?1ü

目前全球共6種、中國(guó)共5種碳青霉烯藥物用于臨床1,2,3ü

泰能

、美羅培南為國(guó)內(nèi)最常用的二類碳青霉烯藥物1,2,3?1985年泰能?(亞胺培南)在日本上市

2001年厄他培南獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)1987年泰能?獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)2002年厄他培南在美國(guó)上市2002年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中國(guó)上市?泰能?2.王睿.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2008;28(7):602-6053.劉文靜等.中國(guó)感染與化療雜.2010;10(6):468-4712??3碳青霉烯類藥物作用機(jī)制相似碳青霉烯類獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其高度穩(wěn)定，具有廣譜、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)4C1鏈上的碳原子結(jié)構(gòu)與反式結(jié)構(gòu)決定其對(duì)β-羥乙基保護(hù)碳青霉烯類4?4????泰能?5亞胺培南的藥代動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)于美羅培南61.2±9.8max60-∞max5∞*

p

<

0.05,

**

p

<

0.01

vs

美羅培南∞健康志愿者研究：

一項(xiàng)隨機(jī)、交叉研究，分析了亞胺培南和美羅培南的藥代藥動(dòng)力學(xué)特征和血清殺菌活性。12例健康男性自愿者接受亞胺培南1g+西司他丁，美羅培南1g常規(guī)輸注30min,采用生物測(cè)定法和高壓液相色譜法測(cè)定血清和尿液中的藥物濃度，采用開放開放兩室模型和非房室技術(shù)分析藥代藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；重癥膿毒癥患者：國(guó)外一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、開放性研究，在20例>18歲伴有膿毒血癥的危重患者中評(píng)論了泰能與美羅培南的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)差異，患者隨機(jī)接受泰能1g(n=10)或美羅培南1g（n=10)靜脈給藥，按優(yōu)良試驗(yàn)用的標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定3份血清和尿液標(biāo)本中的濃度，采用梯形規(guī)則測(cè)定血清AUC及其無(wú)窮大值，Cmax為觀察值，測(cè)定泰能組和美羅培南組中每例患者的T＞MIC是評(píng)價(jià)抗生素抗菌活性非常重要的藥理學(xué)指標(biāo)泰能?5.Novelli

A,

et

al.

Clin

Pharmacokinet

2005;

44

(5):

539-549.6PK/PD靶值7，8?

頭孢菌素類60%～70%?

碳青霉烯類40%T>MIC藥物作用時(shí)間(h)泰能?37.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-757延長(zhǎng)碳青霉烯T>MIC時(shí)間可獲得更好的療效37?

治療細(xì)菌感染時(shí)，除根據(jù)患?

專家認(rèn)為β內(nèi)酰胺類藥物治療威脅生命的重癥感染時(shí)，應(yīng)維持T>MIC時(shí)間達(dá)66%-應(yīng)參考藥物重要的PK/PD參9?

T>MIC是評(píng)估碳青霉烯類藥?

部分研究顯示，對(duì)于耐藥菌物PK/PD的重要參數(shù)，延長(zhǎng)感染，當(dāng)β內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時(shí)間達(dá)90%-100%療效379泰能?9.Lamoth

F

et

al.

ANTIMICROBIAL

AGENTS

AND

CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–7878?5%T＞MIC長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)?

對(duì)重癥膿毒癥患者研究顯示：在前3個(gè)小時(shí)里，亞胺培南的血清濃度高于美羅培南但無(wú)顯著差異，之后，兩者濃度都趨于平穩(wěn)；即使在病原體MIC≥4mg/L時(shí)，亞胺培南單次給藥后仍可維持T>MIC時(shí)間達(dá)8小時(shí);而美羅培南僅在病原體MIC≤

2mg/L時(shí)，T>MIC時(shí)間達(dá)到8小時(shí)5MIC=

4mg/LMIC=

4mg/LMIC=

2mg/LMIC=

2mg/L時(shí)間(h)泰能?5.Novelli

A,

et

al.

Clin

Pharmacokinet

2005;

44

(5):

539-549.9????泰能?10亞胺培南對(duì)腸桿菌的敏感率與美羅培南相似10-11大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的敏感率99.4

99.8大腸埃希菌ESBL(+)10962

8892數(shù)據(jù)來自2011年Mohnarin

年度報(bào)告注：因2011年Mohnarin未公布腸桿菌科ESBL相關(guān)數(shù)據(jù)，因此此數(shù)據(jù)沿用09年數(shù)據(jù)泰能?11日本已現(xiàn)ISMRK耐藥菌案例ISMRK指亞胺培南敏感但對(duì)美羅培南耐藥的肺炎克雷伯菌12,13,14?

日本出現(xiàn)對(duì)泰能

敏感，對(duì)美羅培南耐藥肺炎克雷伯菌(ISMRK)案例??

美羅培南對(duì)ISMRK的MIC約為32μg/mL，而亞胺培南MIC約為?

ISMRK的耐藥機(jī)制分析：ISMRK主要攜帶blaIMP-6和blaCTX-M-2自行傳播的質(zhì)粒對(duì)美羅培南產(chǎn)生耐藥性12,13,14泰能?12鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的敏感率分別為48.1%和46.8%4,15,16,17鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的敏感率分別為48.1%和46.8%17?若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E(數(shù)據(jù)來自2009年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果：不動(dòng)桿菌屬對(duì)抗菌藥物的敏感率(n=4796)一線)16泰能15.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南?13對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的協(xié)同作用佳18亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合可產(chǎn)生32.5%的協(xié)同作用18亞胺培南N=13三種碳青霉烯類聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療結(jié)果比較?

協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時(shí)所得到的效果比兩藥作用相加更好?

一項(xiàng)體外研究，評(píng)估碳青霉烯類藥物(亞胺培南、美羅培南、多利培南)與其他類抗菌藥物(頭孢哌酮/舒巴坦、多西環(huán)素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的聯(lián)合效應(yīng)泰能?18.Kiratisin

P

et

al.

International

Journal

of

Antimicrobial

Agents.2010;36:243–24614銅綠假單胞菌外排泵影響著碳青霉烯耐藥21?

銅綠假單胞菌存在多種外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、?

研究顯示，亞胺培南不是以上三種外排泵的作用底物，表達(dá)外排泵的菌株不影響其抗菌活性；但表達(dá)外排泵的菌株可對(duì)美羅培南耐藥20MexXY-OprM?帕尼培南美羅培南泰能?19Zhou

Mingming

et

al.

Chin

J

Nosocomiol.2009;19(14):1786-1789.20.Livermore

DM.

Clinical

Infectious

Diseases

2002;

34:634–40.21.Okamoto

K

et

al.

J

Infect

Chemother.2002;8:371–373.15亞胺培南對(duì)部分G

菌的抗菌活性高于美羅培南++1菌的抗菌活性高于美羅培南90產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌泰能?1.

Zhanel

GG

et

al.

Drugs

2007;

67

(7):

1027-105216????泰能?17P=0.046n=101n=101?

研究結(jié)果顯示亞胺培南/西司他丁1.5

g/天與美羅培南3.0

g/天的臨床、細(xì)菌學(xué)結(jié)果以及副作用的發(fā)生率相當(dāng)泰能?22.Basoli

A

et

al.

Scand

J

Infect

Dis.

1997;29(5):503-8.186.1P=0.002例中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者進(jìn)行的一項(xiàng)單盲、隨機(jī)、對(duì)照研究，旨在評(píng)估亞胺培南與美羅培南治療血液惡性腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的療效和安全性。患者分別接受亞胺培南和美羅培南治療，亞胺培南組42例，美羅培南組41例，觀察兩組患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的臨床表現(xiàn)、退熱時(shí)間、細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果及不良反應(yīng)；臨床分離菌株分別進(jìn)行泰能亞胺培南、美羅培南的體外藥敏試驗(yàn)。?23.肖揚(yáng)等.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2008;6:468-470.19?對(duì)嚴(yán)重感染患者細(xì)菌清除率高達(dá)83%

24西司他丁和美羅培南治療細(xì)菌嚴(yán)重感染住院患者的療效。細(xì)菌嚴(yán)重感染包括細(xì)菌嚴(yán)重感染(敗血癥,下呼吸道感染,

腹膜炎,皮膚和軟組織感染,復(fù)雜性尿路感染,縱隔炎等。研究共納入204例患者，亞胺培南/西司他丁組98例，美羅培南組106例，給藥方案：亞胺培南/泰能?24.Colardyn

F,et

al.J

Antimicrob

Chemother.

1996

Sep;38(3):523-37.20治療腹腔感染臨床治愈率高達(dá)98%

22?95泰能?22.

Basoli

A

et

al.

Scand

J

Infect

Dis.

1997;29(5):503-8.21?能有效預(yù)防性治療急性重癥胰腺炎2515105胰腺壞死感染胰腺外敗血癥0N=88N=88N=88月期間進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，比較預(yù)防性應(yīng)用亞胺培南和美羅培南治療急性重癥胰腺炎的療效，主要比較預(yù)防應(yīng)用后化膿性并發(fā)癥的發(fā)生情況。共納入176例患者，給藥方案：亞胺培南0.5g，/iv，/qid;美羅培南0.5g/iv，/tid?研究顯示，亞胺培南和美羅培南在治療急性重癥胰腺炎的胰腺炎發(fā)生率和胰腺外感染無(wú)顯著差異泰能?25.Manes

G,et

al.Pancreas.

2003

Nov;27(4):e79-83.22亞胺培南有效減少內(nèi)毒素釋放，改善預(yù)后26?

內(nèi)毒素可引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和屏障功能的改變，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和膿毒癥發(fā)生，嚴(yán)重者可導(dǎo)致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡27?

亞胺培南能減少內(nèi)毒素釋放，從而快速控制感染，改善患者預(yù)后26絲狀體，釋放較多內(nèi)毒素；亞胺培南與細(xì)菌PBP結(jié)合后，使細(xì)胞破裂后形成球狀體，而不是絲狀體，從而減少內(nèi)毒素的釋放26-271/2*MIC泰能?26.

RodloffACetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:916–92928.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;

50:233-23923????泰能?24亞胺培南的癲癇發(fā)作率一直維持于較低水平亞胺培南治療1,723例患者的癲癇發(fā)生率為0.4%，而美羅培南有上升趨勢(shì)38,39美羅培南亞胺培南2001PDR

2002PDR

2003PDR

2004PDR

2005PDR

2006PDR摘自PDR，PDR=Physician

Desk

Reference全美醫(yī)生常用手冊(cè)38.PRIMAXIN

I.V.(imipenem

and

cilastatin

for

injection)

prescribing

information.

Physicians'

Desk

reference.

55th-60th

ed.

Montvale,

NJ,USA:Medical

Economics

Company,

2001-2006.泰al

能?39.MERREM

I.V.(meropenem

for

injection)

prescribing

information.

Physicians'

Desk

reference.

55th-60th

ed.

Montvale,

NJ,

USA:MedicEconomics

Company,

2001-2006.25亞胺培南的癲癇發(fā)作率與美羅培南相似29研究入選為老年或腎功能不全患者，亞胺培南癲癇發(fā)生率為0.7%

29納入感染呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、婦科/產(chǎn)科感染、皮膚及軟組織感染患者，對(duì)26項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的薈萃分析，評(píng)估亞胺培南與美羅培南的安全性泰能?29.Cunha

BA.

International

Journal

of

Antimicrobial

Agents.1999;11:

167–17726研究者國(guó)外一項(xiàng)臨床薈萃分析，納入了1154例使用泰能

、?亞胺培南(

5/1154

患者)癲癇發(fā)作率

與美羅培南(

15/3911患者

)沒有顯著差異1891例以頭孢菌素類為基礎(chǔ)治療、468例以氨基糖苷類為基礎(chǔ)治療和3911例使用美羅培南的患者，觀察其耐受性和安全性不良反應(yīng)發(fā)生率美羅培南為4/148(2.7%)

，但亞胺培南僅1/139

(0.7%)，但無(wú)顯著差異Besoli,et

al.22一向開放劑量的Ⅲ實(shí)驗(yàn)研究，納入1754例感染患者，

率，亞胺培南組>

50%

癲癇發(fā)給定超過25%最大推薦劑量，評(píng)估亞胺培南的安全性

作率是基于對(duì)腎功能不準(zhǔn)確的評(píng)估而使用劑量不正確引起al.31泰能?27泰能

與美羅培南治療細(xì)菌感染腎毒性發(fā)生低30??

對(duì)7項(xiàng)開放研究(共2096例患者)0.4?例以氨基糖苷類為基礎(chǔ)治療和3911例使用美羅培南的患者，觀察其耐受性和安全性泰能?30.Norrby

SR,

et

al.

J

Antimicrob

Chemother.

1995;36

Suppl

A:207-23.28亞胺培南擁有較多的臨床支持證據(jù)?

截止2012.12.02,PUBMED上已發(fā)表的與亞胺培南相關(guān)的文獻(xiàn)有8000多篇，其中臨床研究5000余篇328017泰能?29?u

泰能?

泰能u

泰能

的抗菌活性強(qiáng)，耐藥低?

鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的敏感率分別為48.1%和46.8%17?

亞胺培南對(duì)常見G

菌的抗菌活性優(yōu)于美羅培南5?的Cmax和AUC是美羅培南的兩倍，%T>MIC時(shí)間比美羅培南長(zhǎng)5，6?+1?

已出現(xiàn)對(duì)亞胺培南敏感但對(duì)美羅培南耐藥的肺炎克雷伯菌(ISMRK)12，13，14u

泰能

的臨床療效更顯著??退熱更快，療程更短22?有效控制嚴(yán)重細(xì)菌感染、治療復(fù)雜性腹腔感染22?

亞胺培南有效減少內(nèi)毒素釋放，改善患者預(yù)后28?的癲癇發(fā)作率多年維持于較低水平，并不高于美羅培南38,39?治療費(fèi)用合理、DDD更低?日治療費(fèi)用僅為美羅培南的1/234泰能?30泰能

vs美羅培南同門并不同性泰能?3125治療:敏感細(xì)菌所引起腹腔內(nèi)感染、下呼吸道感染、婦科感染、敗血癥、泌尿生殖道感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎。預(yù)防:對(duì)那些已經(jīng)污染或具有潛在污染性外科手術(shù)的病人或術(shù)后感染一旦發(fā)生將會(huì)特別嚴(yán)重的操作，本品適用于預(yù)防這樣的術(shù)后感染。對(duì)大多數(shù)感染的推薦治療劑量為每天1～2克，分3～4次滴注。對(duì)中度感染也可用每次1克，每天2次的方案。對(duì)不敏感病原菌引起的感染，本品靜脈滴注的劑量最多可以增至每天4克，或每天50毫克/千克體重，兩者中擇較低劑量使用。當(dāng)每次本品靜脈滴注的劑量低于或等于500毫克時(shí)，靜脈滴注時(shí)間應(yīng)不少于20～30分鐘，如劑量大于500毫克時(shí)，靜脈滴注時(shí)間應(yīng)不少于40～