慢性疼痛藥物治療進展1第一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六什么是疼痛？Anunpleasantsensoryandemotionalexperienceassociatedwithactualorpotentialtissuedamageandmodifiedbyindividualmemory,expectationsandemotions.真實的或潛在的組織損傷導致的，并被個體記憶、經驗和情感修正的不愉快感覺和情感經歷。誰疼誰知道—疼痛受個體經驗的影響高度主觀性，導致治療不夠第二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六慢性疼痛：病程和病理復雜，常有解剖和神經通路改變。持續(xù)時間長，通常＞6-3-1個月（不絕對），有時終生存在?！俺隽祟A想的時間范圍”，即可界定為慢性疼痛。

慢性疼痛？第三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六慢性病疼痛機制復雜“無痛”并非短期可能達到，尤其慢性疼痛的治療是個長期艱巨的任務。急性疼痛的機制研究仍待完備，慢性疼痛尤其是神經病理性疼痛的研究尚在起步階段。第四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六非甾體類抗炎藥和激素類藥物的作用位點在傷害性刺激損傷的外周區(qū)域；

經皮電刺激對有髓神經纖維有作用；交感神經阻滯可以阻斷交感神經的疼痛傳導；脊髓丘腦側束是硬膜外激素和麻醉藥的作用部位；丘腦是阿片類藥物的作用靶位。心理治療干擾對疼痛的理解則在大腦皮質水平。三環(huán)類藥物和其它抗抑郁藥物在于影響下傳到脊髓后根的下行傳導束，且它們也作用于脊髓后根神經節(jié)慢性疼痛的治療5第五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六第六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六慢性疼痛的治療阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合激動藥與小劑量拮抗藥/激動拮抗藥糾正其副作用是主要的關注點。對COX-2的中樞機制，曲馬多及新的中樞鎮(zhèn)痛藥的中樞機制，抗驚厥藥加巴噴丁和普瑞巴林的鈣通道抑制作用在疼痛中的應用價值，以及α2腎上腺素能拮抗藥，作用在興奮性氨基酸受體的藥物的研究也是關注的重點。第七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六NSAIDs藥物8第八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六NSAIDs在疼痛治療中的應用分類：

－根據(jù)作用的受體分為COX1和COX2抑制劑

－根據(jù)理化性質分為酸類和非酸類

－根據(jù)化學結構分為乙酸類、丙酸類、烯酸類、昔康類、昔布類等

－根據(jù)作用時間和強度可分為如高強度長時間、低強度短時間等通過抑制環(huán)氧化酶，導致炎性前列腺素合成減少和痛閾增高，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎、解熱作用。第九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六NSAIDs的分類和代表藥物

類別代表藥物非選擇性COX抑制劑吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、芬必得、可塞風選擇性COX１抑制劑低劑量阿司匹林選擇性COX２抑制劑美洛昔康、依托度酸特異性COX２抑制劑塞來昔布、羅非昔布第十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六NSAIDs花生四烯酸前列腺素環(huán)氧化酶(COX)（兩種COX異構體）

COX-1結構酶存在于多種組織人體正常成分誘導產物PGE2等可保護胃粘膜

COX-2誘導酶存在于炎癥部位炎癥誘導產生誘導產物PG導致炎癥介質釋放,誘發(fā)疼痛和炎癥第十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六NSAIDs在疼痛治療中的應用酸性非甾類消炎藥的共同特征

－pka

3.5-5.5

－血漿蛋白結合率高

95%-99.7%

－解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應

－消化道毒性和心血管潛在風險沒有封頂效應

故臨床上不能同時使用兩種非甾類消炎藥，也不能超過規(guī)定劑量使用藥物非酸類NSAIDs包括對乙酰氨基酚和萘丁美酮等第十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六劑量依賴的毒性不能耐受、消化不良胃腸出血潰瘍、出血/穿孔上消化道腎液體潴留、浮腫、高血壓腎功能不全/衰竭–急性/慢性心衰抗血小板作用血管性水腫,支氣管痙攣促使血液丟失高致敏性NSAIDs的副作用第十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六NSAIDs的胃腸毒性每年在美國由于NSAIDs引起的胃腸并發(fā)癥住院>100,000估計引起15,000～16,500死亡

每年在英國18,000例上消化道急癥住院直接與NSAIDs使用有關(總數(shù)的30%)估計引起2,500患者死亡

第十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六NSAIDs的血栓、心血管副反應出現(xiàn)不良事件的患者數(shù)第十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六心血管相關死亡事件的危害比（95%可信區(qū)間）0122.063546酮洛芬吡羅昔康吲哚美辛萘普生布洛芬1.612.861.702.261.841.90阿司匹林任何NSAIDs4227107412SudboJetal.2005.Manuscriptsubmitted.NSAIDs增加心血管相關死亡風險2005年的一項基于人群的對照研究選取了1975～2003年間454名斯堪的那維亞口腔癌患者以及性別、年齡相匹配的454名對照受試者心血管相關死亡事件數(shù)第十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六NSAIDs與CV/GI風險FDA要求所有處方類NSAIDs的說明書加以“黑框警示”，告知患者此類藥有潛在的發(fā)生CV和嚴重的、甚至危及生命的GI出血風險FDA要求廠家修改所有非處方類NSAIDs的說明書，增加有潛在CV和GI風險的內容FDA要求修訂NSAIDs的用藥指南，應告知患者此類藥物存在嚴重的潛在的CV/GI風險這些藥包括我們常用的扶他林、芬必得、西樂葆等第十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六阿片類藥物18第十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六阿片治療的原則在非癌痛治療中使用日益廣泛。在慢性疼痛治療中更主張使用控緩釋藥物和長時間作用的藥物。在疼痛治療中無封頂效應。對呼吸抑制的耐受是短期和完全的，惡心嘔吐、頭暈也易發(fā)生耐受。除便秘外無長時間全身臟器或癥狀性副作用。無論種族、性別、年齡，阿片藥的效應類似。第十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六理想的阿片類藥物μ受體高選擇性，強效鎮(zhèn)痛作用給藥方式無創(chuàng),方便起效快，用藥間隔時間長峰谷比低，血藥濃度穩(wěn)定代謝完全，代謝產物無毒副作用不良反應少，程度輕第二十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六使用阿片類藥物的關注點一般關注：鎮(zhèn)靜，惡心嘔吐，便秘，尿潴留特殊關注：免疫功能不良，內分泌缺陷，睡眠紊亂，疼痛高敏，種族、性別、年齡變異第二十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六使用阿片后的耐受長期或反復給予阿片藥可導致進行性增高的疼痛高敏，停藥后阿片依賴增加。內在化過程比較強的芬太尼較之嗎啡不易產生耐受。疼痛耐受與年齡有關。第二十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六阿片藥物和睡眠呼吸暫停阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停。阿片藥物+鎮(zhèn)靜劑對睡眠呼吸暫停有協(xié)同作用。中樞性呼吸暫停的診斷：暫停指數(shù)185次/h，呼吸率<4次/min，睡眠間隙<7.5次呼吸，潮氣量<200-300ml。第二十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六阿片藥物導致嘔吐的發(fā)生機制和治療嘔吐中樞位于第四腦室腹側面極后區(qū)（Areapostrema）化學觸發(fā)帶和孤束核上方?；瘜W觸發(fā)帶包括了5-HT3、

5-HT4、阿片受體、膽堿能受體、大麻受體、多巴胺受體等多種與惡心嘔吐相關的作用部位。5-HT3受體位于迷走神經傳入纖維終止處的腦干化學感受帶中央。惡心嘔吐的傳出神經途徑包括迷走神經，交感神經和膈神經。第二十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六抗嘔吐藥的作用部位作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類作用在化學感受器觸發(fā)帶：吩噻嗪類、丁酰苯類、5-HT3拮抗藥、苯甲酰胺類作用在嘔吐中樞：抗組胺藥、抗膽堿藥作用在內臟傳入神經：5-HT3拮抗藥、甲氧氯普胺（大劑量）第二十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六抗嘔吐藥的分類吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯類：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺類：甲氧氯普胺皮質激素類：地塞米松、倍他米松抗膽堿類：東莨菪堿5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊阿扎司瓊、多拉斯瓊（Dolasetron）抗組胺藥：苯甲嗪（cyclizine）、羥嗪(Hydroxyzine)第二十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六抗嘔吐藥受體親合力藥物分類多巴胺（D2）M-膽堿能受體組胺受體5-HT3受體吩噻嗪類＋＋＋＋＋～＋＋＋＋～＋＋＋—

～＋丁酰苯類＋＋＋＋—＋—

～＋抗組胺藥＋～＋＋＋＋＋＋＋＋—抗膽堿藥＋＋＋＋＋＋—苯甲酰胺類＋＋＋—＋＋＋5-HT3受體拮抗藥———＋＋＋＋三環(huán)抗抑郁藥＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋——

表示無作用，＋

多少表示作用強度第二十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六治療阿片藥物導致的惡心嘔吐選擇抗嘔吐藥物及給藥時間，如果一類藥物無效就應換用另一類藥物。5-HT3受體抑制藥，糖皮質激素和氟哌啶是預防PONV最有效且副作用小的藥物。臨床治療有效的金標準是達到24小時有效和完全的無惡心嘔吐，不需要臨時使用解救藥物。第二十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六阿片藥物導致的便秘便秘的診斷標準：正常飲食下排便次數(shù)<3次/周或排便間隔時間>3天，糞便干結，排便困難甚至導致腹脹、腹痛等癥狀。胃腸道有豐富的阿片受體分布，外周因素是導致便秘的主要原因，鞘內給予阿片類藥物便秘發(fā)生較少、較輕。第二十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六透皮芬太尼導致的便秘發(fā)生率低透皮芬太尼脂溶性高，分子量小，易透過皮膚屏障，在真皮層和皮下吸收入血，生物利用度達92%。透皮芬太尼因藥物無胃腸道和肝臟首過，芬太尼在胃腸道濃度與腦脊液相仿，其導致便秘作用低于口服速釋或控緩釋嗎啡或羥考酮或氫嗎啡酮。芬太尼高血漿蛋白結合率保證了藥物在血液中濃度穩(wěn)定，發(fā)揮長時間鎮(zhèn)痛作用。第三十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六阿片藥物導致的便秘口服強阿片類藥物+納絡酮或去甲納曲酮已在臨床用于減低強阿片的胃腸道副作用，如羥考酮與納絡酮以5：1比例制成的合劑可明顯減低便秘的發(fā)生第三十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六抗抑郁、抗驚厥藥物32第三十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六抗抑郁藥,抗驚厥藥三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其他抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的地位仍未確定。慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%)，但無抑郁患者使用抗抑郁藥也有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用?？挂钟羲幹委熉蕴弁葱鑿男┝块_始以防副作用,鎮(zhèn)痛作用常在3-5天內發(fā)生,早于抗抑郁效應的呈現(xiàn)。第三十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六抗抑郁藥、抗驚厥藥抗抑郁藥與曲馬多或阿片類藥物合用必須從低劑量開始,并嚴密監(jiān)測可能發(fā)生的5HT綜合癥和其他副作用。抗抑郁藥杜洛克辛對糖尿病和帶狀皰疹后遺痛也有確定的療效?？贵@厥藥如作用在鈉離子通道的卡馬西平和作用在鈣離子通道的加巴噴丁對神經病理性疼痛,尤其是電擊樣痛有突出療效。第三十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六臨床值得關注的藥物牛痘疫苗接種家兔皮膚炎性提取物前列地爾氟比洛芬酯草烏甲素羥考酮35第三十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六慢性疼痛藥物治療的思考36第三十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六對慢性疼痛的認識慢性疼痛是一種疾病病變侵襲神經或導致炎癥使外周感受器興奮，是產生疼痛的主要原因。疼痛信號通過脊髓傳導通路到達腦干和大腦。外周或中樞神經損傷可以進一步導致非正常疼痛信號的產生和傳遞的增加。長期的信號傳遞激活NMDA受體并導致P物質等釋放，造成一系列不良后果。第三十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六對慢性疼痛的認識長期的疼痛信號傳遞激活NMDA受體，造成一系列的不良后果神經重塑神經的逆向放電，出現(xiàn)自發(fā)性疼痛疼痛的皮區(qū)分布界限紊亂痛覺過敏痛覺異常拮抗阿片受體第三十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六對慢性疼痛治療的認識疼痛治療是疾病治療的重要組成部分。治療疼痛的目的是最大限度的止痛、最小的副作用和提高生活質量。規(guī)范的疼痛治療對于軀體感覺功能并沒有影響。全面的疼痛治療有助于延長患者的壽命。慢性疼痛應盡可能選用控緩釋藥物，速釋藥物僅用于藥物滴定和治療爆發(fā)痛。第三十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六對慢性疼痛治療的認識研究模式從單一治療到多模式治療。從癥狀治療到機制治療，即認為只有在機理上產生突破并衍生出新的治療方法才能取得治療的真正進步。WHO三階梯治療的擴展，微創(chuàng)介入貫穿于一、二、三線藥物治療的始終，三階梯治療原則和內涵有很大改變。第四十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六三階梯鎮(zhèn)痛方案第四十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六阿片類藥物-控緩釋劑型-即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥一線藥物二線藥物或疼痛未得到良好控制難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經阻滯神經損毀術氯胺酮對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥WHO三階梯的更新

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.第四十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六對慢性疼痛治療的認識從單純鎮(zhèn)痛到更加關注副作用。副作用高危人群的確定和分層。區(qū)分疼痛的性質（持續(xù)痛和爆發(fā)痛），分別采用控緩釋藥物和速釋藥物。聯(lián)合鎮(zhèn)痛和多模式鎮(zhèn)痛。第四十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六對慢性疼痛治療的認識倡導平衡鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛疼痛生理學研究的飛速進展。單一的藥物和方法不可能達到充分鎮(zhèn)痛并使不良反應減少。聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案（平衡鎮(zhèn)痛）、多模式互補方法治療疼痛、通過不同鎮(zhèn)痛作用的藥物相加和協(xié)同以達到充分鎮(zhèn)痛，同時因藥物劑量的減低而使不良反應減少。不同時使用兩種阿片類藥物，也不同時使用兩種非甾類抗炎鎮(zhèn)痛藥。衛(wèi)生部醫(yī)政司《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓教材》第四十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六聯(lián)合鎮(zhèn)痛優(yōu)勢鎮(zhèn)痛機制互補，協(xié)同作用，增強鎮(zhèn)痛效果減少各鎮(zhèn)痛藥用量減少各藥物的副作用阿片類曲馬多NSAIDs

對乙酰氨基酚神經阻滯劑協(xié)同作用第四十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六超前鎮(zhèn)痛第四十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六多模式鎮(zhèn)痛第四十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六氫嗎啡酮推拉式滲透泵48第四十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六OROS氫嗎啡酮

PushPull?OsmoticPump（推拉式滲透泵）water第四十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六丁丙諾啡貼劑50第五十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六51第五十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六52第五十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六53第五十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六電離子透入療法

PCA貼劑IONSYS54第五十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六急性疼痛管理的未來第五十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六IONSYS作用機制(電離子透入療法)AnodegelCathodegelSkinCl-Na+D+Cl-Battery/ElectronicsAnodegelCathodegelSkinCl-Na+D+Cl-Battery/Electronics第五十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期六5/30/202356PCA貼劑的特點第一個病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑按需