抗抑郁藥的研發(fā)進展第一頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六目錄抑郁癥的發(fā)病原因抗抑郁藥的研發(fā)進展抗抑郁藥的發(fā)展趨勢抑郁癥的現(xiàn)狀第二頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六1

抑郁癥的現(xiàn)狀隨著人們生活節(jié)奏加快，工作壓力不斷增大，抑郁癥患者日趨增多。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2005年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥的患病率約占全球總?cè)丝诘?1%，目前該疾病已成為世界第四大疾患。抑郁癥是精神科自殺率最高的疾病。抑郁癥發(fā)病率很高，幾乎每7個成年人中就有1個抑郁癥患者，因此它被稱為精神病學(xué)中的感冒。專家預(yù)測，到2020年，抑郁癥將會上升為僅次于心臟病的第二大疾?。?！第三頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六抑郁癥(depression)是一種常見的情感障礙性精神疾病，其臨床表現(xiàn)為情緒低落、悲觀、睡眠障礙等，嚴(yán)重者常出現(xiàn)自殺沖動，是世界上最易致殘的疾病之一。第四頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六“抑郁”了就是“抑郁癥”嗎？

一般抑郁狀態(tài)，指的是人的一種短暫的消極情緒狀態(tài)，如郁悶、憂傷、沮喪、缺少快樂、心情不佳等。與抑郁癥明顯的區(qū)別在于，具有明顯的情境性。就是說，往往是某些生活事件或情境引發(fā)了抑郁情緒，隨著時過境遷，抑郁情緒就會淡化和消失。

抑郁癥，是指一種以情感持續(xù)性低落為基本特征的內(nèi)源性精神病。其主要癥狀特點是：持久的情緒低落、思維遲緩、言語行為的減少和伴隨的軀體癥狀為主要表現(xiàn)。患者不承認(rèn)自己有病，有的患者有自殺傾向，但他們并不害怕死亡。還有的有躁狂或抑郁的發(fā)作史。第五頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六因此，開發(fā)療效更高、不良反應(yīng)更少的新型抗抑郁藥已成為制藥研發(fā)者共同追求的目標(biāo)。第六頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六2

抑郁癥的發(fā)病機制假說單胺假說神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變假說神經(jīng)遞質(zhì)受體假說免疫系統(tǒng)異常假說受體后假說情感性精神障礙的神經(jīng)激肽假說第七頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六“單胺假說”是目前大多數(shù)人都接受的理論，即認(rèn)為抑郁癥與腦中單胺遞質(zhì)，包括去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺（DA)減少有關(guān)。單胺遞質(zhì)的減少常常會導(dǎo)致情緒低落、身體動力下降、食欲等的改變，引起抑郁癥或焦慮癥。第八頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六5-羥色胺多巴胺抗抑郁藥物主要通過阻斷突觸前膜對NE和5-HT的再攝取，增加突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)(NTs)濃度而起效。去甲腎上腺素單胺遞質(zhì)第九頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六

研究認(rèn)為，病人表現(xiàn)的單胺遞質(zhì)的缺乏是不一樣的：NE遞質(zhì)缺乏DA遞質(zhì)缺乏5-HT分泌不足兩種或多種神經(jīng)化學(xué)介質(zhì)分布不平衡因此，抑郁癥患者不可盲目使用抗抑郁藥。第十頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六3

抗抑郁藥的研發(fā)進展抗抑郁藥的研究史傳統(tǒng)的抗抑郁藥新型的抗抑郁藥第十一頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六3.1抗抑郁藥的研究史1偶然發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥單胺氧化酶抑制劑(MAOI)異丙異煙肼具有提高患者情緒的作用，于是開始應(yīng)用該藥治療抑郁癥。50年代初期2緊接單胺氧化酶抑制劑之后的另一類抗抑郁藥---三環(huán)類抗抑郁藥TCA被公認(rèn)為第一代抗抑郁藥，當(dāng)時一度作為抗抑郁首選藥。3以嗎氯貝胺為代表的可逆性MAOI，基本上已無以上這些“不可逆性”MAOI的缺點，不良反應(yīng)少，其抗焦慮及抗抑郁都有明顯效果，重新受到臨床重視。50年代后期80年代4

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIS)；5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)；去甲腎上腺及特異性5-羥色胺類抗抑郁藥(NSSA）。80年代后期第十二頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六單胺氧化酶抑制劑(MAOI)單胺氧化酶抑制劑主要是某些肼類和非肼類化合物，它通過抑制單胺氧化酶的活性，使單胺降解減少，促使突觸部位的單胺含量增多，產(chǎn)生抗抑郁作用。

這一藥物曾廣泛應(yīng)用，不久因為出現(xiàn)與某些藥物和食物相互作用引起高血壓癥狀；而且對肝臟的藥物代謝酶也有抑制作用，引起肝臟中毒，副作用較多，目前已不再廣泛應(yīng)用。作用機制副作用第十三頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)三環(huán)類抗抑郁藥臨床應(yīng)用時間最長，藥理作用研究得也最多最充分，簡言之，其主要藥理作用為：阻斷單胺遞質(zhì)（主要為NE和5-HT）的再攝取，使突觸間隙單胺含量升高而產(chǎn)生抗抑郁作用。作用機制阻斷多種遞質(zhì)受體，如阻斷乙酰膽堿受體，可能出現(xiàn)口干、視力模糊、竇性心動過速、便秘、青光眼加劇、記憶功能障礙；阻斷腎上腺素受體，可能出現(xiàn)加強哌唑嗪的降壓作用、體位性低血壓、頭昏、反射性心動過速；陰斷組胺受體，可出現(xiàn)加強中樞抑制劑作用、鎮(zhèn)靜、嗜睡、增加體重、降低血壓；陰斷多巴胺受體，可出現(xiàn)錐體外系癥狀、內(nèi)分泌改變。副作用第十四頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六可逆性單胺氧化酶抑制劑80年代后期出現(xiàn)了新一代單胺氧化酶抑制劑，即可逆性單胺氧化酶抑制劑，它的特點是：對單胺氧化酶A選擇性高，對另一種同工酶單胺氧化酶B選擇性小，故仍可降解食物中的酰胺，從而減少高血壓危象，療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當(dāng)。對單胺氧化酶A抑制作用具有可逆性，僅8-10小時即可恢復(fù)酶的活性，而原先的單胺氧化酶抑制劑抑制時間長達2周之久，因而也降低了與食物相互作用的危險。雖比原先的單胺氧化酶抑制劑安全，但仍應(yīng)注意體位性低血壓及潛在的食物、藥物間相互作用，一般也不作為首選藥。第十五頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六

3.2傳統(tǒng)的抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明：瑞士諾華公司開發(fā)的品種，作用迅速，安全可靠，同時還兼?zhèn)滏?zhèn)靜和抗焦慮的作用機制。阿米替林：作用比氯米帕明強，適用于伴有焦慮，更年期抑郁癥者，具有用藥方便、價格低廉的特點。四環(huán)類抗抑郁藥馬普替林：瑞士諾華開發(fā)上市，該類藥物對中樞NE的作用較強、奏效快，副作用雖與三環(huán)類相似，但少而輕微，尤其更適合老年人及體弱多病的抑郁患者應(yīng)用?？赡嫘詥伟费趸敢种苿﹩崧蓉惏罚涸撍幘哂幸种浦袠蠳E和5-HT代謝酶作用，對內(nèi)源性和外源性抑郁癥可獲得明顯改善作用，臨床表明對精神運動性遲滯，并伴有焦慮的非典型老年抑郁癥也有較好的療效。第十六頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六第十七頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六

氟西汀是全球第一個上市的SSRIS，通過抑制突觸前膜5-HT的再攝取，增加突出間隙內(nèi)5-HT的濃度，提高5-HT能神經(jīng)的傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗抑郁作用。該藥物發(fā)明者獲世界醫(yī)學(xué)界最高榮譽—“年度最佳發(fā)明獎”，產(chǎn)品被全球著名的《福布斯》雜志譽為世紀(jì)之藥。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIS)

文拉法辛是目前臨床用量最好的一個SNRI，具有獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理學(xué)作用，通過阻滯NE和5-HT兩種物質(zhì)的再攝取而發(fā)揮抗抑郁的作用。5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)3.3新型的抗抑郁藥

米氮平通過提高腦細胞神經(jīng)遞質(zhì)水平，阻滯中樞NE能神經(jīng)元末梢突觸前膜受體和5-HT能神經(jīng)末梢突觸前膜受體，從而促進NE和5-HT的釋放，發(fā)揮抗抑郁的作用。去甲腎上腺及特異性5-羥色胺類抗抑郁藥(NSSA）第十八頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六第十九頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期六4

抗抑郁藥的發(fā)展趨勢

開發(fā)針對新適應(yīng)癥治療的抗抑郁藥抗抑郁藥可適應(yīng)的其他病癥有：強迫癥和強迫譜系障礙，驚恐障礙及其他神經(jīng)癥與心因性神經(jīng)障礙，神經(jīng)性厭食癥與神經(jīng)性貪食癥。發(fā)展趨勢繼續(xù)研發(fā)新型抗抑郁藥新型抗抑郁藥要求不良反應(yīng)更小，治療效果更強。最理想的抗抑郁藥是同時能夠作用于NE、5-HT和DA多個特定作用位點。抑制它們的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作