肝豆狀核變性減銅量l=J

I三m*導讀：肝豆狀核變性發(fā)病年齡和臨床癥狀變異較大，患兒肝臟內銅的貯積雖然在嬰兒期即已開始，但臨床癥狀很少在6歲以前出現(xiàn)，絕大部份病例在6?50歲之間發(fā)病。患者在兒童期常以肝病變癥狀首發(fā)，而20歲以后發(fā)病者則神經系統(tǒng)癥狀明顯，同時伴有肝受損癥狀?！味範詈俗冃裕℉LD）又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，發(fā)病率約為1/5萬?1/10萬；以不同程度的肝細胞損害、腦退行性病變和角膜邊緣有銅鹽沉著環(huán)（即K-F環(huán)）為臨床特征?！景l(fā)病機制】銅是人體所必需的微量元素之一。許多重要的酶都有銅離子參與合成，如細胞色素氧化酶，過氧化物歧化酶，酪氨酸酶，多巴胺。-羥化酶，賴氨酰氧化酶和銅蘭蛋白等。但是，機體內銅含量過多時，高濃度的銅會使細胞受損和壞死，導致臟器功能損傷。其細胞毒性可能是由于：它與蛋白質、核酸過多結合；或是使各種膜的脂質氧化；或者是產生了過多的氧自由基。因此銅缺乏或過量貯積都會造成嚴重疾病。人體內銅的穩(wěn)定是由腸道吸收和膽汁排出兩者之間的動態(tài)平衡維持的。飲食中的銅約有40%?60%在上段小腸被吸收，銅離子必須先與氨基酸或寡肽形成低分子量的復合物后始通過腸粘膜，然后，經門靜脈進入肝臟供肝細胞合成銅蘭蛋白之用。用同位素研究結果表明：攝人血循環(huán)的銅在數(shù)小時內即有60%?90%被肝臟吸收；攝人8小時后，由肝臟細胞合成的銅蘭蛋白逐漸重新返回血循環(huán)。每日約有0。5?lmg銅被合成銅蘭蛋白。銅蘭蛋白是由1046個氨基酸所組成的一種糖蛋白，其編碼基因位于3q23?q25,分子量約為132Kd,每一分子中含有6?7個銅原子，它是一種氧化酶，可使二價鐵氧化為三價鐵、促進轉鐵蛋白合成，并可催化腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺等生物胺的氧化反應。在正常人血漿中，90%?95%的銅結合在銅蘭蛋白之中，僅少量與白蛋白或氨基酸結合，后者是銅在血液和各組織間轉運的主要形式。肝臟是進行銅代謝的主要器官。人體內總銅量（約100mg）的8%貯存于肝內，其濃度居各臟器之首，其次為腦、心、腎等組織。正常成人肝銅中約80%與金屬硫因相結合而貯于細胞漿內，其余則與各種肝臟酶結合存在。肝細胞依靠其溶酶體將銅與蛋白質結合（如銅藍蛋白等）并分泌入膽汁。人體每日經由膽汁排出銅1。2?1。7mg、尿中排出量僅0。07mg左右。Wilson病是由于編碼基因銅-結合性P型ATP酶的基因突變所造成的，該基因位于13q14。3，己證實其突變類型超過80余種。銅-結合性P-型ATP酶是由ATP提供能量的銅轉運泵，它的缺陷使肝細胞合成銅藍蛋白受阻，銅自膽汁中排出銳減，但由于患者腸道吸收銅功能正常，因此大量銅貯積在肝細胞中，最終導致肝功能異常和肝硬化。同時血液中非銅蘭蛋白銅含量增高，致使由尿中排出增加和在腦、腎、肌肉和眼等組織中大量沉積，臨床出現(xiàn)各系統(tǒng)被累及的相應癥狀。【病理】肝細胞最初呈現(xiàn)脂肪浸潤改變，以門脈區(qū)周圍為顯著。在電鏡下可見：線粒體形狀、大小不一，基質密度增加，內、外層膜分離和嵴間距增寬等改變，同時可見基質內有空泡狀或結晶狀包涵體；溶酶體內含有脂質顆粒；過氧化酶體形態(tài)不一，且其基質呈顆粒狀或絮狀。隨著病程進展，肝組織出現(xiàn)纖維化和肝硬化改變。有些患者的肝臟損害改變與慢性活動性肝炎不易區(qū)別。【臨床表現(xiàn)】發(fā)病年齡和臨床癥狀變異較大，患兒肝臟內銅的貯積雖然在嬰兒期即已開始，但臨床癥狀很少在6歲以前出現(xiàn)，絕大部份病例在6?50歲之間發(fā)病?；颊咴趦和诔Ｒ愿尾∽儼Y狀首發(fā)，而20歲以后發(fā)病者則神經系統(tǒng)癥狀明顯，同時伴有肝受損癥狀。整個病程大致可以分為3個階段。首先是從出生后開始的無癥狀期，在此期間，患兒除有輕度尿銅增高外一切正常，甚少被發(fā)現(xiàn)：至6?8歲以后，隨著肝細胞中銅沉積量的增加，逐漸出現(xiàn)肝臟受損癥狀，發(fā)病隱襲，初時因癥狀輕微，易被忽視，或可反復出現(xiàn)疲乏，食欲不振、嘔吐、黃疸、浮腫或腹水等。其中有部份病例可能并發(fā)病毒性肝炎，多數(shù)與慢性活動性肝炎不易鑒別，亦有少數(shù)病情迅速發(fā)展至急性肝功能衰退者。約15%本病患兒在出現(xiàn)肝病癥狀前可發(fā)生溶血性貧血，這種溶血過程常常是一過性的。由于息兒此時常無K-F環(huán)出現(xiàn)，因此，凡對非球形紅細胞性溶血性貧血、且Coombs試驗陰性的患兒都應注意除外本病的可能性。在本階段內患兒尿銅明顯增高，血清銅蘭蛋白含量低下，一般尚無K-F環(huán)。繼而，銅開始在腦、眼、腎和骨骼等肝外組織中沉積日趨嚴重，尿銅更高，血清銅蘭蛋白明顯低下?；純旱?2歲以后逐漸出現(xiàn)其他器官功能受損的癥狀：神經系統(tǒng)的早期癥狀主要是構語困難（訥吃）、動作笨拙或不自主運動、表情呆板、吞咽困難、肌張力改變等。發(fā)展到晚期時精神癥狀更為明顯，常見行為異常和智能障礙；腎病癥狀包括腎結石、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和腎小管酸中毒表現(xiàn)；角膜色素環(huán)常伴隨神經系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，開始時銅在角膜周緣的上、下方沉積為主，逐漸形成環(huán)狀，呈棕黃色，初期需用裂隙燈檢查；約20%患兒發(fā)生背部或關節(jié)疼痛癥狀，X線檢查常見骨質疏松，關節(jié)間隙變窄或骨贅生等病變。少數(shù)本病患者尚可并發(fā)甲狀旁腺功能減低，葡萄糖不耐癥，胰酶分泌不足，體液或細胞免疫功能低下等情況?！緦嶒炇覚z查】對具有典型癥狀和K-F環(huán)、血清銅蘭蛋白低下的患兒即可作出本病診斷。早期無癥狀患兒的診斷可根據(jù)條件選用各項生化檢測。1、 血清銅蘭蛋白測定正常人為200?400mg/L（或0。25?0。490。D），患兒通常低于200mg/L（V0。250。D）。2、 24小時尿銅排出量測定正常人低于40pg/24小時，患兒明顯增高，常達100-1000pg/24小時。由于其他原因所致肝病，包括慢性活動性肝炎、膽汁潴留、肝硬化等，亦常有尿銅排出量增高情況，在判斷時應予鑒別。尿銅排出量的測定對估價治療效果和指導藥物劑量頗有幫助。3、 肝細胞含銅量測定正常人約為20pg/g（干重），患兒可高達200?3000^g/g。采集肝標本時必須注意勿被銅污染，送檢標本量應＞5mg,以保證檢測數(shù)據(jù)可靠。由于肝內、外膽管阻塞性膽汁潴留，膽汁性肝硬化等疾患亦可導致肝銅含量增高，故在判斷時應予以區(qū)別。4、 同位素銅結合試驗根據(jù)正常人在經靜脈給銅后，肝細胞能迅速將其合成銅蘭蛋白并分泌人血循環(huán)的特點，可一次給予患者64Cu或67Cu（半衰期分別為12和61小時）0。3?0。5pCi靜脈注射；在注射后5?10分鐘，1、2、4、24和48小時各采集血樣一次，檢測其放射量。正常人在4?48小時之間呈持續(xù)上升，而患者則在4小時以后持續(xù)下降，其48小時血樣的計數(shù)僅為4小時的一半。5、 基因診斷本病的基因座位（WND）已被定位在13q14。3,與紅細胞酯酶D（ESD）基因和視網膜母細胞瘤（RB）基因緊密連鎖。國內外都已開始應用RFLP法進行DNA分析對本病進行