蘋果酸舒尼替尼1研發(fā)概況蘋果酸舒尼替尼(sunitinibmalate)是由美國輝瑞公司開發(fā)的一種口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑(TKIs)，商品名為索坦(sutent)，分別于2006年1月和2007年1月由美國FDA和歐洲EMEA批準(zhǔn)上市。為口服硬明膠膠囊制劑，用于治療胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)和晚期腎細(xì)胞瘤(ARCC)［1］。2003年8月28日，美國輝瑞公司對蘋果酸舒尼替尼首先申請了世界專利［2］(WO2003/070725)，隨后又申請了俄羅斯專利(RU2004/124711)、中國專利(CN1671693)、澳大利亞專利(AU2003/216282)、墨西哥專利(MXPA2004/006992)以及加拿大專利(CA2475455)等，對該化合物及合成方法進(jìn)行了保護(hù)。Sutent最先于2006年1月由美國FDA批準(zhǔn)在美國上市，2006年7月31日在英國上市，2007年1月18日歐盟批準(zhǔn)蘋果酸舒尼替尼作為MRCC的治療藥物，它是第一個被歐盟批準(zhǔn)的MRCC一線用藥，也是第一個能夠選擇性地針對多種酪氨酸激酶受體的新型靶向藥物。它結(jié)合了抗腫瘤血管形成機(jī)制和直接抗腫瘤機(jī)制，而且又無常規(guī)化療所造成的毒副反應(yīng)。截止到2006年10月1日，該藥品的銷售額為1.15億美元，所以該藥被業(yè)界廣泛看好。圖1蘋果酸舒尼替尼分子式2合成工藝蘋果酸舒尼替屬新型的多靶點(diǎn)TKIs，是在研究SU5416(VEGFR選擇性抑制劑)和SU6668(PDG2FR選擇性抑制劑)構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上對毗咯環(huán)的C24p上的化學(xué)基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后得到的吲哚類化合物。相對分子質(zhì)量為532.6，25mg?mL-1的水溶液pH值為1.2?6.8。CAS登記號：341031-54-7，化學(xué)名：(2S)-羥基-丁二酸與N-［2-(二乙氨基)乙基］-5-［(Z)-(5-氟-1,2-二氫-2-氧-3H-亞吲哚-3-基)甲基］-2,4-二甲基-/H-毗咯-3-甲酰胺(1:1)。合成路線為：毗咯化合物(I)在乙醇溶液中，用鹽酸脫羧后得到(II)，(II)在二氯甲烷溶劑中，在二甲基甲酰胺和氯氧化磷化下生成(III)，(III)在甲醇溶劑中，用氫氧化鉀水解后得到(IV)，(IV)與NN’-二乙基乙烷-1,2-二胺(V)在三乙基胺溶劑中，在二甲基甲酰胺反應(yīng)得到(B)；5-氟二氫吲哚-2,3-二酮(VI)在水合肼條件下得到(VII)，(VII)在鹽酸條件下環(huán)合生成(A)；(A)與(B)在四氫毗咯條件下反應(yīng)得(VIII)，(VII【)在(S)-2-羥基丁二酸條件下反應(yīng)得到終產(chǎn)物［3］。3藥理作用RTKs是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，其超家族成員包括VEGFR、PDGFR、c2Kit和Flt3等。RTKs由細(xì)胞外的配體結(jié)合域和細(xì)胞內(nèi)的催化結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。酪氨酸激酶受體和配體結(jié)合后，受體寡聚化并且自磷酸化而激活下游信號通路。該信號傳導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)最終促使細(xì)胞存活和增殖，如腫瘤細(xì)胞通過分泌VEGF和PDGF直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管新生使腫瘤生長、增殖和轉(zhuǎn)移。新的研究表明，同時阻斷VEGFR和PDGFR信號通路，可以產(chǎn)生更強(qiáng)的抗血管形成作用［4］,而舒尼替尼可以選擇性抑制VEGFR2、PDGFR0、c-Kit和Flt3活性［5?7］。這也正是該藥具有顯著的抗腫瘤活性和抑制血管形成作用的藥理學(xué)基礎(chǔ)。蘋果酸舒尼替尼是一種能夠抑制多種酪氨酸激酶受體的小分子化合物，其中一些受體與腫瘤生長、病理性血管生成和癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)，它可以通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、干細(xì)胞因子受體、Fms-樣酪氨酸激酶-3、集落刺激因子受體I型和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子受體的酪氨酸激酶受體的活性，阻斷腫瘤細(xì)胞生長的血液和營養(yǎng)供應(yīng)，從而產(chǎn)生抗血管生成和抗腫瘤作用，此外,Sutent還可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞［8］。POC1,DMFCH2C1圖2蘋果酸舒尼替尼的合成工藝路線4藥代動力學(xué)蘋果酸舒尼替尼口服后在6~12小時達(dá)血藥濃度峰值。食物對本品生物利用度無影響。本藥及其主要代謝物體外血漿蛋白結(jié)合率分別為95%和90%。9例腫瘤患者按劑量50mg-kg-1?d-1連續(xù)口服28d,d1的中位Cmax為27.7ng?mL-1,d28則為72.2ng-mL-1。其Tmax約6~12h,AUC0?24h在420?1296ng?h?mL-1范圍［8］。在100~4000ng/mL濃度范圍內(nèi)無濃度依賴性。表觀分布容積為2230L。在25?100mg劑量范圍內(nèi)，AUC和Cmax與劑量成正性相關(guān)。本藥主要經(jīng)細(xì)胞色素P450CYP3A4代謝，代謝途徑為N-去乙基化和N-氧化，形成SU012662和SU012487代謝產(chǎn)物,前者仍具有生物活性。給藥劑量的61%以原形藥隨糞便排出，16%通過腎清除。另外，臨床研究數(shù)據(jù)顯示年齡、體重、肌酎清除率、種族、性別不影響其藥動學(xué)特性。目前暫無肝腎功能損傷患者和兒童患者的藥動學(xué)參數(shù)［9］。本藥的口服清除率(CL/F)在34?62L/h之間，個體差異約為40%。健康志愿者單劑口服后，本藥及其主要活性代謝物消除t1/2分別約為40~60小時和80~110小時。多劑量用藥時，本品的蓄積率約為3~4倍，其主要代謝物為7~10倍。本品及其主要代謝物血藥濃度達(dá)穩(wěn)定時間約為10~10天。在第14天，本品及其主要代謝物血漿濃度加和約為62.9?101ng/mL。多劑量用藥后未發(fā)現(xiàn)本藥及其主要代謝物的藥動學(xué)參數(shù)發(fā)生顯著改變［3］。5臨床評價(jià)5.1二線治療胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤好發(fā)于胃腸道，且具有特殊的組織學(xué)特征，是C-kit(CD117細(xì)胞表面抗原)陽性的間質(zhì)腫瘤。手術(shù)切除是目前GIST惟一的根治手段，但復(fù)發(fā)率高；其對化放療相對不敏感。選擇性酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼臨床應(yīng)用療效好，逐漸成為GIST靶向治療的典范。但原發(fā)性和繼發(fā)性伊馬替尼耐藥者以及伊馬替尼的持續(xù)應(yīng)用時間等均是臨床的一大難點(diǎn)。新的酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼對伊馬替尼耐藥的GIST效果顯著［10］，令人鼓舞，I/II期針對GIST的研究結(jié)果及長期隨訪證實(shí)，其對伊馬替尼治療失敗或不耐受的GIST患者，可獲得較好的臨床療效和生存期，與對照組相比，中位疾病進(jìn)展時間(TTP)、疾病無進(jìn)展生存期(PFS)和有效率(RR)優(yōu)勢顯著，一項(xiàng)III期隨機(jī)雙盲安慰劑對照多中心研究以舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性和(或)不能手術(shù)切除、耐伊馬替尼的GIST患者，舒尼替尼劑量為口服一日50mg，連用4周后間隔2周，以6周為一治療周期，與安慰劑組比較，患者中位TTP和中位PFS延長4倍以上。前者中位TTP為27.3周，后者為6.4周(PV0.0001)，兩者部分緩解率(PR)分別為6.8%和0［11］，Demetri等［12］報(bào)道，312例伊馬替尼治療無效或不能耐受的晚期GIST患者隨機(jī)分組，研究組共207例，給予舒尼替尼一日50mg，用藥4周后間隔2周，以6周為一周期，結(jié)果，與安慰劑組(105例)相比，治療組TTP明顯延長至27.3周(95%置信區(qū)間CI：16.0?32.1)，而安慰劑組僅為6.4周(95%CI：4.4?10.0，PV0.0001)。本品與治療相關(guān)的常見不良反應(yīng)是疲勞，腹瀉，皮膚脫色和惡心，一般可耐受。5.2治療晚期腎細(xì)胞癌腎細(xì)胞癌(RCC)的發(fā)病率居泌尿生殖系腫瘤的第二位，且呈上升趨勢，手術(shù)是治療RCC的有效方法，但65%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，對放化療敏感性不高，目前IL-2和(或)IFN-a與化療是公認(rèn)的第一線方案，但只有少數(shù)患者受益，故急需新的治療策略。多靶向藥物舒尼替尼逐漸受到臨床特別關(guān)注［13］，I期臨床表明，其最大日耐受劑量(MTD)N50mg，推薦日劑量是50mg，應(yīng)用4周后間隔2周。其主要不良反應(yīng)是口腔炎、水腫、血小板減少，頭發(fā)變色與皮膚黃染。Motzer等報(bào)道的多中心II期研究，63例曾用細(xì)胞因子(IFN-a、IL-2)治療失敗或因不良反應(yīng)不能耐受的轉(zhuǎn)移性，RCC患者單一口服舒尼替尼一日50mg連續(xù)4周，間隔2周，6周為一周期。結(jié)果顯示，63例中25例(40%)PR，17例(27%)SD持續(xù)時間N3個月，TTP為8.7個月(95%CI：5.5?10.7),中位總生存期為16.4個月，且耐受良好。另一項(xiàng)舒尼替尼治療106例第一線治療無效的轉(zhuǎn)移性RCC患者，劑量方案如前，可評價(jià)療效的105例患者中，36例達(dá)PR(34%，95%CI：25?44%)；中位PFS為8.3個月(95%CI：7.8?14.5個月)，提示本品治療有效[4?6,11,12]。III期臨床研究針對750例透明細(xì)胞轉(zhuǎn)移性RCC患者，評價(jià)舒尼替尼與一線用藥IFN-a的療效，隨機(jī)375例使用舒尼替尼，375例使用IFN-a，初步終點(diǎn)評估分析提示，舒尼替尼效果良好，與IFN-a(900萬單位，每周3次皮下注射)相比，兩者RR分別為31%和6%；中位TTP分別為11和5個月(HR0.415；PV0.001)。在不良反應(yīng)方面舒尼替尼組腹泄、高血壓和手足綜合征明顯較多，后者則是乏力較多[14?17]?？傊?，舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性RCC相比IFNa有較長的PFS、較高的RR和較佳的生活質(zhì)量(QOL)。5.3治療其他實(shí)體瘤與聯(lián)合用藥舒尼替尼用于其它實(shí)體瘤治療的II期研究評價(jià)本品用于蒽環(huán)類與紫杉醇類單一治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，舒尼替尼單一治療臨床總受益率(CBR)^16%(PR14%，SD2%，疾病無進(jìn)展持續(xù)時間巳6個月)，用于不能切除的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌以及膀胱上皮癌等的單一治療臨床研究也在進(jìn)行之中[17]。5.4不良反應(yīng)舒尼替尼一般不良反應(yīng)有疲乏、腹瀉、惡心、胃炎、消化不良、味覺減退和嘔吐，皮膚脫色。嚴(yán)重不良反應(yīng)有肺栓塞(1.1%)，血小板減少(1.1%)，腫瘤出血(0.9%)，中性白細(xì)胞降低所致的發(fā)熱(0.4%)以及高血壓(0.4%)等，特別需要注意的是甲狀腺功能減退。6總結(jié)蘋果酸舒尼替尼作為一個多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，是一個很有希望的新藥。實(shí)驗(yàn)室及臨床試驗(yàn)都證實(shí)了舒尼替尼強(qiáng)大的抗腫瘤活性，尤其是對ARCC的治療效果明顯，同時舒尼替尼對伊馬替尼治療失敗的GIST的顯著療效也為這些患者帶來了希望。隨著蘇尼替尼臨床試驗(yàn)的深入研究，將有望擴(kuò)展其腫瘤治療范圍。同時，如何把多種有效的藥物合理地聯(lián)合應(yīng)用，最大限度地提高抗腫瘤效果也是臨床上面臨的重要課題。參考文獻(xiàn)[1]呂金玲.蘋果酸舒尼替尼.中國藥物化學(xué)雜志[J],2007,17(3):194.⑵Pharmacia&UpjohnCompany,JINQW,MAURAGISMA,etal.Processforpreparingindolinonederivatives:WO,2003/070725[P].2003.08.28.賴樹清，林材.胃腸道間質(zhì)瘤及腎細(xì)胞癌治療藥一蘋果酸舒尼替尼.2006年全球上市新藥及其合成工藝簡介[B].上海醫(yī)藥工業(yè)研究所，2007：132-139.LAIRDAD,CHRISTENSENJG,LIG,etal.SU6668inhibitsFlk21/KDRandPDGFRbetainvivo,resultinginrapidapoptosisoftumorvasculatureandtumorregressioninmice[J].FASEBJ,16(7):681-690.POFAPOVAO,LAIRDA,NANNINIM,etal.MechanismofactionandbiomarkerstudiesofSU11248,aselectiveinhibitorofsplitkinasedomainreceptortyrosinekinases(includingVEGFreceptors,PDGFreceptors,c2Kit,andFlt3)[J].EurJCancer,2002,38(Suppl):S61.OpFARRELAM,ABRAMSTJ,YUENHA,etal.SU11248isanovelFLT3tyrosinekinaseinhibitorwithpotentactivityinvitroandinvivo[J].Blood,2003,101(9):3597-3605.ABRAMSTJ,LEELB,MURRAYLJ,etal.SU11248inhibitskitandplatelet2derivedgrowthfactorreceptor^inpreclinicalmodelsofhumansmallcelllungcancer[J].MolCancerTher,2(5):471-478.SUNLi,LIANGC,SHIRAZIANS,etal.Discoveryof5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindol-(3Z)2-ylidenemethyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylicacid(2-diethylaminoethyl)amide,anoveltyrosinekinaseinhibitortargetingvascularendothelialandplatelet-derivedgrowthfactorreceptortyrosinekinase[J].JMedChem,2003,46(7):1116-1119.Pfizer.SutentPrescribingInformation[EB/OL].[2006-08-6]./cder/foi/label/2006/021968lbl.pdf.RautCP,MorganJA,AshleySW.Currentissuesingastrointestinalstromaltumors:incidence,molecularbiology,andcontemporarytreatmentoflocalizedandadvanceddisease.CurrOpinGastroenterology,2007,23(2):149-158.DeeksED,KeatingGM.Sunitinib.Drug,2006,66(17):2255-2266.DemetriGD,vanOosteromAT,GarrettCR,etal.Efficacyandsafetyofsunitinibinpatientswithadvancedgastrointestinalstromaltumourafterfailureofimatinib:arandomisedcontrolledtrial.Lancet,