藥物相互作用概述藥物相互作用的定義廣義：兩種以上藥物在體外所產(chǎn)生的物理變化和化學(xué)變化，以及在體內(nèi)由這些變化造成的藥理作用改變。（藥物體外變化+機體內(nèi)藥理作用變化。）狹義：是指在體內(nèi)藥物之間所產(chǎn)生的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的改變，從而使藥物在體內(nèi)的藥理作用出現(xiàn)增強或減弱的現(xiàn)象。（藥物在機體內(nèi)藥理作用變化。）藥物相互作用：系指一種藥物因受聯(lián)合應(yīng)用的其他藥物、食物或飲料的影響，其原來效應(yīng)發(fā)生的變化。這種變化即包括效應(yīng)強度的變化（增強或減弱），也可能發(fā)生作用性質(zhì)的變化（無效或中毒）從而影響藥物應(yīng)用的有效性和安全性。（1） 藥物相互作用的高風(fēng)險人群患各種慢性疾病的老年人；需長期應(yīng)用藥物維持治療的病人；多臟器功能障礙者；（2） 藥物相互作用可能的三種作用方式藥劑學(xué)相互作用一一藥物配伍變化（物理化學(xué)性變化，多在體外）藥動學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用一、藥物配伍變化（一） 研究注射劑配伍變化的目的（二） 配伍變化分類：（1） 可見配伍變化：溶液混濁、沉淀、結(jié)晶及變色。（2） 不可見配伍變化：水解反應(yīng)、效價下降、聚合變化等配伍禁忌是在一定條件下，產(chǎn)生的不利于生產(chǎn)、應(yīng)用和治療的配伍變化。1） 物理配伍禁忌2） 化學(xué)配伍禁忌配伍禁忌往往是物理與化學(xué)的因素的相互影響而造成的。（三） 注射劑配伍變化發(fā)生原因沉淀1） 注射液溶媒組成改變：某些注射劑內(nèi)含非水溶劑，目的是使藥物溶解或制劑穩(wěn)定，若把這類藥物加入水溶液中，由于溶媒性質(zhì)的改變而析出藥物產(chǎn)生沉淀：安定、氯霉素、復(fù)方丹參、西地蘭、氫化可的松等易出現(xiàn)沉淀、結(jié)晶。氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液中析出氯霉素沉淀。氫化可的松（乙醇-水等容混合液），必須在稀釋時加以注意。尼莫地平（25%乙醇17%聚乙二醇），應(yīng)緩慢加入充足輸液中，室溫不能太低，與乙醇不相溶藥物不能配伍，配好后仔細檢查有無沉淀析出。2） 電解質(zhì)的鹽析作用：主要是對親水膠體或蛋白質(zhì)藥物自液體中被脫水或因電解質(zhì)的影響而凝集析出。兩性霉素B、乳糖酸紅霉素、胰島素、血漿蛋白等與強電解質(zhì)注射液如氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、鈣劑可析出沉淀。氟羅沙星、培氯沙星、依諾沙星等，遇強電解質(zhì)如氯化鈉、氯化鉀會發(fā)生同離子效應(yīng)析出沉淀，因而禁與含氯離子的溶液配伍。3） pH改變：注射液pH值是一個重要因素，在不適當(dāng)?shù)膒H下，有些藥物會產(chǎn)生沉淀或加速分解：如5%硫噴妥鈉10ml加入5%葡萄糖500ml中，由于pH下降產(chǎn)生沉淀。青霉素穩(wěn)定的PH值為6.0—6.5,葡萄糖PH3.2—5.5,不可配伍4）直接反應(yīng)：普魯卡因與氯丙嗪或異丙嗪發(fā)生化學(xué)反應(yīng)頭孢菌素類與Ca2+、Mg2+等形成難溶性螫合物析出沉淀四環(huán)素與含鈣鹽的輸液在中性或堿性下產(chǎn)生沉淀四環(huán)素與亞鐵離子形成紅色螯合物四環(huán)素與鋁離子形成黃色螯合物四環(huán)素與鎂離子形成綠色螯合物變色變色是由于化學(xué)作用產(chǎn)生新的有色產(chǎn)物所致。酚類化合物或含酚基的藥物，受空氣氧化都能產(chǎn)生有色物質(zhì)。如腎上腺素與鐵鹽發(fā)生絡(luò)合作用異煙肼或維生素C與氨茶堿、多巴胺與苯妥英鈉等合用可導(dǎo)致顏色改變。葛根素與碳酸鈉配伍顏色變黃效價下降配伍制劑之間產(chǎn)生離子作用或者由于配伍后PH值改變，導(dǎo)致藥物效價下降。乳酸根離子加速氯芐青霉素的水解：混合后4小時后可損失20%。乳糖酸紅霉素：在等滲氯化鈉中（PH約6.45）24小時分解3%,在糖鹽水中（pH約5.5）24小時則分解32.5%。聚合反應(yīng)氨芐西林、頭孢噻啶、氨芐青霉素等：pH值稍即會出現(xiàn)變色、粘稠、沉淀。青霉素的變態(tài)反應(yīng)可能與形成聚合物有關(guān)。聚合物會引起過敏。（四） 注射劑配伍變化預(yù)測根據(jù)注射藥物的理化性質(zhì)，將預(yù)測符號分為7類。AI類：水不溶性的酸性物質(zhì)制成的鹽，與pH較低的注射液配伍時易產(chǎn)生沉淀。青霉素類、頭匏菌素類、卡巴克絡(luò)（安特諾新）、異戊巴比妥（阿米妥鈉）、苯妥英鈉、甲苯磺丁脲等。BI類：水不溶性的堿性物質(zhì)制成的鹽，與pH值較高的注射液配伍時易產(chǎn)生沉淀。紅霉素乳糖酸鹽、鹽酸氯丙嗪、磷酸可待因、利血平、鹽酸普魯卡因等。AS類：水溶性的酸性物質(zhì)制成的鹽，其本身不因pH值變化而析出沉淀。維生素C、氨茶堿、葡萄糖酸鈣、甲氨蝶吟等。BS類：水溶性堿性物質(zhì)制成的鹽，其本身不因pH值變化而析出沉淀。去氧腎上腺素鹽酸鹽、硫酸阿托品、鹽酸多巴胺、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、馬來酸氯苯那敏等。N類：水溶性無機鹽或水溶性不成鹽的有機物，其本身不因pH值變化而析出沉淀，但可導(dǎo)致AS、BI類藥物產(chǎn)生沉淀。如氯化鉀、葡萄糖；碳酸氫鈉、氯化鈉、葡萄糖氯化鈉、甘露醇等。C類：有機溶媒或增溶劑制成不溶性注射液（如氫化可的松），與水溶性注射劑配伍時，常由于溶解度改變而析出沉淀。如氫化可的松、氯霉素、維生素K、地西泮等P類：水溶性的具有生理活性的蛋白質(zhì)（如胰島素），pH變化、重金屬鹽、乙醇等都影響其活性或使產(chǎn)生沉淀。如血管緊張素胺（增壓素）、玻璃酸酶、縮宮素、肝素等（五） 注射劑配伍變化的實際應(yīng)用在新藥使用前，應(yīng)認(rèn)真閱讀使用說明書全面了解新藥的特性，避免盲目配伍。在不了解其他藥液對某藥的影響時，可將該藥單獨使用。先加高濃度，后加低濃度，以減少發(fā)生反應(yīng)的速度。一次只加一種藥，待混勻后液體外觀無異常變化再加另一種藥物。有色藥液應(yīng)最后加入輸液瓶中，避免瓶中有細小沉淀不易被發(fā)現(xiàn)。嚴(yán)格執(zhí)行注射器單用制度，避免殘留藥液與所配制藥物之間產(chǎn)生配伍反應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選擇溶媒，避免發(fā)生理化反應(yīng)。合理安排輸液順序，存在配伍禁忌的兩組藥液，應(yīng)間隔給藥；如需序貫給藥，則在兩組藥液之間，以葡萄糖或鹽水沖管過渡。更換補液時如發(fā)現(xiàn)輸液管內(nèi)出現(xiàn)配伍反應(yīng)時，應(yīng)立即夾管，重新更換輸液器，再次檢查輸液瓶及輸液管內(nèi)有無異常，在輸入液體時勤加巡視，觀察病人的反應(yīng)，有無不適表現(xiàn)。二、藥動學(xué)方面的相互作用藥動學(xué)的相互作用主要是指一種藥物能使另一種藥物的吸收、分布、代謝和排泄等環(huán)節(jié)發(fā)生變化，從而影響另一種藥物的血漿濃度，進一步改變其作用強度（或毒性）。圖14-1藥物的體內(nèi)過程各環(huán)節(jié)及可能發(fā)生藥物相互作用的部位（帶*記號）（一）吸收過程的藥物相互作用1.消化道pH改變影響藥物吸收大多數(shù)藥物屬于弱酸性或弱堿性，這些藥物通過生物膜的難易與藥物的解離度有關(guān),而藥物解離度的大小又取決于其所屬環(huán)境的pH值。一般酸堿度對解離的影響環(huán)境性質(zhì)弱酸性藥弱堿性藥酸性解離度1T脂溶性TJ擴散力TJ堿性解離度TJ脂溶性JT擴散力JT弱酸性藥物包括：阿司匹林、保泰松、四環(huán)素類、喹諾酮類、康唑類影響弱酸性藥物吸收的藥物：（1） 堿性藥物（碳酸氫鈉）（2） 抑制胃酸分泌的藥物：抗膽堿藥、H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑弱堿性藥物包括：氨茶堿、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素影響弱堿性藥物吸收的藥物：（1） 酸性藥物（2） 碳酸氫鈉能增加弱堿性藥物的吸收消化道中吸附、螯合減少藥物吸收（1） 吸附作用白陶土可減少林可霉素的吸收活性碳影響對乙酰氨基酚的吸收考來烯胺可吸附陰離子型及弱酸類藥物，如甲狀腺素、華法林以及地高辛等（2） 螯合作用/離子作用含二價或三價金屬離子的化合物（鈣、鎂、鋁、鉍、鐵、鋅等鹽）可與其它藥物起作用，在胃腸道內(nèi)形成難溶的和難以吸收的絡(luò)合物。含二價或三價金屬離子的化合物包括：鈣鹽、鐵劑、氫氧化鋁、枸櫞酸鉍鉀容易發(fā)生螯合作用的藥物：四環(huán)素、青霉胺、氟喹諾酮類等鈣鹽可與四環(huán)素類形成難吸收的絡(luò)合物；鐵劑可降低四環(huán)素及青霉胺的吸收；氫氧化鋁凝膠影響乙胺丁醇、地高辛的吸收。硫糖鋁減少苯妥英鈉、喹諾酮類、甲狀腺素的吸收避免將上述兩類藥物同時服用，必要時，錯開時間2小時以上服藥。胃腸道排空速度對藥物吸收的影響藥物在腸道中吸收的速度決定于進入小腸的速度，影響胃排空或腸蠕動的藥物影響其他口服藥的吸收。減少藥物的吸收（促排）：促胃動力藥：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利延遲藥物的吸收（慢排）：抗酸藥、抗膽堿藥、止瀉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥西沙必利促進環(huán)孢素、地西泮的吸收阿片類可延遲對乙酰氨基酚的吸收抗膽堿藥可延遲地西泮、左旋多巴的吸收注意：延遲吸收生減少吸收減少吸收手藥效減弱食物對藥物吸收的影響（1） 食物減少藥物吸收（多數(shù)情況）食物減少藥物吸收：青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、（2） 食物中脂肪可增加脂溶性藥物的吸收：脂溶性強的藥物（抗生素的酯化物、灰黃霉素、地高辛、維生素B2等）（二）分布過程的藥物相互作用競爭蛋白結(jié)合部位藥物與血漿蛋白特別是白蛋白結(jié)合，結(jié)合力高的可將結(jié)合力低的置換，導(dǎo)致被置換的藥物游離型增多，藥效加強。強力置換劑：保泰松、乙酰水楊酸、苯妥英鈉與血漿蛋白高度結(jié)合的藥物：香豆素類、洋地黃類、奎尼丁、地西泮容易被置換從而影響藥理活性的藥物：雙香豆素類藥物華法林影響藥物與組織結(jié)合（三）代謝過程的藥物相互作用一些藥物能夠通過改變酶活性而增加或降低另一些藥物的藥效和毒性。（1） 肝微粒體酶系（2） 非微粒體酶系（3） 腸道菌叢酶系酶誘導(dǎo)相互作用使許多其他藥物或誘導(dǎo)劑本身的代謝大大加速，導(dǎo)致藥效減弱。前體藥會提前起效。誘導(dǎo)的程度：誘導(dǎo)劑的劑量、t1/2誘導(dǎo)的結(jié)果：酶的底物濃度降低、代謝產(chǎn)物濃度增高具有酶誘導(dǎo)作用的藥物:①氨魯米特②巴比妥類③卡馬西平④氯醛比林⑤格魯米特⑥安替比林⑦苯妥英⑧撲米酮⑨利福平⑩吸煙【容易受肝藥酶誘導(dǎo)劑影響療效的藥物】受影響的藥物相互作用誘導(dǎo)劑口服抗凝血藥口服避孕藥皮質(zhì)激素氟哌啶醇噴他佐辛苯妥英鈉茶堿作用降低作用降低可致突破性出血和避孕失敗作用降低作用降低鎮(zhèn)痛作用降低作用降低癲癇發(fā)作作用降低、②、③、④、⑤、⑥、、③、⑦、⑧、⑨、②、③、⑦、⑧、⑨⑩⑩⑨、⑨、⑩［注］本表僅為示例，未包括所有本類相互作用酶抑制相互作用使許多其他藥物的代謝大大減慢，導(dǎo)致藥效增強，并有可能引起中毒作用機理：占據(jù)酶的活性部位（酶含量不變）、抑制基因轉(zhuǎn)錄（酶含量減少）抑制程度：可逆性抑制、準(zhǔn)不可逆性抑制、不可逆性抑制【容易受肝藥酶抑制劑影響療效的藥物】受影響藥物酶抑制類型和酶抑制劑作用結(jié)果乙醇抑制乙醛脫氫酶、氯磺丙脲，頭孢哌酮、二硫侖、甲硝唑血乙醛濃度升高至二硫侖反應(yīng)口服抗凝血藥抑制藥物氯化代謝。甲硝唑、保泰松、磺毗酮抗凝作用加強，可致出血硫唑嘌吟巰嘌吟抑制黃嘌吟氧化酶，別嘌醇藥物血濃度升高，毒性顯著增強咖啡因CYP1A2酶相關(guān)的咖啡因去甲基代謝受抑。依諾沙星、羥乙桂胺咖啡因血濃度上升，顯示毒性苯妥英鈉CYP2C9酶受抑。氯毒素、異煙肼苯妥英鈉血濃度上升，顯示毒性甲苯磺J脲CYP2C9酶受抑。氯毒素、保泰松降糖作用加強，可出現(xiàn)低血糖含酪胺的食物單胺氧化酶抑制劑血壓上升［注］本表僅為示例，未包括所有本類相互作用【肝藥酶抑制劑與肝藥酶誘導(dǎo)劑歸納】

抑制藥酶活性的藥物誘導(dǎo)藥酶活性的藥物抗生素加嘌吟醇巴比妥類大環(huán)內(nèi)酯類胺碘醇抗癲癇藥三乙酰竹桃霉素5^^霉^素卡馬西平紅霉素氯丙嗪苯妥英氟喹諾酮類丙戊酸鈉撲米酮異煙肼右丙氧芬利福平砒咯類抗真菌藥丙咪嗪水合氯醛酮康唑美托洛爾乙醇伊曲康唑甲硝唑甲丙氨酯咪康唑普萘洛爾安體舒通鈣通道阻斷劑口服避孕藥灰霉素硫氮卓酮去甲替林保泰松維拉帕米吠喃唑酮吸煙三環(huán)類抗抑郁藥異丙酚奧美拉唑葡萄柚汁西咪替丁達那唑（四）影響藥物腎排泄的相互作用主要表現(xiàn)在：改變腎小管重吸收；干擾腎小管分泌；影響腎血流，腎小管通的主動轉(zhuǎn)運機制需要相應(yīng)載體，兩藥合用會競爭載體，出現(xiàn)排泌競爭。結(jié)果導(dǎo)致難排泌的藥物排泄受阻，出現(xiàn)潴留?！靖蓴_藥物腎排泄的藥物】受影回藥物＜心干擾藥物結(jié)果 直霉素類、來閹-詹類-內(nèi)醐舒A的血藥濃度升高，某些藥析可煎策諷、票啜酸出痛毒性PA%峋噪關(guān)辛叩瓠媒吟 1水榻酷檢及某些箕他牯SAIDA的血藥懣度升高可出理嚴(yán)垂毒姓格列本瞇保泰松L牌演袒豚演林用加貌并延長國球磺丁整［注〕車澆僅為亦例,未旬插所有本類幫互作用（五）尿液pH變化引起弱電解質(zhì)藥物排泄的改變?nèi)蹼娊赓|(zhì)類藥物絕大多數(shù)是以被動轉(zhuǎn)運方式以分子形式透膜的，其電離狀態(tài)直接影響透膜的能力。弱酸性藥物一酸性尿液一非離解型，脂溶性高易被腎小管重吸收一E出較少;堿性尿液一解離度增大，脂溶性下降，重吸收減少一E出增多。弱堿性藥物相反。（弱酸性藥物苯巴比妥中毒，堿化尿液可加速排泄）【尿液酸堿性對藥物排泄的影響】尿液性質(zhì) 使排泄增多的藥物堿性巴比妥類、吠喃妥因、保泰松、磺胺類、香豆素類、對氨水楊酸、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素酸性嗎啡、哌替啶抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹奎尼丁，阿米替林單胺氧化酶抑制劑單胺氧化酶抑制劑(MAOI)：異煙肼類：異煙腓、異丙煙腓、尼亞拉胺芳香環(huán)肼類：苯乙肼、異卡波肼、司來吉蘭、帕吉林(優(yōu)降寧)芳香胺類：嗎氯貝胺惡唑烷酮類：托洛沙酮MAOI與其他藥物的相互作用：MAOI對肝酶有抑制作用，減少某些藥物的首過效應(yīng)，而加強效應(yīng)和毒性：巴比妥類、酚噻嗪類、中樞抗膽堿藥、哌替啶、抗組胺藥、口服降糖藥MAOI與非直接作用的擬交感胺類藥物作用，使血壓過分升高麻黃堿、苯丙胺醇、苯丙胺類含酪胺的食物，如干酪、扁豆、咸魚等5-羥色胺綜合征主要表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變(激動、躁狂、精神錯亂)自主神經(jīng)功能紊亂(出汗、腹瀉、發(fā)熱、戰(zhàn)栗)神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)異常(反射亢進、共濟失調(diào)、肌陣攣、震顫等)MAOI與哌替啶合用：5-羥色胺綜合征與5-HT攝取抑制劑合用：5-HT增多三、藥效學(xué)方面的相互作用一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素基本形式：競爭受體；敏感化現(xiàn)象；神經(jīng)遞質(zhì)的影響；藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗藥效學(xué)相互作用結(jié)果分類：相加作用(總和)相加的藥效約等于兩者的總和：1(A)+1(B)^2(A+B)；協(xié)同作用(增強)兩