移植免疫的基本概念及分類HVGR的類型及其主要機(jī)制本章要點(diǎn)當(dāng)前第1頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)主要內(nèi)容概述移植排斥反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制移植排斥反應(yīng)類型延長(zhǎng)移植物存活的措施當(dāng)前第2頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)公元4世紀(jì)羅馬教堂概述當(dāng)前第3頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)概述1905、法國卡雷爾發(fā)明了血管縫合技術(shù)1954、美國約瑟夫默雷成功實(shí)行同卵雙生姐妹的腎移植1959、他和法國醫(yī)生漢波格完成異卵雙生子間的腎移植手術(shù)1963、美國托馬斯斯塔澤爾進(jìn)行首例肝移植

1963、美國哈迪進(jìn)行首例肺移植1966、美國凱利醫(yī)生進(jìn)行首例胰腺移植1967、南非開普頓大學(xué)醫(yī)院巴那德實(shí)行首例心臟移植1940、Medewar證實(shí)了同種異體移植排斥是一種免疫現(xiàn)象.1956、美國的唐納爾·托馬斯做了第一例骨髓移植當(dāng)前第4頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)NobelPrize1912AlexisCarrelFrance(1873-1944)

"inrecognitionofhisworkonvascularsutureandthetransplantationofblood-vesselsandorgans"當(dāng)前第5頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)NobelPrize1960PeterBrianMedawarEngland(1915-1987)"fordiscoveryofacquiredimmunologicaltolerance"當(dāng)前第6頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)HistoryandMilestone1.自體/同系移植不排斥，同種異體移植排斥；2.首次排斥(術(shù)后10-13天)，再次排斥(6-8天)3.再次移植無關(guān)個(gè)體皮膚，則排斥時(shí)間為10-13天；證據(jù)：小鼠皮膚移植實(shí)驗(yàn)當(dāng)前第7頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)

首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天當(dāng)前第8頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)JosephMurry（1919-）NobelPrize1990當(dāng)前第9頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)世界上第一個(gè)成功地實(shí)施人心臟移植手術(shù)的

南非開普敦大學(xué)教授巴納德

當(dāng)前第10頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)1956

firstsuccessful

bonemarrowtransplantion

NobelPrize1990當(dāng)前第11頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)ProgressinorgantransplantationkidneyliverheartU.S.OrganTransplants(1991-2000)當(dāng)前第12頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)中國器官移植的進(jìn)展與現(xiàn)狀1960年吳階平院士率先實(shí)行第一例人體腎移植，70年代腎移植正式展開。1977年上海第二醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院施行了我國第一例肝移植。我國心臟移植的起步較晚，于1978年在上海首例移植成功。肺移植我國目前已開展十余例20世紀(jì)70年代至今涉及到28種以上的器官移植，是器官移植技術(shù)在器官應(yīng)用種類上最廣泛的國家之一。

當(dāng)前第13頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)基本概念

移植：用細(xì)胞、組織或器官替代已喪失功能的細(xì)胞、組織或器官的方法稱為移植。

移植物（graft）：被移植的細(xì)胞、組織或器官。

供者

(donor)：提供移植物的個(gè)體。

受者（recipient）：接受移植物的個(gè)體。概述當(dāng)前第14頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)自身移植(autologousgraft):移植物取自受者自身。同系移植(syngeneicgraft):遺傳背景完全相同的兩個(gè)個(gè)體間移植。

分類概述Wearetwins當(dāng)前第15頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)同種移植(allogeneicgraft):同種內(nèi)遺傳背景不同個(gè)體間的移植。異種移植(xenogeneicgraft):不同種屬個(gè)體間的移植當(dāng)前第16頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)Typesofgraft當(dāng)前第17頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)1.是免疫應(yīng)答反應(yīng)，可識(shí)別“自己”和“非己”2.具有抗原特異性，本質(zhì)就是“排異”3.具有記憶性4.受者體內(nèi)T細(xì)胞介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)特點(diǎn)

移植排斥反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制當(dāng)前第18頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)Figure23-4

Lawsoftransplantation當(dāng)前第19頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)排斥反應(yīng)的靶抗原

1.主要組織相容性抗原（MHC分子）人--HLA鼠--H-2

遺傳特征：

單倍型遺傳

共顯性表達(dá)

高度多態(tài)性(polymorphicgenes)2.次要組織相容性抗原（mHC）引起快而強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)引起的排斥反應(yīng)一般較弱當(dāng)前第20頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)MHC與移植排斥反應(yīng)02040608010012006122436術(shù)后時(shí)間存活率供者與受者相差一個(gè)HLA基因供者與受者相差兩個(gè)HLA基因當(dāng)前第21頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)移植排斥的細(xì)胞基礎(chǔ)組織細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞過路細(xì)胞（過客白細(xì)胞）passengerleukocyte：移植物內(nèi)供者APC主要由受者T細(xì)胞介導(dǎo)：CD8+T、CD4+T當(dāng)前第22頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)移植排斥的細(xì)胞基礎(chǔ)T細(xì)胞在移植排斥反應(yīng)中起核心作用無胸腺的裸鼠（nude鼠），接受同種或異種移植后不發(fā)生排斥反應(yīng)。正常大鼠或小鼠在新生期切除胸腺，同種移植后不發(fā)生排斥反應(yīng)。成年大鼠或小鼠去除成熟T細(xì)胞，同種移植后不發(fā)生排斥反應(yīng)當(dāng)前第23頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)Fig.23-6T細(xì)胞缺陷小鼠可接受其他品系小鼠的皮膚移植當(dāng)前第24頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)同種異型抗原的識(shí)別機(jī)制

1.直接識(shí)別

2.間接識(shí)別

當(dāng)前第25頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)受者T細(xì)胞對(duì)供者M(jìn)HC分子的識(shí)別方式直接識(shí)別directallo-reconition間接識(shí)別indirectallo-reconition受者T細(xì)胞直接識(shí)別供者細(xì)胞表面的MHC分子供者M(jìn)HC分子由受者APC攝取、加工后由受者M(jìn)HC分子所提呈（脫落的MHC分子或脫落的細(xì)胞）引起的排斥反應(yīng)快而強(qiáng)，是早期急性排斥的主要機(jī)制引起的排斥反應(yīng)較晚一些當(dāng)前第26頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)Fig.23-7受受當(dāng)前第27頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)直接識(shí)別機(jī)制正常情況下T細(xì)胞當(dāng)中的每一克隆，分別識(shí)別由自身MHC分子和外來抗原肽所形成的表位，而在同種異基因移植的情況下，又能識(shí)別來自供者的同種異型MHC分子和外來抗原肽所形成的表位。受者體內(nèi)有1%--10%的T細(xì)胞能識(shí)別同種異型MHC抗原，故同種異基因移植排斥反應(yīng)非常強(qiáng)烈。當(dāng)前第28頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)Fig.23-11當(dāng)前第29頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)受者APC移植細(xì)胞被受者的巨噬細(xì)胞吞噬抗原處理與呈遞受體Th細(xì)胞識(shí)別被自身APC所呈遞的同種異型抗原肽CTLThCTL受者T細(xì)胞TCR對(duì)同種異型MHC分子的間接識(shí)別當(dāng)前第30頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)Tab.2-1同種異型MHC抗原2種識(shí)別的比較當(dāng)前第31頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)移植排斥的損傷機(jī)制Tc細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（cellmediatedcytoxicity,CMC)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（CMC）抗體依賴細(xì)胞毒作用（ADCC）與補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（CDC）活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)當(dāng)前第32頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)移植排斥反應(yīng)的類型宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）當(dāng)前第33頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)宿主免疫細(xì)胞識(shí)別供者組織相容性抗原并被激活，從而產(chǎn)生針對(duì)移植物的排斥反應(yīng)宿主抗移植物反應(yīng)（Hostversusgraftreaction，HVGR）當(dāng)前第34頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)宿主抗移植物反應(yīng)（Hostversusgraftreaction，HVGR）超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)血管接通后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)移植后數(shù)天至2周移植后數(shù)月至數(shù)年HVGR當(dāng)前第35頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)超急性排斥反應(yīng)

（hyperacuterejection）機(jī)制：受者體內(nèi)存有抗供者移植物的預(yù)存抗體，與抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體和凝血系統(tǒng),導(dǎo)致血管內(nèi)凝血。預(yù)存抗體來自：

1）

供受者之間ABO血型不合；

2）

受者反復(fù)多次輸血、妊娠或既往曾作過某種移植。當(dāng)前第36頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)預(yù)存抗體（ABO血型抗體；術(shù)前反復(fù)輸血、懷孕、再次移植等）抗原（血管內(nèi)皮細(xì)胞表面）激活補(bǔ)體直接破壞靶細(xì)胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷纖維蛋白沉積和大量血小板聚集血管炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)凝血出血器官不可逆性缺血、變性、壞死超急性排斥反應(yīng)（hyperacuterejection）當(dāng)前第37頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)器官移植的超急性排斥反應(yīng)血管當(dāng)前第38頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)急性排斥反應(yīng)（acuterejection)細(xì)胞免疫排斥體液免疫排斥CD4+Th介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)性損傷CD8+CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)補(bǔ)體激活急性間質(zhì)炎急性血管炎當(dāng)前第39頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)急性排斥實(shí)質(zhì)細(xì)胞間質(zhì)炎血管內(nèi)皮炎當(dāng)前第40頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)慢性排斥反應(yīng)（chronicrejection)急性排斥反應(yīng)的延續(xù)反復(fù)多次抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷細(xì)胞損傷誘發(fā)持續(xù)分泌多種生長(zhǎng)因子(如胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等）導(dǎo)致血管壁增厚、間質(zhì)纖維化間質(zhì)纖維化、移植物內(nèi)血管硬化與移植器官的缺血/再灌注有關(guān)CD4+Th和巨噬細(xì)胞相關(guān)的慢性炎癥當(dāng)前第41頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)當(dāng)前第42頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)同種異型移植排斥類型及其效應(yīng)機(jī)制當(dāng)前第43頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)移植物抗宿主反應(yīng)（Graftversushostreaction，GVHR）

免疫攻擊的方向是由移植物針對(duì)宿主，即移植物中的免疫細(xì)胞對(duì)宿主的組織相容性抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答并引起組織損傷。當(dāng)前第44頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)特定條件：(1)宿主與移植物之間MHC不合(2)移植物含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞(3)宿主處于免疫無能或免疫功能嚴(yán)重缺陷狀態(tài)（Graft-versus-hostdisease,GVHD)移植物抗宿主病當(dāng)前第45頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)臨床范圍骨髓移植患者，脾、胸腺、小腸、肝臟移植。

當(dāng)前第46頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)Acutegraft-versus-hostreactionwithvividpalmarerythema

當(dāng)前第47頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)Graftversushostdisease

當(dāng)前第48頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)Acuteerosionsofthebuccalmucosaingraft-versus-hostreaction當(dāng)前第49頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)Late,chronicgraft-versus-hostreactionwithhyperpigmentedscleroticplaquesontheback當(dāng)前第50頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)目前采用的措施包括：1、尋求與受者M(jìn)HC（人類的又稱HLA）相配的供者或器官，以減少移植物的同種異型抗原免疫原性；2、使用免疫抑制劑，以抑制受者的免疫反應(yīng)；3、誘導(dǎo)受者對(duì)供者移植抗原的特異性耐受。延長(zhǎng)移植物存活的措施當(dāng)前第51頁\共有58頁\編于星期三\21點(diǎn)選擇組織型別相配的供者1、ABO血型抗原配型2、HLA抗原配型HLAI類基因配型HLAII類基因配型在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六個(gè)位點(diǎn)中一般主要做DR、A、B