Chapter8Screening&

Diagnosistest第八章篩檢與診斷試驗的評價暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)教研室2015-10-16如何在人群中早期發(fā)現(xiàn)某病患者？臨床上如何早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷某病患者？臨床工作中，如何看待各種檢驗、檢查的結(jié)果？如何針對不同狀況（可選診斷試驗的特性、緊迫程度、病種、經(jīng)濟因素等），制訂你的診斷策略？如何評判一篇針對某診斷試驗評價的研究報告？

問題與討論3案例研究者對經(jīng)過病理檢查確診的60例肝癌患者和112例非肝癌患者進行血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽同工酶Ⅱ（GGT-Ⅱ

）檢測，以GGT-Ⅱ≥6.5U/L判斷為陽性。檢測結(jié)果為：肝癌的患者中陽性56人，非肝癌患者中陽性24人。如何判斷GGT-Ⅱ檢測對肝癌的診斷價值？

第一節(jié)概述

第二節(jié)診斷試驗評價的設(shè)計與實施

第三節(jié)篩檢與診斷試驗的評價

第四節(jié)提高篩檢與診斷試驗效率的方法

第五節(jié)常見偏倚講課提綱“運用快速簡便的實驗、檢查或其他手段自健康人群中發(fā)現(xiàn)未被識別的病人或有缺陷的人。篩檢試驗僅是一種初步檢查，不同于診斷。篩檢陽性者需就醫(yī)，以便得到進一步的診斷和治療”。

Screeningisdefinedastheuseofquickandsimpletestingprocedurestoidentifyandseparatepersonswhoareapparentlywell,butwhomaybeatriskofadisease,fromthosewhoprobablydonothavethedisease.篩檢的定義（1957年美國慢性病委員會）第一節(jié)概述一、概念6診斷試驗（diagnostictest)指用某種/某些試驗方法把患某種疾病的病人從可疑患者及無病者中區(qū)分出來（是用于確定和排除疾病的試驗方法）臨床檢驗儀器檢查影像診斷特異癥狀……78篩檢試驗與診斷試驗的區(qū)別篩檢試驗診斷試驗對象健康人/無癥狀的患者可疑患者/患者目的把患者及可疑患者與非患者區(qū)分開來

患者與可疑有病但實際無病的人區(qū)分開來

要求快速、簡便、高靈敏度真實、可靠、高特異度費用廉價

費用較高

處理陽性者須進一步作診斷試驗以便確診

陽性者要進行治療

整群篩檢（massscreening）目標篩檢/選擇性篩檢（targetedscreening/selectivescreening）單項篩檢（singlescreening）多項篩檢（multiplescreening）二、篩檢的分類和實施原則（一）分類（二）篩檢實施的原則和要求病種的要求1、疾病病種的要求所要篩檢的基本應(yīng)是當(dāng)?shù)刂卮蟮墓残l(wèi)生問題，或危害嚴重且遲發(fā)現(xiàn)將造成嚴重后果的疾病2、所要篩檢的疾病有進一步確診的條件與方法3、對發(fā)現(xiàn)的患者應(yīng)有條件進行有效的治療和干預(yù)4、所篩檢的疾病應(yīng)具有可識別的早期癥狀和體征或測量標志5、了解疾病自然史，包括從潛伏期到臨床期全過程6、篩檢技術(shù)應(yīng)該快速、簡單、廉價、易行，易為群眾所接受而且安全7、應(yīng)該有人、財、物等社會環(huán)境保障8、應(yīng)有連續(xù)完整的篩檢計劃，能按計劃定期進行9、要考慮篩檢工作的成本和收益問題10、篩檢計劃應(yīng)能被目標人群接受，符合倫理學(xué)要求

篩檢技術(shù)的要求（二）篩檢實施的原則和要求Test1

適合做大規(guī)模篩檢的疾病是：A原位子宮頸癌B艾滋病C麻疹D流行性感冒E全民檢查HBsAg121、主要目的是早期發(fā)現(xiàn)某病的可疑患者，以便進一步確診，一方面提供患病率資料，同時達到早期治療的目的→二級預(yù)防2、研究疾病的自然史

3、開展流行病學(xué)監(jiān)測→發(fā)現(xiàn)高危人群

診斷的目的意義：做出及時、正確的診斷，有效防治的基礎(chǔ)第一步三、目的與意義篩檢的目的意義14第二節(jié)評價試驗的設(shè)計與實施用待評價的診斷試驗和標準診斷方法（金標準）檢測相同的受檢對象將檢測結(jié)果與標準方法檢測結(jié)果進行比較通過計算各種指標來評價該試驗對某病的診斷價值?；驹恚˙asicprinciple）①根據(jù)金標準方法的結(jié)果將試驗對象分為兩組，即金標準確診的患病組及金標準排除的未患病組。②用新方法進行的診斷試驗所得出的患病與未患病的結(jié)果分別與金標準方法所得出患病與未患病的結(jié)果比較，根據(jù)其是否一致對試驗方法進行評價。③如果新方法試驗所得的結(jié)果與金標準試驗所得結(jié)果符合程度越高，這個新方法的診斷價值就越高，反之亦然。評價某項診斷試驗的資料整理表17（一）確定金標準（goldstandard）金標準：指的是一種公認的，最可靠的能將有病和無病分開的標準診斷方法（最可靠的診斷方法）。病理、手術(shù)、造影、核素掃描、隨訪證實。目的：將研究人群準確地分為患病和未患病兩組18

腫瘤: 病理學(xué)檢查冠脈狹窄冠狀動脈造影金標準具有創(chuàng)傷性，因此探求一些新的診斷方法（診斷試驗），并比較其與金標準的差別、得失及推廣價值有現(xiàn)實意義。19（二）研究對象的選擇明確的納入、排除研究標準篩檢試驗：一般人群或高危人群診斷試驗：來自臨床病例可疑患者20代表性:金標準診斷患病者，應(yīng)包括該病的各種類型金標準診斷未患病者，可比，含一些需鑒別診斷者、易混淆其他疾病患者。分組：檢查前不分組，整理資料時才按金標準分組。病例的代表性：臨床各型(輕、中、重)

臨床各期(早、中、晚)

有無并發(fā)癥對照：在臨床表現(xiàn)上與目標病例容易混淆的病例，這樣的對照具有鑒別診斷的價值；正常人一般不納入對照組選擇對照組在年齡、性別及某些重要的生理狀態(tài)方面與病例組具有可比性

待評價診斷試驗的靈敏度待評價診斷試驗的特異度α容許誤差δ：0.05或0.01

（三）樣本大小的估計當(dāng)靈敏度和特異度均接近50%時，可用以下近似公式1計算樣本量。

當(dāng)靈敏度或特異度小于20%或大于80%時，因其趨向偏態(tài)分布，可用公式2計算樣本量。

靈敏度用于估計病例組人數(shù)，特異度用于估計對照組人數(shù)。兩組樣本量都至少在30例以上，才能保證結(jié)果受機會影響的程度在可接受的范圍內(nèi)。24（四）測量用待評價方法與標準方法對每個研究對象測量，最好采用盲法。測量方法(具體，可操作性，可重復(fù)性)測量質(zhì)量控制25（五）確定診斷試驗的界值

界值：截斷值，指劃分診斷試驗結(jié)果正常與異常的標準。病人與正常人參數(shù)范圍常相互交叉重疊

1.均數(shù)加減標準差法（正態(tài)分布）均數(shù)1.96標準差

2.百分位數(shù)法（偏態(tài)或不確定分布）雙側(cè)檢驗：第2.5百分位數(shù)至第97.5百分位數(shù)單側(cè)檢驗：第5百分位數(shù)或95百分位數(shù)

3.臨床判斷法通過大量臨床觀察和系列追蹤觀察某些致病因素對健康損害的閾值，作為診斷正常水平的分界值。

4.ROC曲線法

2627頻數(shù)測量值第5百分位數(shù)頻數(shù)測量值第95百分位數(shù)血紅蛋白白細胞計數(shù)受試者工作特征曲線（ROC曲線）是用構(gòu)圖法揭示敏感性與特異性(誤診率)之間的相互關(guān)系。是對連續(xù)性資料而言的，通過設(shè)定出多個不同的臨界值，計算出一系列的敏感性和特異性，再以靈敏度為縱坐標，（1-特異度）即誤診率為橫坐標所繪制的曲線。界值的確定：選擇曲線轉(zhuǎn)彎處，距左上角最近那一點為界值。29餐后2小時血糖mg/100ml）靈敏度（％）特異度（％）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.030A點距離左上角距離最近，對應(yīng)的110mg/100ml即為最適宜的界值31對同一種病的兩種或兩種以上診斷方法進行比較時，可將各試驗的ROC曲線繪制在同一坐標中，以直觀地鑒別優(yōu)劣。亦可計算ROC曲線下的面積進行比較，哪一試驗的ROC曲線下的面積最大，則哪一試驗的診斷價值最佳。ROC還可用來比較不同診斷方法價值32ROC曲線下的面積AreaUnderCurve，簡稱AUC以點(0，0)、(1，0)、(0、1)和(1，1)圍成的面積做為1或100％。ROC曲線和X軸圍成的面積占總面積的百分比作為曲線面積的估計值。ROC曲線下面積的取值在0～1之間。33ROC曲線下的面積曲線越接近左上角，面積越接近1，說明試驗的準確度越高；越接近對角線，越接近0.5，則說明試驗的準確度越差；一般認為：面積在0.5～0.7之間時診斷價值較低，在0.7～0.9之間時診斷價值中等，在0.9以上時診斷價值較高。靈敏度%1-特異度（%）100100ABCDE臨床應(yīng)用價值增加AUCROC診斷糖尿病中血糖測定的ROC曲線

35（六）資料的整理以金標準判定為準，將每個對象分為患病或未患病以待評價方法檢測結(jié)果為準，將每個對象分為該病陰性或陽性36診斷試驗金標準診斷合計患某病未患某病陽性真陽性(a)假陽性(b)a+b陰性假陰性(c)真陰性(d)c+d合計a+cb+dN診斷試驗檢測結(jié)果與金標準診斷結(jié)果的關(guān)系37Test2請列出GGT-Ⅱ檢測診斷肝癌的資料整理四格表研究者對經(jīng)過病理檢查確診的60例肝癌患者和112例非肝癌患者進行血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽同工酶Ⅱ（GGT-Ⅱ）檢測，以GGT-Ⅱ≥6.5U/L判斷為陽性。檢測結(jié)果為：肝癌的患者中陽性56人，非肝癌患者中陽性24人。如何判斷GGT-Ⅱ檢測對肝癌的診斷價值？38GGT-Ⅱ標準診斷法合計HCC非HCC陽性a+b陰性假陰性(c)真陰性(d)c+d合計60112N真陽性（56）假陽性（24）GGT-Ⅱ檢測診斷肝癌的資料整理表39第三節(jié)診斷試驗的評價指標真實性(validity)可靠性(reliability)收益40（一）真實性（validity）又稱有效度、準確性,是測量值與實際值的符合程度，即反映客觀事物的正確程度。待評價的試驗結(jié)果與金標準的診斷結(jié)果的符合程度。評價指標：靈敏度、特異度、漏診率、誤診率、似然比、正確指數(shù)等41診斷金標準試驗患病未患?。玜ba+b－cdc+da+cb+da+b+c+d1.

靈敏度

sensitivity（真陽性率）：Se=a/(a+c)×100%即（金標準）診斷為有患病，且被診斷試驗正確判斷為陽性的百分比。即患者被判斷為陽性的概率反映檢出患者的能力42漏診率

(假陰性率）：falsenegativerate，F(xiàn)NR待評金標準患病未患?。玜ba+b－cdc+da+cb+da+b+c+d實際患病，被診斷試驗判為陰性的百分比。反映試驗漏診病人的情況FNR=c/(a+c)×100%=1-Se432.特異度

specificity(真陰性率）：診斷金標準試驗患病未患?。玜ba+b－cdc+da+cb+da+b+c+dSp=d/(b+d)×100%即（金標準診斷為）未患病者，且被診斷試驗正確判斷為陰性的概率。反映鑒別非患者的能力44實際未患病，而被診斷試驗判為陽性的概率。反映將非患者錯誤診斷的可能程度。

誤診率

,假陽性率：falsepositiverate,FPR待評金標準患病未患?。玜ba+b－cdc+da+cb+da+b+c+d=b/(b+d)×100%=1-Sp453.似然比

likelihoodratio,

LR

:診斷試驗的結(jié)果在患者中出現(xiàn)的概率與非患者中出現(xiàn)的概率之比。

陽性似然比（+LR）=真陽性率/假陽性率

=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]

=Se/=Se/(1-Sp)

陰性似然比（-LR)

=假陰性率/真陰性率

=[c/(a+c)]/[d/(b+d)]=β/Sp=(1-Se)/Sp待評金標準患病未患?。玜ba+b－cdc+da+cb+dN464.約登指數(shù)

Youdenindex,r：是評價真實性的綜合指標，發(fā)現(xiàn)真正患者與非患者的總能力。約登指數(shù)(r)＝靈敏度+特異度-1

范圍0～１，越接近1，診斷試驗的真實性越好。47理想與現(xiàn)實的正常人群與DM人群血糖水平分布敏感性、特異性的相互關(guān)系Se和Sp是試驗本身固有特性，受P的影響很小，但受選定的診斷標準(臨界值)的影響較大。Se和Sp是評價診斷性試驗優(yōu)劣的基礎(chǔ)。一般來說，Se升高，Sp就會下降，反之亦然。連續(xù)性資料，如何確定有病和無病的臨界點？選擇高Se時，Sp低，造成誤診;選擇高Sp時，Se低，造成漏診。必須全面衡量后果。應(yīng)考慮臨床實際來確定臨界點。敏感性、特異性的相互關(guān)系敏感性高的診斷試驗用于:①疾病診斷初期，用于排除診斷;②漏診可能造成嚴重后果的疾病;特異性高的診斷試驗用于:①肯定診斷;②誤診會給病人造成嚴重后果，包括經(jīng)濟負擔(dān)、精神和肉體上的嚴重危害等。二、可靠性評價(reliability)可重復(fù)性、精確度，是診斷試驗在完全相同條件下進行重復(fù)操作獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。

衡量指標：1.定量資料:變異系數(shù)2.計數(shù)資料:符合率，一致率，準確度同一批研究對象兩次診斷結(jié)果均為陽性與陰性的人數(shù)之和占所有進行診斷試驗人數(shù)的比例。3.一致性檢驗Kappa檢驗2名眼科醫(yī)師對100張眼底圖象有無視網(wǎng)膜病的診斷結(jié)果請計算符合率、一致性分析,kappa值？52Po-Pc

除外機遇的實際符合率K==1-Pc

除外機遇的最大可能符合率

式中Po（觀察符合率）=a+d/n

Pc

（機遇符合率）=[E(a)+E(d)]/nE(a)=n1m1/n;E(d)=n2m2/n

Po-Pc

=

(1-Pc

)53Kappa值判斷標準0.81～1.0最強一致性0.61～0.80高度一致性0.41～0.60中度一致性0.21～0.40尚好一致性0～0.20輕度一致性<0弱一致性影響可靠性原因1.實驗條件所致變異2.觀察者的變異試驗標準化培訓(xùn)人員3.研究對象的生物學(xué)變異統(tǒng)一測量時間、條件55A真實和可靠B真實但不可靠C不真實，但可靠D既不真實，也不可靠真實性與可靠性的關(guān)系－不是必定相關(guān)的56預(yù)測值檢出新病例及其預(yù)后狀況檢出新病例的數(shù)量檢出新病例的預(yù)后衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價（社會和經(jīng)濟效益評價）成本效果、成本效益、成本效用分析（三）收益預(yù)測值（Predictivevalues

PVs）在實驗醫(yī)學(xué)，臨床試驗本身特點決定了試驗的靈敏度和特異度，但靈敏度和特異度本身不能幫助臨床醫(yī)生。臨床醫(yī)生想知道如果診斷試驗陽性或陰性，試驗本身是正確的概率。

Inlaboratorymedicine,testcharacteristicsaredeterminedthatgiveustheSensitivityandSpecificityofatest:SeandSPdonothelpyoumuchasaclinician。

Wewanttoknowwhat’sthechancethetestisrightifthetestispositive(+PV)ornegative(-PV)預(yù)測值應(yīng)用診斷試驗結(jié)果來估計受檢者患病與不患病可能性的大小陽性預(yù)測值：如果診斷試驗結(jié)果是陽性“病人”真正有病的可能性。陰性預(yù)測值：如果試驗結(jié)果是陰性，“病人”真正無病的概率。Positivepredictivevalue:LikelihoodthatthepatienthasthediseaseifthetestispositiveNegativePV:Likelihoodthatthepatientdoesnothavethediseaseifthetestisnegative59預(yù)測值

predictivevalue,PV：陽性預(yù)測值（+PV）：陽性試驗結(jié)果中實際患者的百分率，即診斷試驗陽性者患病的概率。陰性預(yù)測值（-PV）：陰性試驗結(jié)果中實際未患病者的百分率，即診斷試驗陰性者未患病的概率。

待評金標準患病未患?。玜ba+b－cdc+da+cb+dN計算公式：

+PV=a/(a+b)計算公式：?PV=d/c+d）患病率(P):指被檢查的全部對象中，真正患病者的比例。也稱為驗前概率，預(yù)測值:驗后概率PV：臨床很有用，但不穩(wěn)定，受Se、Sp和P的影響。Se越高，-PV也越高;Sp越高，則+PV也越高PV很大程度上取決于P，對PV的影響更為重要。P不同，PV也會有很大差別，因此在解釋診斷試驗結(jié)果時應(yīng)特別小心。Se、Sp、P與PV的關(guān)系一般來說，越是敏感的試驗，陰性預(yù)測值越高，醫(yī)生更應(yīng)相信陰性結(jié)果的可靠性，因假陰性率低；反之，特異性越高的試驗，陽性預(yù)測值越高，醫(yī)生更應(yīng)相信陽性結(jié)果的可靠性，因假陽性率低。PV與Se和Sp的關(guān)系62疾病的患病率與預(yù)測值患病率的高低對預(yù)測值的影響更大?；疾÷试礁?，陽性預(yù)測值越大?；疾÷试降?，陰性預(yù)測值越大。63前列腺酸性磷酸酶對前列腺癌的陽性預(yù)測值

患病率(1/10萬)陽性預(yù)測值(%)一般人群350.4男性75歲以上5005.6臨床可疑的前列腺結(jié)節(jié)93.05000064表1CK試驗診斷心肌梗死的結(jié)果

（ICU病房調(diào)查結(jié)果）CK試驗結(jié)果標準診斷結(jié)果合計心梗組對照組陽性21516231陰性15114129合計23013036065表1資料的評價指標情況敏感度：Se=215/230=0.9348特異度：Sp=114/130=0.8769陽性預(yù)測值：+PV=215/231=0.9307陰性預(yù)測值：－PV=114/129=0.8837患病率：P=230/360=0.638966表2CK試驗診斷心肌梗死的結(jié)果

（所有病房調(diào)查結(jié)果）CK試驗結(jié)果標準診斷結(jié)果合計心梗組對照組陽性215248463陰性1518221837合計2302070230067表2資料的評價指標情況敏感度：Se=215/230=0.9348特異度：Sp=1822/2070=0.8802陽性預(yù)測值：+PV=215/463=0.4644陰性預(yù)測值：-PV=1182/129=0.9918患病率：P=230/2300=0.100068表3兩種情況下診斷性試驗結(jié)果指標ICU病房普通病房敏感度0.93480.9348特異度0.87690.8802陽性預(yù)測值0.93070.4644陰性預(yù)測值0.88370.9918患病率0.63890.100069二者都顯示試驗的檢驗效能，反映檢驗結(jié)果的正確率，但：預(yù)測值表示較客觀、但不穩(wěn)定，易受患病率的影響；似然比雖然不直觀，但比較穩(wěn)定，不受患病率的影響，可用于不同試驗的比較。預(yù)測值與似然比的關(guān)系（二）檢出新病例及其預(yù)后1.新發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)如果早期發(fā)現(xiàn)一例病人所獲得的效益一定，則新發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)量將與試驗的效益成正相關(guān)（故一般盡量將試驗用于患病率高的人群）2.早期發(fā)現(xiàn)病例對預(yù)后的改善程度一項試驗如果能顯著改善疾病預(yù)后，降低發(fā)病率、死亡率、合并癥等，其社會、經(jīng)濟效益同步增長

（三）衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價1.成本效益分析避免延誤所節(jié)約的醫(yī)療費用（cost-benefitanalysis）2.成本效果分析延長1年生命所需費用（cost-effectivenessanalysis）3.成本效用分析延長1個DALY所需費用（cost-utilityanalysis）社會效益評價

是指篩檢給社會、人群的精神和健康所帶來的益處。對于某些疾病，除經(jīng)濟效益外必須考慮社會效益，考慮其對社會環(huán)境和人群健康造成的嚴重危害，如SARS、麻風(fēng)病等病人，雖然可能發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)很少或極少，且篩檢花費甚大，但為了達到控制和消除該病的目的，避免對社會及人群健康帶來嚴重危害，在一定地區(qū)進行這樣的篩檢也是有意義的。73靈敏度Se=a/（a+c）特異度Sp=d/（b+d）假陰性率β=c/（a+c）假陽性率α=b/（b+d）

a+cb+da+b+c+dabdc陽性陰性患病非患病真實性的評價指標+PV=a/(a+b)+LR=(a/(a+c))/(b/(b+d))-PV=d/(c+d)-LR=(c/(a+c))/(d/(b+d))約登指數(shù)（YI）=Se+Sp-1=1--

真陽性假陽性

a+b

假陰性真陰性c+d74例題：210例心肌梗死患者和810例非心肌梗死患者血清肌酸激酶（CK試驗），結(jié)果如下表：CK試驗心肌梗死合計有無陽性16580245陰性45730775合計2108101020Test3請計算靈敏度、特異度、似然比、約登指數(shù)、預(yù)測值、75CK心肌梗死合計有無陽性16580245陰性45730775合計2108101020Se=165/210=78.6%Sp=730/810=90.1%+LR=(165/210)/(80/810)=8.1-LR=(45/210)/(730/810)=0.3YI=Se+Sp-1=0.687

+PV=165/245=67.3%-PV=730/775=94.2%

第四節(jié)提高篩檢與診斷試驗效率的方法1、選擇患病率高的人群2、選用高靈敏度的篩檢試驗3、采用聯(lián)合試驗選擇在高危人群中應(yīng)用診斷試驗

診斷試驗的PV與患病率（P）高低有關(guān)，隨P升高，+PV升高，α誤診率降低。將診斷試驗應(yīng)用于P較高的人群(高危人群)，可提高試驗的診斷效率。選擇高危人群的方法有：設(shè)立?？崎T診；選擇有某些生理特征、特殊臨床表現(xiàn)或某些致病因素的特殊暴露人群78聯(lián)合試驗采用多個篩檢試驗檢測一種疾病，以提高靈敏度或特異度，滿足提高篩檢試驗真實性的需要聯(lián)合試驗的方式系列試驗平行試驗聯(lián)合試驗1、并聯(lián)試驗（testinparallel）：也稱“平行試驗”，是指