仿制藥一致性評(píng)價(jià)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)總結(jié)質(zhì)量控制1、質(zhì)量控制研究的一般要求參考已有標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究質(zhì)量控制部分要通過(guò)研究來(lái)證明擬定的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國(guó)藥典的要求。一致性評(píng)價(jià)的品種大部分都有公開(kāi)的標(biāo)準(zhǔn)可供參考，因此研究時(shí)一般首先考慮參照已有標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。在質(zhì)量研究部分，一個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自信息調(diào)研的不完善，已有標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比不全等情況。由于產(chǎn)品的研發(fā)通常有一個(gè)周期，研究過(guò)程中藥典標(biāo)準(zhǔn)和其他參考的信息發(fā)生了變化而沒(méi)有及時(shí)跟蹤，是比較常見(jiàn)的問(wèn)題。因此持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品信息的更新對(duì)于處方工藝開(kāi)發(fā)和質(zhì)量研究都非常重要。建立與已有標(biāo)準(zhǔn)不同的方法在進(jìn)行研究時(shí)也可以結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)，采用與已有標(biāo)準(zhǔn)不同的方法進(jìn)行質(zhì)控。通常變更后的方法較藥典方法適用性更好，如能夠檢測(cè)出產(chǎn)品的特有雜質(zhì)，或者能夠更好反映出產(chǎn)品的溶出特性。需要關(guān)注的是，除了對(duì)自擬方法進(jìn)行驗(yàn)證研究以外，通常也需要進(jìn)行與藥典方法的對(duì)比研究，以充分支持方法選擇確定的合理性。對(duì)于在中國(guó)上市的產(chǎn)品，《中華人民共和國(guó)藥典》方法即使不被采用，沒(méi)有特殊情況各項(xiàng)指標(biāo)也應(yīng)該符合《中華人民共和國(guó)藥典》的要求。方法學(xué)對(duì)比時(shí)，除了關(guān)注方法中的一些重點(diǎn)內(nèi)容以外，方法的細(xì)節(jié)有時(shí)候容易被忽略，如含量測(cè)定中，采用每片分別投片的方法與20片研磨后稱(chēng)量配制樣品溶液的方法，可能因?yàn)橹鞒煞治叫缘牟煌?，或者主成分提取程度的不同，使得檢測(cè)結(jié)果存在差異。再如有關(guān)物質(zhì)采用高效液相色譜法加紫外檢測(cè)器(HPLC-UV法)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，主成分和雜質(zhì)的響應(yīng)因子可能不同，當(dāng)進(jìn)樣濃度和進(jìn)樣體積發(fā)生變化時(shí)，也有可能存在雜質(zhì)結(jié)果尤其是其他單個(gè)雜質(zhì)和總雜質(zhì)結(jié)果的差異。這些差異可能導(dǎo)致穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)出現(xiàn)波動(dòng)，或復(fù)核結(jié)果與自檢結(jié)果不能完全達(dá)到一致，進(jìn)而給后續(xù)的研究和審評(píng)帶來(lái)問(wèn)題。因此方法的對(duì)比研究除了項(xiàng)目全面以外，還應(yīng)該盡可能詳細(xì)。另外，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，需要設(shè)置一些特性的檢測(cè)項(xiàng)目，如蒙脫石散，這個(gè)制劑是通過(guò)吸附原理發(fā)生藥效，因此比表面積是與制劑性能相關(guān)的重要項(xiàng)目，通常推薦在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制。2、雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜分析有關(guān)物質(zhì)方法建立的基礎(chǔ)是合理的雜質(zhì)譜分析。雜質(zhì)譜分析應(yīng)該結(jié)合原料藥的工藝路線(xiàn)、降解途徑、輔料等因素，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)的分析，明確潛在雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、來(lái)源和控制策略。一致性評(píng)價(jià)是對(duì)于產(chǎn)品再研究和質(zhì)量提升的過(guò)程，因此研究中僅僅分析藥典收載的已知雜質(zhì)或訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的已知雜質(zhì)通常是不夠的?；谝灾苿楹诵牡馁|(zhì)量控制理念，需要對(duì)生產(chǎn)各個(gè)過(guò)程中可能引入的潛在雜質(zhì)，包括原料潛在的工藝雜質(zhì)，均進(jìn)行必要的分析，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的程度和控制的難易來(lái)確定是否有必要定入標(biāo)準(zhǔn)。由于異構(gòu)體雜質(zhì)通常被認(rèn)為是工藝雜質(zhì)，異構(gòu)體雜質(zhì)的分析是目前研究中容易被忽略的因素。從實(shí)際的情況看一部分異構(gòu)體也有可能不僅僅由原料藥引入，如鹽酸舍曲林，其結(jié)構(gòu)中含有2個(gè)手性中心，《英國(guó)藥典》(BP)和《美國(guó)藥典》(USP)鹽酸舍曲林片標(biāo)準(zhǔn)中，均單獨(dú)控制了對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)，進(jìn)一步結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析，鹽酸舍曲林的環(huán)己烷環(huán)結(jié)構(gòu)有可能發(fā)生船式、椅式的互變，從而產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體，此時(shí)將其簡(jiǎn)單視為工藝雜質(zhì)而不進(jìn)行必要的研究，就可能存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于此類(lèi)的異構(gòu)體雜質(zhì)，應(yīng)在雜質(zhì)譜分析過(guò)程中，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)查、強(qiáng)制降解等手段確認(rèn)其實(shí)際來(lái)源，制定不同的控制策略。通常情況下，異構(gòu)體雜質(zhì)即使不訂入最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)在制劑質(zhì)量和穩(wěn)定性中進(jìn)行必要的研究。近年來(lái)，隨著ICHM7《評(píng)估和控制藥物中的DNA活性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)》的實(shí)施以及公眾對(duì)藥品安全性的關(guān)注，致突變雜質(zhì)研究也越來(lái)越受到關(guān)注，尤其是《總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》(2017年第146號(hào))公布實(shí)施之后，原料采用登記管理的制度，對(duì)原料藥中潛在的致突變雜質(zhì)以及制劑中降解或制劑工藝引入的其他潛在的致突變雜質(zhì)，應(yīng)該作為制劑雜質(zhì)譜分析的一部分，充分討論制定合理的控制策略。殘留溶劑在口服固體制劑里多見(jiàn)于制粒或包衣的溶劑，作為雜質(zhì)譜的一部分，也應(yīng)該納入雜質(zhì)譜分析的內(nèi)容中。需要注意的問(wèn)題是，如果沒(méi)有充分的依據(jù)支持二類(lèi)溶劑使用的必要性，即便是能夠有效進(jìn)行控制，制劑中通常也不推薦使用二類(lèi)溶劑。目前ICHQ3D《元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》也進(jìn)入了征求意見(jiàn)的階段。對(duì)于口服固體制劑來(lái)說(shuō)，元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)通常遠(yuǎn)低于注射劑，因此口服固體一致性評(píng)價(jià)研究中，很少單獨(dú)對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行討論。但是，口服固體制劑也會(huì)存在高風(fēng)險(xiǎn)的元素雜質(zhì)引入的可能，如原料藥合成反應(yīng)中的催化劑，來(lái)源于礦物或稀土的原料藥中天然可能存在的元素雜質(zhì)，輔料中可能引入的元素雜質(zhì)等。在必要的情況下，元素雜質(zhì)的分析和控制也需要在口服固體制劑研究中進(jìn)行關(guān)注。有關(guān)物質(zhì)方法的建立和驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證已有比較明確的可參考的技術(shù)指導(dǎo)原則，如《中華人民共和國(guó)藥典》、ICHQ2《分析過(guò)程和方法的確證》等。但對(duì)于需要控制多個(gè)已知雜質(zhì)的有關(guān)物質(zhì)方法，方法學(xué)驗(yàn)證通常都比較復(fù)雜，容易出現(xiàn)驗(yàn)證不全面的問(wèn)題。如USP42版收載的阿托伐他汀鈣片標(biāo)準(zhǔn)，列出了13個(gè)已知雜質(zhì)，其中部分雜質(zhì)以主成分為基準(zhǔn)定位，部分雜質(zhì)以雜質(zhì)H為基準(zhǔn)定位，還有2個(gè)雜質(zhì)在一定情況下會(huì)發(fā)生互變。類(lèi)似的有關(guān)物質(zhì)方法的驗(yàn)證，對(duì)于各雜質(zhì)的定位方式的選擇、方法的可重現(xiàn)性、雜質(zhì)校正因子的準(zhǔn)確性和樣品溶液的穩(wěn)定性均有很高的要求，需要在驗(yàn)證的過(guò)程中予以重點(diǎn)的關(guān)注。最終通過(guò)全面的方法學(xué)驗(yàn)證，應(yīng)該能夠明確的闡述已知雜質(zhì)選擇、定位定量方法選擇、以及限度設(shè)置的合理依據(jù)。涉及多種已知雜質(zhì)準(zhǔn)確定位和定量的情況，在完善驗(yàn)證的基礎(chǔ)上還要考慮在有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中，酌情增加色譜柱品牌、長(zhǎng)短、內(nèi)徑、填料的粒徑、柱溫等信息及必要的系統(tǒng)適應(yīng)性要求等，還可以將典型的雜質(zhì)分離圖譜附在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之中，以保證品種上市后檢驗(yàn)方法的可行性和重現(xiàn)性。3、溶出度溶出度方法的建立按照《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的建議，仿制藥的溶出度方法應(yīng)首先考慮參考已有標(biāo)準(zhǔn)中收載的溶出度檢測(cè)方法，也可以參考其他的文獻(xiàn)資料，如FDA的溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)等。實(shí)際研究中比較多見(jiàn)的一個(gè)問(wèn)題是，選擇已有藥典的方法進(jìn)行質(zhì)控并不能很好反映產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。如各國(guó)藥典均采用pH6.8的介質(zhì)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢測(cè)的介質(zhì)，但是產(chǎn)品處方篩選過(guò)程中則顯示采用pH4.5的介質(zhì)能夠更好體現(xiàn)不同處方產(chǎn)品的差異，提示pH4.5可能是一個(gè)更有區(qū)分力的介質(zhì)。此時(shí)在參考藥典標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)對(duì)溶出度方法的選擇進(jìn)行充分的討論，必要時(shí)應(yīng)該考慮將自擬的方法定入終產(chǎn)品或者關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶出度方法學(xué)驗(yàn)證溶出度的驗(yàn)證中，比較容易被忽略的問(wèn)題是多個(gè)溶出介質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證。口服固體制劑通常需要進(jìn)行多個(gè)介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)研究，因此除了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的介質(zhì)，其他介質(zhì)也應(yīng)按照要求進(jìn)行檢測(cè)方法學(xué)的驗(yàn)證。溶出度方法取樣或者樣品溶液處理一般需要進(jìn)行過(guò)濾，口服固體制劑處方成分可能存在差異而影響到濾膜吸附的情況，仿制制劑和參比制劑建議均應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)的研究。另外，國(guó)家局已經(jīng)頒布了《溶出儀的機(jī)械性能的驗(yàn)證的指導(dǎo)原則》，一致性評(píng)價(jià)的研究中也需要按照指導(dǎo)原則進(jìn)行研究并提供資料。穩(wěn)定性1、穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)穩(wěn)定性考察通常都是按照穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行。根據(jù)已發(fā)布的《調(diào)整化學(xué)仿制藥長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究申報(bào)資料要求》，目前對(duì)于有處方工藝變更的產(chǎn)品，要求提供6個(gè)月的加速試驗(yàn)和6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。沒(méi)有處方工藝變更的產(chǎn)品，可僅提供長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)?？诜腆w制劑如果采用多劑量包裝，如瓶裝一般要求進(jìn)行使用中穩(wěn)定性的考察。還有一種可能需要考慮使用中穩(wěn)定性的情況，就是鋁塑泡罩外加復(fù)合膜袋的包裝。如原研品采用對(duì)濕度和光線(xiàn)阻隔效果都較好的雙鋁包裝，而仿制品基于生產(chǎn)線(xiàn)的限制需要采用鋁塑泡罩包裝，但是研究顯示單獨(dú)的鋁塑泡罩包裝不能很好達(dá)到保證產(chǎn)品穩(wěn)定性的效果，因此外加一個(gè)復(fù)合膜袋進(jìn)行保護(hù)。如果能夠達(dá)到與原研品一致的穩(wěn)定性，組合包裝也可以接受，但是由于外加的復(fù)合膜袋具有保護(hù)產(chǎn)品的作用，去掉外袋的使用中穩(wěn)定性考察也應(yīng)該在進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)考慮。2、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的分析穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析部分常見(jiàn)的問(wèn)題是，當(dāng)出現(xiàn)明顯的數(shù)據(jù)趨勢(shì)性變化時(shí)，沒(méi)有進(jìn)行必要的評(píng)估和說(shuō)明。如出現(xiàn)含量下降、有關(guān)物質(zhì)增加，應(yīng)該結(jié)合檢測(cè)方法和主成分的降解特性進(jìn)行必要的分析，并提供參比制劑與仿制制劑的穩(wěn)定性對(duì)比數(shù)據(jù)。對(duì)于穩(wěn)定性期間溶出度明顯下降的產(chǎn)品，有可能需要通過(guò)穩(wěn)定性末期產(chǎn)品的溶出曲線(xiàn)對(duì)比確認(rèn)溶出度的下降并沒(méi)有影響整體的質(zhì)量特性。3、產(chǎn)品有效期的確定一致性評(píng)價(jià)品種最終的有效期，需結(jié)合原研品的信息、處方工藝的變更情況、仿制制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，與參比制劑的穩(wěn)定性對(duì)比研究數(shù)據(jù)，并參考相關(guān)的技術(shù)要求，如ICHQ1E《穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)》綜合確定。對(duì)于存在變更的一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)品，不能單純沿用原批準(zhǔn)的有效期，如提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不能支持較長(zhǎng)時(shí)間有效期的評(píng)價(jià)，則可能需要依據(jù)情況縮短有效期。體外評(píng)價(jià)1、參比制劑體外評(píng)價(jià)部分首先需要進(jìn)行參比制劑的研究，口服固體制劑的參比制劑選擇已有相應(yīng)的指導(dǎo)原則和國(guó)家局公布參比制劑目錄可供參考。這部分常見(jiàn)的問(wèn)題是研究所用的參比制劑批數(shù)不足。按照120號(hào)文的要求，原則上每個(gè)規(guī)格應(yīng)提供3批參比制劑的數(shù)據(jù)。確實(shí)不能提供或存在特殊理由，通常應(yīng)說(shuō)明。除了BE批以外，其他批次參比制劑的來(lái)源證明性文件也需要詳細(xì)提供。一些品種不同規(guī)格的參比制劑來(lái)源是存在差異的，如硫酸氫氯吡格雷片，其75mg參比制劑為SanofiClirSNC的原研進(jìn)口品，25mg參比制劑為SanofiK.K.的日本橙皮書(shū)收載的品種，同一化合物不同規(guī)格的參比制劑在來(lái)源、處方、說(shuō)明書(shū)方面均存在一定差異。這種情況下在申請(qǐng)不同規(guī)格產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)該對(duì)原研品的上市基礎(chǔ)進(jìn)行更加詳盡的分析，并綜合考慮如何進(jìn)行體內(nèi)外評(píng)價(jià)的設(shè)計(jì)。2、質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)是對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量特性的全面對(duì)比，除了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目以外，其他的影響制劑特性的因素，如原料藥晶型也應(yīng)該進(jìn)行討論。目前體外評(píng)價(jià)部分關(guān)注點(diǎn)普遍傾向于溶出曲線(xiàn)對(duì)比，對(duì)于其他部分的研究有時(shí)存在不足。對(duì)雜質(zhì)譜的對(duì)比研究重視不足是一個(gè)常見(jiàn)的問(wèn)題。尤其是仿制制劑檢出符合標(biāo)準(zhǔn)但顯著偏高的降解雜質(zhì)，或是穩(wěn)定性期間觀察到仿制制劑和參比制劑的雜質(zhì)變化趨勢(shì)不一致的情況。這種情況很可能是提示仿制制劑在處方、工藝、包裝設(shè)計(jì)方面存在不足，缺少降低原料藥降解的控制措施，仿制制劑的內(nèi)在質(zhì)量還是沒(méi)有完全達(dá)到與參比制劑的一致。此時(shí)一致性的研究和評(píng)價(jià)就不能僅僅止步于“符合標(biāo)準(zhǔn)要求”，而應(yīng)該結(jié)合質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，通過(guò)對(duì)產(chǎn)品整體研發(fā)過(guò)程的回顧，分析差異的產(chǎn)生原因，必要時(shí)還需要重新優(yōu)化產(chǎn)品的處方和工藝。對(duì)于活性成分不夠穩(wěn)定的制劑，考慮到處方和工藝也會(huì)對(duì)活性成分的穩(wěn)定性造成影響，建議進(jìn)行影響因素和加速條件下的雜質(zhì)譜對(duì)比。特殊的產(chǎn)品還需要基于產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)置其他的考察項(xiàng)目，如蒙脫石散，比表面積、吸附性能等也應(yīng)該進(jìn)行比較研究。3、溶出曲線(xiàn)相似性評(píng)價(jià)溶出曲線(xiàn)相似性評(píng)價(jià)研究要確定適宜的試驗(yàn)方法，評(píng)估仿制制劑批內(nèi)與批間差異，以及仿制制劑與參比制劑的溶出曲線(xiàn)相似性。溶出曲線(xiàn)相似性評(píng)價(jià)常見(jiàn)的問(wèn)題首先是溶出曲線(xiàn)對(duì)比研究的方法選擇的依據(jù)闡述不夠充分。在進(jìn)行多介質(zhì)溶出曲線(xiàn)對(duì)比時(shí)，可能針對(duì)產(chǎn)品特點(diǎn)對(duì)溶出介質(zhì)的種類(lèi)和體積、裝置和轉(zhuǎn)速、表面活性劑的加入量等進(jìn)行調(diào)整，因此當(dāng)存在溶出曲線(xiàn)采用的方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法差異較大，或者常見(jiàn)的溶出介質(zhì)在相似性評(píng)價(jià)中未被使用等情況時(shí)，應(yīng)提供方法篩選研究數(shù)據(jù)，支持溶出曲線(xiàn)相似性評(píng)價(jià)條件選擇的合理性。溶出曲線(xiàn)相似性研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)、整理和呈現(xiàn)也是至關(guān)重要的，數(shù)據(jù)整理清晰、對(duì)比研究邏輯明確會(huì)給后續(xù)的評(píng)