謝沐風(fēng)上海市食品藥品檢驗(yàn)所xiemufeng@仿制藥雜質(zhì)(zázhì)研究與控制策略第一頁(yè)，共八十六頁(yè)。(1)請(qǐng)將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等)，謝謝您的配合！

(2)請(qǐng)勿交頭接耳，保持(bǎochí)會(huì)場(chǎng)安靜。

(3)

無(wú)需拍照，會(huì)后與您分享講義。第二頁(yè)，共八十六頁(yè)。第2部分(bùfen)：萬(wàn)眾矚目的雜質(zhì)研究

——仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究思路與控制策略

本人并非想標(biāo)新立異、嘩眾取寵，只是具備了獨(dú)立思考與理性思維，與眾人交流如下，供參考（本次僅從宏觀闡述……）第三頁(yè)，共八十六頁(yè)。★

法國(guó)人樂(lè)了，因?yàn)橹袊?guó)人到法國(guó)旅游，基本不看名勝古

跡，一味購(gòu)買奢侈品，讓法國(guó)人賺得盆滿缽滿（現(xiàn)在改為日本人了，呵呵~~）；★英國(guó)人樂(lè)了，因中國(guó)藥品研發(fā)人員爭(zhēng)前恐后去該國(guó)藥典

會(huì)購(gòu)買雜質(zhì)對(duì)照品，雖價(jià)格遠(yuǎn)高黃金，但仍樂(lè)此不疲；★美國(guó)人也樂(lè)了，因?yàn)橹袊?guó)藥品研發(fā)人員為研究雜質(zhì)，花

費(fèi)幾十萬(wàn)、甚至數(shù)百萬(wàn)去購(gòu)買一臺(tái)美國(guó)造分析儀器，讓

他們移花接木地發(fā)大財(cái)~★而國(guó)人仍在苦悶中：為什么拿出愚公移山的精神與雜質(zhì)

死磕，結(jié)果研制出來(lái)的部分仿制藥對(duì)于部分患者的臨床

療效還是與原研藥有差距(chājù)，無(wú)法獲得醫(yī)生與患者認(rèn)可？有這樣(zhèyàng)一個(gè)段子——第四頁(yè)，共八十六頁(yè)。從宏觀講述雜質(zhì)(zázhì)對(duì)于臨床的意義●口服固體制劑僅是“錦上添花”：若主成分尚未吸收，遑論那0.5%雜質(zhì)；解決主要矛盾后再來(lái)研究雜質(zhì)。故“雜質(zhì)不是(bùshi)高科技，生物利用度才是高科技”。第五頁(yè)，共八十六頁(yè)。從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床(línchuánɡ)的意義●靜脈滴注注射劑不良反應(yīng)與雜質(zhì)基本無(wú)關(guān)（有點(diǎn)兒“顛覆”，呵呵~~，詳細(xì)講述……）世界衛(wèi)生組織N年前就已指出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥原則(yuánzé)，蓋因“是藥三分毒”，藥物（系指主成分）是把“雙刃劍”，即有七分優(yōu)點(diǎn)、三分缺點(diǎn)，……第六頁(yè)，共八十六頁(yè)。對(duì)看起來(lái)與藥物有關(guān)的較常見(jiàn)不良事件，以下因素與這些事件關(guān)系較為密切：★劑量★劑量（mg/kg或mg/m2）★

給藥方案★療程；★

總劑量★

其他基礎(chǔ)特征，如腎功能狀態(tài)★人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，例如，年齡(niánlíng)，性別，種族；★伴隨用藥★

藥物濃度（如提供了數(shù)據(jù)）（基本與主成分和個(gè)人體質(zhì)差異相關(guān)，與雜質(zhì)無(wú)關(guān)!）導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生的因素——摘自ICH通用技術(shù)文件M4E(R1)：療效（模塊2-臨床回顧和臨床概述；模塊5-臨床研究(yánjiū)報(bào)告）第七頁(yè)，共八十六頁(yè)。2012年本人看到媒體報(bào)道：

挪威人埃瑪·格里森在《中國(guó)日?qǐng)?bào)》撰文，

講述自己在中國(guó)(zhōnɡɡuó)的經(jīng)歷：我生病了，被人帶到醫(yī)院(yīyuàn)以便打點(diǎn)滴。打點(diǎn)滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點(diǎn)滴；而在中國(guó)，得個(gè)感冒都要打點(diǎn)滴，還不止1瓶液體，而是5瓶以上。MyGod!第八頁(yè)，共八十六頁(yè)。部分(bùfen)媒體報(bào)道（詳見(jiàn)所附資料……）1、過(guò)度醫(yī)療探因：患者熱衷輸液醫(yī)院搞創(chuàng)收（來(lái)自2014年01月09日17:29央視新聞）2、靜脈點(diǎn)滴大國(guó)之殤：高利潤(rùn)(lìrùn)與高風(fēng)險(xiǎn)（來(lái)自21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道2013-09-06）

第九頁(yè)，共八十六頁(yè)。正是靜脈輸液給藥方式的濫用才導(dǎo)致(dǎozhì)：

必然發(fā)生的小概率不良反應(yīng)事件變成了絕對(duì)值無(wú)限增大的大概率事件！

——這才是問(wèn)題的根源與核心，所以這些不良反應(yīng)幾乎與雜質(zhì)無(wú)關(guān)。第十頁(yè)，共八十六頁(yè)。(1)相當(dāng)一部分同仁未能洞察本行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心之處，以為(yǐwéi)雜質(zhì)是高科技！以為(yǐwéi)“強(qiáng)破壞試驗(yàn)”是高科技！本人(běnrén)臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因——第十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。(2)未能從制藥產(chǎn)業(yè)鏈全局和高度理解專業(yè)問(wèn)題：藥化→藥分→工業(yè)(gōngyè)藥劑學(xué)→藥分→生物藥劑學(xué)→藥理/藥物代謝→對(duì)廣大患者的臨床有效性（這才是重點(diǎn)、也是終點(diǎn)）。僅片面強(qiáng)調(diào)其中某一環(huán)節(jié)的技術(shù)要素，如此就會(huì)造成以偏概全的專業(yè)思維，最終“用大炮打蚊子”，并將“技術(shù)做成了藝術(shù)”！本人臆斷產(chǎn)生以上(yǐshàng)現(xiàn)象的原因——第十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。(3)因2006~2007年間注射劑藥害事件，不知從何時(shí)開(kāi)始被認(rèn)為是雜質(zhì)所為，從此(cóngcǐ)拉開(kāi)了對(duì)雜質(zhì)深入研究的大幕！本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象(xiànxiàng)的原因——第十三頁(yè)，共八十六頁(yè)?！镆鸦境尸F(xiàn)“劍走偏鋒、誤入歧途”之狀態(tài)，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！★具體試驗(yàn)時(shí)，已陷“刻舟求劍、緣木求魚(yú)”的學(xué)術(shù)思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹(jǐn)小慎微的研發(fā)思維桎梏。想為行業(yè)發(fā)展正本清源、想為眾人工作撥云見(jiàn)日（具體的“如何理性開(kāi)展仿制藥雜質(zhì)研究與質(zhì)量控制”請(qǐng)登錄“丁香園-分析技術(shù)版-雜質(zhì)研究專欄”閱讀本人撰寫(xiě)的文章(wénzhāng)即可知曉，本次由于時(shí)間限制、無(wú)法展開(kāi)）

令人遺憾的是：目前國(guó)內(nèi)雜質(zhì)研究(yánjiū)現(xiàn)狀第十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。我們已經(jīng)(yǐjing)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。

——黎巴嫩著名詩(shī)人紀(jì)伯倫（1883～1931）工作感悟第十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。令人欣慰的是——2013年5月，國(guó)家藥典委員會(huì)網(wǎng)站發(fā)布了“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作研討會(huì)議紀(jì)要”。其中明確提出：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵在于臨床，標(biāo)準(zhǔn)的提高不是一味追求(zhuīqiú)某個(gè)單一雜質(zhì)控制；過(guò)去我們忽略了臨床藥學(xué)評(píng)價(jià)，今后要加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高與臨床用藥的有機(jī)結(jié)合。標(biāo)準(zhǔn)的制/修訂還應(yīng)考慮社會(huì)和經(jīng)濟(jì)因素，應(yīng)科學(xué)合理、不宜過(guò)度追求高指標(biāo)，科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)不一定都是高精尖的，還應(yīng)當(dāng)從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度予以客觀考慮……。這是官方首次旗幟鮮明地闡述出雜質(zhì)研究的適度性，不禁令人拍手叫好，因許多有識(shí)之士早已翹首以盼、望眼欲穿。第十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。無(wú)

獨(dú)

有

偶：歷經(jīng)(lìjīnɡ)2年多籌備、萬(wàn)眾期待的美國(guó)FDA藥品審評(píng)與研究中心(CDER)屬下的藥品質(zhì)量辦公室(OPQ)于2014年10月正式成立，該部門(mén)領(lǐng)導(dǎo)、華裔科學(xué)家余煊強(qiáng)博士也曾多次撰文指出：新部門(mén)成立后的主要變革點(diǎn)就是“方向上改變，即過(guò)去的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是和數(shù)據(jù)連在一起，而不是和病人連在一起。今后，質(zhì)量高不高，不是看標(biāo)準(zhǔn)高不高，而是看對(duì)病人的效果”第十七頁(yè)，共八十六頁(yè)?！镩_(kāi)展合理用藥主題宣傳教育活動(dòng)十分重要、十分緊迫?！锼幤肥且话央p刃劍，藥物用得合理，可以防治(fángzhì)疾??；反之，不但不能治病，還會(huì)影響身體健康。輕則可能增加病人痛苦、提高醫(yī)療費(fèi)用，重則可能使病人致殘甚至死亡?！锿瑫r(shí)，公布了《用藥十大原則》，其中第二條為：用藥要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不輸液的原則。2013年12月10日，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育(jìhuáshēnɡyù)委員會(huì)在舉行的例行新聞發(fā)布會(huì)上說(shuō)到：第十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。更令人欣慰的現(xiàn)象(xiànxiàng)（詳見(jiàn)所附資料……）1、2014年3月，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院在北京各大醫(yī)院中率先取消了普通門(mén)診輸液，劍指過(guò)度輸液現(xiàn)象(xiànxiàng)。2、2014年8月，安徽省衛(wèi)計(jì)委下發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)靜脈輸液管理的通知》文件。指出：充分認(rèn)識(shí)加強(qiáng)靜脈輸液管理的重要意義、嚴(yán)格掌握靜脈輸液使用指征、盡可能減少不必要靜脈輸液、定期開(kāi)展靜脈輸液處方點(diǎn)評(píng)、進(jìn)一步加強(qiáng)靜脈輸液管理監(jiān)督檢查、廣泛開(kāi)展科學(xué)規(guī)范進(jìn)行靜脈輸液的宣傳。第十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。3、為大醫(yī)院取消門(mén)診輸液叫好?。ā吨袊?guó)醫(yī)藥報(bào)》2014年7月25日?qǐng)?bào)道）4、2015年11月，江蘇省衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布《轉(zhuǎn)發(fā)進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》，其中規(guī)定，2016年7月1日起，全省二級(jí)以上醫(yī)院(除兒童醫(yī)院)全面停止(tíngzhǐ)門(mén)診患者靜脈輸注抗菌藥物;到2016年底前，全省二級(jí)以上醫(yī)院(除兒童醫(yī)院)全面停止門(mén)診患者靜脈輸液。5、2016年1月，浙江省已“蕭規(guī)曹隨”江蘇省了第二十頁(yè)，共八十六頁(yè)。第3部分：發(fā)達(dá)國(guó)家(fādáɡuójiā)向非發(fā)達(dá)國(guó)家

“發(fā)射的三枚煙霧彈”●一枚是有關(guān)物質(zhì)：目的(mùdì)為引入歧途?！窳硪幻妒侨艹龆龋和w光養(yǎng)晦、瞞天過(guò)海。因?yàn)檫@是最為核心的評(píng)價(jià)法：不會(huì)評(píng)價(jià)，就不知做出來(lái)的“饅頭是死面疙瘩還是五星級(jí)饅頭”；只有會(huì)科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)，才能做出與原研制劑一致的高品質(zhì)仿制藥來(lái)，即通常所講的“標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力”！●潛在雜質(zhì)/基因毒性雜質(zhì)：我們研究時(shí)一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、無(wú)窮無(wú)盡境地中！第二十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。本行業(yè)的“四高性”（高利潤(rùn)(lìrùn)、高附加值、高科技、高端制造業(yè)）決定了：★全世界都公開(kāi)的就一定不是高科技，看不著的才是高科技?！锼裕芏嗥贩N的各國(guó)藥典、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等收載的檢測(cè)法要么是“煙霧彈（有關(guān)物質(zhì)）”、要么就是“韜光養(yǎng)晦、瞞天過(guò)海（溶出度試驗(yàn)）”★因此，我們決不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自大，一定要獲取(huòqǔ)數(shù)批原研制劑樣品，隨后深度剖析與解讀其關(guān)鍵指標(biāo)(CQAs)，如此才能科學(xué)合理地指導(dǎo)自我仿制藥的研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)。第二十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。第一枚“煙霧彈”：溶出度

既有公開(kāi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很多均采用高轉(zhuǎn)速或高濃度表面活性劑或高溶解性介質(zhì)等沒(méi)有區(qū)分力的溶出度試驗(yàn)條件(tiáojiàn)★

國(guó)外公開(kāi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)原研制劑樣品發(fā)現(xiàn)：很多都是15~20min、85%以上，沒(méi)有區(qū)分力。第二十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。第一枚“煙霧彈”：溶出度如英國(guó)藥典：雜質(zhì)羅列了很多、且還有對(duì)照品發(fā)售；而收載的制劑卻很少，甚至有些難溶性口服固體(gùtǐ)制劑竟然沒(méi)有溶出度試驗(yàn)，緩控釋制劑更是一個(gè)品種也沒(méi)有釋放度試驗(yàn)！難道英國(guó)人缺心眼、呵呵~~

請(qǐng)記?。豪贤獠皇恰岸底印?！第二十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。第一枚“煙霧彈”：溶出度再如：ICH迄今都沒(méi)有專門(mén)針對(duì)溶出度試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，而雜質(zhì)研究卻有多個(gè)指導(dǎo)原則，因?yàn)樗麄冊(cè)缫巡辉偕a(chǎn)(shēngchǎn)原料藥，給非發(fā)達(dá)國(guó)家套上了技術(shù)枷鎖！

歐美總是鼓吹：體外溶出度不重要、體內(nèi)BE試驗(yàn)才最重要！除非建立起體內(nèi)外相關(guān)性。而真實(shí)情況呢~第二十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。★

FDA的CDER部門(mén)于2012年下半年推出的《“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念應(yīng)用于仿制藥申報(bào)(shēnbào)》2個(gè)模板。北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心組織翻譯，購(gòu)買網(wǎng)址：

/zh-cn/page/1362044792第二十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。

FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)采用2.0%SDS，經(jīng)剖析原研制劑，20min已達(dá)95%，沒(méi)有區(qū)分力，改為(ɡǎiwéi)1.0%SDS，使45min達(dá)90%，最為理想！第二十七頁(yè)，共八十六頁(yè)?！?/p>

FDA的CDER部門(mén)屬下(shǔxià)的仿制藥審評(píng)辦公室（OGD）于2006年推出了2個(gè)《原料藥+制劑》仿制藥申報(bào)模板，極賦參考價(jià)值。網(wǎng)址：/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，網(wǎng)頁(yè)的●ModelQualityOverallSummaries○foranextendedreleasecapsule(PDF-235KB)○foranimmediatereleasetablet(PDF-314KB)里面的雜質(zhì)研究與控制極為科學(xué)理性，絕沒(méi)有如我們的部分CDE老師要求得那樣……，不信您看看~

拋磚引玉一下……

第二十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。典型的pH值依賴性藥物：美國(guó)藥典采用沒(méi)有區(qū)分力的快速釋放介質(zhì)1.2，我公司(ɡōnɡsī)改為4.5！第二十九頁(yè)，共八十六頁(yè)?！稃}酸普拉克索片（商品名：森福羅）進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定了12個(gè)已知雜質(zhì)。主成分規(guī)格僅為0.125mg、0.25mg和1.0mg。秉承“制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注降解雜質(zhì)的原則”，主成分是不可能在貨架期內(nèi)降解產(chǎn)生12個(gè)雜質(zhì)的，且主成分規(guī)格如此之小，每日最多服用3片，也無(wú)需如此深究雜質(zhì)。果然，經(jīng)對(duì)原研制劑3批樣品測(cè)定，結(jié)果幾乎均是未檢出，僅有2-3個(gè)雜質(zhì)在報(bào)告限0.05%以上、鑒定限0.10%以下，根本無(wú)需針對(duì)性研究；且經(jīng)對(duì)其進(jìn)行加速(jiāsù)試驗(yàn)6個(gè)月剖析，結(jié)果“沒(méi)有含量不斷增加的雜質(zhì)”。第2枚煙霧彈：雜質(zhì)(zázhì)第三十頁(yè)，共八十六頁(yè)?！镞撩滥救楦噙M(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定了8個(gè)已知雜質(zhì)，主成分規(guī)格1%，每支15g。每次使用量約0.5g，其中含主成分僅為5mg，含雜質(zhì)0.125mg（總雜限度2.5%）；且由于給藥途徑為外用，雜質(zhì)幾乎沒(méi)有(méiyǒu)任何安全性問(wèn)題。煙霧彈：進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定(nǐdìng)雜質(zhì)情況第三十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。★2015年8月14日，中國(guó)藥促會(huì)發(fā)布的《對(duì)關(guān)于加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}若干政策的研究意見(jiàn)》中有這樣一段闡述：4、有些原研藥公司為增加仿制難度，往往在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上設(shè)置陷阱，例如提高雜質(zhì)含量標(biāo)準(zhǔn)或增加與產(chǎn)品質(zhì)量控制無(wú)關(guān)(wúguān)的其它雜質(zhì)項(xiàng)目等；……。建議對(duì)此類原研藥的仿制品種制定相應(yīng)規(guī)定，并允許對(duì)原研藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修正。”無(wú)獨(dú)有偶第三十二頁(yè)，共八十六頁(yè)?！?014年12月，針對(duì)中國(guó)人癌癥高發(fā)，WHO給出9條防癌建議（網(wǎng)址：/news/politics/115513.htm）。其中第6條為：

不要長(zhǎng)期服用可能致癌的藥物（連主成分自身都致癌，呵呵~~）。受某些觀念的影響，很多中國(guó)人都有不經(jīng)醫(yī)囑而自行使用藥物的習(xí)慣，這就大大降低了他們用藥的安全性，甚至因用藥不當(dāng)而致癌。據(jù)調(diào)查資料顯示，中國(guó)每年至少有20萬(wàn)人因用藥不當(dāng)而致癌。可致癌的藥物主要包括阿司匹林(āsīpǐlín)、氨基比林、氯霉素、土霉素、利血平、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、甲基睪丸酮、乙烯雌酚、苯巴比妥、異煙肼等西藥以及花椒、藿香、款冬花、石菖蒲、砒石、雄黃等中藥。第3枚煙霧彈：基因毒性雜質(zhì)(zázhì)第三十三頁(yè)，共八十六頁(yè)?！镏灰谫|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定(guīdìng)的限度下，雜質(zhì)對(duì)于臨床而言就沒(méi)有安全性問(wèn)題，故多寡沒(méi)有可比性！如：各國(guó)藥典均規(guī)定(guīdìng)某一雜質(zhì)限度0.5%，各企業(yè)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果有差異，但只要合格，質(zhì)量上就沒(méi)有可比性！★含量也是如此：只要合格，即可；無(wú)多寡之分！雜質(zhì)研究把握好“度”——切勿(qiēwù)陷入越小越好的誤區(qū)！第三十四頁(yè)，共八十六頁(yè)?！镏灰贗CH指導(dǎo)原則規(guī)定(guīdìng)的鑒定限或質(zhì)控限以下，雜質(zhì)對(duì)于臨床而言、無(wú)論何種給藥途徑都不存在安全性問(wèn)題，故毫無(wú)必要降低雜質(zhì)限度值和雜質(zhì)含量。雜質(zhì)(zázhì)：切勿陷入越小越好的誤區(qū)！第三十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂有關(guān)物質(zhì)檢查(jiǎnchá)項(xiàng)的原則★

闡述原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須(bìxū)擬定有關(guān)物質(zhì)的原理

★

闡述制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定有關(guān)物質(zhì)的情形

當(dāng)原料藥→0天制劑→至效期，兩個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)物質(zhì)皆未變化，則可不擬定。因制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注降解雜質(zhì)。詳細(xì)講述應(yīng)用至復(fù)方制劑的研究與標(biāo)準(zhǔn)制訂。

▲但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）。第三十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。雜質(zhì)譜研究思路●采用逆向工程法：

1、原研制劑雜質(zhì)譜（這是起點(diǎn)，來(lái)指導(dǎo)仿制藥的開(kāi)發(fā)）→

2、仿制原料藥雜質(zhì)譜→

3、仿制制劑雜質(zhì)譜。

●切記與原研原料藥雜質(zhì)譜無(wú)關(guān)！

所以，絕無(wú)必要(bìyào)研究國(guó)外藥典原料藥項(xiàng)下的所有雜質(zhì)。第三十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。一、色譜條件(tiáojiàn)的建立

六類仿制藥研發(fā)——解讀既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(1)查詢所有制劑與原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（著重看制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅是參考）

(2)進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)(zázhì)現(xiàn)今皆為代號(hào)；不要想獲得雜質(zhì)對(duì)照品、且無(wú)需獲得。

(3)根據(jù)剖析結(jié)果購(gòu)買雜質(zhì)對(duì)照品。絕非將國(guó)外藥典中的所有雜質(zhì)對(duì)照品皆購(gòu)買來(lái)，此乃“勞民傷財(cái)”之舉!!!

(4)也絕非將自我仿制品中的雜質(zhì)都做到0.1%以下，此乃“自斷后路”!第三十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。(1)用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中羅列的所有已知雜質(zhì)來(lái)驗(yàn)證既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)色譜條件的系統(tǒng)適用性（毫無(wú)必要！可采用以下方法）

★

直接沿用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)色譜條件，因耐受性已良好?！?/p>

對(duì)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件進(jìn)行微調(diào)，通常是減少流動(dòng)相中有機(jī)相比例或延長(zhǎng)梯度洗脫時(shí)間，使所有色譜峰保留時(shí)間延長(zhǎng)。（微調(diào)辦法詳見(jiàn)后）★

僅采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中與主成分最難分離的那1~2個(gè)雜質(zhì)驗(yàn)證分離度，雜質(zhì)峰間無(wú)需強(qiáng)求。因?yàn)椤ㄒ陨先ㄗ们?zhuóqíng)選用其一）第三十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。★色譜條件微調(diào)辦法：

(1)盡可能使用25cm長(zhǎng)色譜柱。

(2)適當(dāng)減少有機(jī)相比例。

(3)主成分出峰時(shí)間至少(zhìshǎo)15min以后（流速1.0ml/min）(4)梯度洗脫可適當(dāng)延長(zhǎng)時(shí)間或增大比例。

隨后，用以上建立的色譜條件用于驗(yàn)證仿制原料藥中目標(biāo)雜質(zhì)的分離。（主要是仿制原料藥的起始物和各中間體、精制前的粗品、或是針對(duì)性雜質(zhì)的分離效能）第四十頁(yè)，共八十六頁(yè)。研發(fā)時(shí)勿苛求(kēqiú)完美！●

請(qǐng)不要對(duì)潛在雜質(zhì)疑神疑鬼、患得患失。從規(guī)?；a(chǎn)的三批樣品測(cè)定結(jié)果入手分析雜質(zhì)來(lái)源即可。若“正向分析——研究潛在雜質(zhì)”，就會(huì)陷入永無(wú)止境的境地中?！襁€有我們應(yīng)充分(chōngfèn)認(rèn)知：任何檢測(cè)法都不是萬(wàn)能的，即便有“漏檢雜質(zhì)”，這些雜質(zhì)含量也基本上在制劑鑒定限以下，不會(huì)給臨床帶來(lái)任何安全性問(wèn)題；倘若較大，通過(guò)驗(yàn)證。再著手亦不遲，第四十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。如何驗(yàn)證(yànzhèng)是否存在超過(guò)原料藥鑒定限的漏檢雜質(zhì)●

對(duì)于包裹于主成分峰的雜質(zhì)，一般可通過(guò)二極管陣列檢測(cè)器（DAD）探明；●對(duì)于“逸出”于所建色譜條件以外的雜質(zhì)，可通過(guò)至少(zhìshǎo)兩法測(cè)定主成分含量、觀測(cè)結(jié)果是否“殊途同歸”的辦法予以探明；●對(duì)于含量不斷增加的雜質(zhì)，自會(huì)在穩(wěn)定性考核（加速和長(zhǎng)期）試驗(yàn)中“主成分含量下降量與總雜質(zhì)增加量間相輔相成性（以下簡(jiǎn)稱｀相輔相成性‘）”上體現(xiàn)出來(lái)，此時(shí)再著手亦不遲。

實(shí)際工作中，出現(xiàn)以上三種情形的概率均是極少的，因我國(guó)合成高手實(shí)在太多！第四十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。(1)測(cè)定原研制劑雜質(zhì)(zázhì)譜（無(wú)需測(cè)定原研原料藥）第一法：取1批原研制劑，進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月，厘清雜質(zhì)分類。（一般三個(gè)月便可初現(xiàn)端倪）第二法：獲取不同時(shí)間段的貨架期樣品予以測(cè)定，厘清雜質(zhì)分類。（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。?2)測(cè)定仿制原料藥雜質(zhì)譜通過(guò)加速試驗(yàn)6個(gè)月。(3)測(cè)定仿制制劑雜質(zhì)譜

通過(guò)原料藥制成0天制劑和0天制劑進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月。對(duì)于仿制品中含量大于原料藥鑒定限的雜質(zhì)建議厘清結(jié)構(gòu)式與來(lái)源。二、測(cè)得各樣品(yàngpǐn)“雜質(zhì)譜”第四十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。

ICH對(duì)制劑(zhìjì)中雜質(zhì)研究的報(bào)告限要求報(bào)告限就是最小峰面積的設(shè)定：即小于該限度的雜質(zhì)，沒(méi)有任何(rènhé)研究?jī)r(jià)值，所以無(wú)需積分。

這是雜質(zhì)研究的“度-1”！主成分每日攝入量報(bào)告限(%)＞1g0.05%≤1g0.1%第四十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。

ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)(zázhì)研究的鑒定限要求解讀：小于該限度值的雜質(zhì)無(wú)需鑒定結(jié)構(gòu)，因含量介于報(bào)告(bàogào)限~鑒定限的雜質(zhì)對(duì)于臨床而言不會(huì)帶來(lái)任何安全性問(wèn)題，故無(wú)需再做深入研究。

●這是雜質(zhì)研究的“度-2”

●主成分每日攝入量鑒定限＞2g0.1%或2mg/日（取低者）100mg~2g0.2%或2mg/日（取低者）10mg~100mg0.2%或2mg/日（取低者）1~10mg0.5%或20μg/日（取低者）＜1mg1.0%或5μg/日（取低者）第四十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。

ICH對(duì)制劑(zhìjì)中雜質(zhì)研究的限度要求解讀：超過(guò)該限度值的雜質(zhì)必須對(duì)其進(jìn)行毒理研究，以確定(quèdìng)此種給藥途徑時(shí)該雜質(zhì)對(duì)于臨床的限度值。對(duì)于仿制藥研發(fā)，與原研制劑共有的降解雜質(zhì)限度借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即可。主成分每日攝入量界定限(%)＞2g0.15%100mg~2g0.2%或3mg/日（取低者）10mg~100mg0.5%或200μg/日（取低者）1~10mg1.0%或50μg/日（取低者）＜1mg1.0%或50μg/日（取低者）第四十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。

ICH對(duì)原料藥中雜質(zhì)研究的限度(xiàndù)要求每日主成分最大劑量報(bào)告閾值鑒定閾值界定閾值≤2g/天0.05％0.10％或1.0mg/天（取低者）0.15％或1.0mg/天（取低者）＞2/天0.03％0.05％0.05％引申至：極小規(guī)格制劑→雜質(zhì)絕對(duì)值含量已至極微量級(jí)；無(wú)論何種給藥途徑，這些雜質(zhì)的存在均不會(huì)帶來(lái)任何安全性問(wèn)題，故無(wú)需研究(yánjiū)，包括殘留溶劑、熾灼殘?jiān)纫幌盗须s質(zhì)。（要有“有所為有所不為”的思想意識(shí)?。┑谒氖唔?yè)，共八十六頁(yè)。解讀ICH設(shè)定的雜質(zhì)(zázhì)控制“三限”(1)報(bào)告限：小于該限度的雜質(zhì)無(wú)關(guān)注價(jià)值，故無(wú)需積分；

(2)鑒定限：籠統(tǒng)法（主成分自身對(duì)照法或面積歸一化法）測(cè)定結(jié)果不大于該限度的雜質(zhì)，僅需報(bào)告測(cè)定結(jié)果，無(wú)需研究、也無(wú)需鑒定結(jié)構(gòu)式，因該限度以下的雜質(zhì)在臨床上不會(huì)存在安全性問(wèn)題；超過(guò)該限度的雜質(zhì)，需厘清結(jié)構(gòu)式。

(3)質(zhì)控限（也稱“界定限”）：準(zhǔn)確法（雜質(zhì)外標(biāo)法或主成分+校正因子法）測(cè)定結(jié)果不大于該限度的雜質(zhì)，依然不會(huì)在臨床上帶來(lái)安全性問(wèn)題；大于該限度的雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物毒理研究，確定臨床使用(shǐyòng)時(shí)的安全限，且藥品中的該雜質(zhì)含量應(yīng)在效期內(nèi)不大于該限。第四十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。測(cè)定(cèdìng)注意事項(xiàng)……(1)對(duì)所有樣品的積分限度采用原料藥報(bào)告限0.05%。

(2)小數(shù)點(diǎn)后2位即可，切不可多，如0.25%、0.08%。(3)測(cè)定技巧：對(duì)原研制劑可采用最終一并測(cè)定方式進(jìn)行（樣品置于冰箱冷藏）。

(4)順便采用DAD檢測(cè)器測(cè)定一下主成分純度。

(5)切記：僅是借用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“液相色譜條件”和“降解雜質(zhì)限度值”。至于雜質(zhì)數(shù)量、種類(zhǒnglèi)等僅是參考！第四十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。原研制劑“雜質(zhì)譜”測(cè)定(cèdìng)結(jié)果ABCD★雜質(zhì)A不斷(bùduàn)增加：0.15%→0.50%（限度0.7%）

★雜質(zhì)B不斷增加：0.20%→0.68%（限度1.0%）

★雜質(zhì)C不增加：始終保持在0.43%→0.45%

★雜質(zhì)D不增加：始終保持在0.06%→0.07%第五十頁(yè)，共八十六頁(yè)。仿制原料藥和仿制制劑(zhìjì)“雜質(zhì)譜”測(cè)定結(jié)果★雜質(zhì)A不斷增加(zēngjiā)：0.12%→0.48%（限度0.7%）

★雜質(zhì)B不斷增加：0.18%→0.66%（限度1.0%）

★雜質(zhì)C不增加：始終保持在0.41%→0.43%

★雜質(zhì)D不增加：未檢出?！镫s質(zhì)E不增加：著重講述……。

★雜質(zhì)F增加：著重講述……。第五十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。(1)針對(duì)共有降解雜質(zhì)：仿制制劑降解速度不大于原研制劑；由此，效期才能不短于原研制劑。(2)針對(duì)共有的不增加雜質(zhì)：★當(dāng)原研制劑中的該雜質(zhì)含量大于制劑鑒定限時(shí)，仿制制劑含量不大于原研制劑即可；★當(dāng)原研制劑中的該雜質(zhì)含量小于制劑鑒定限時(shí)，仿制制劑可大于原研制劑，但不得過(guò)制劑鑒定限。(3)針對(duì)仿制品中特有(tèyǒu)雜質(zhì)：含量不過(guò)制劑鑒定限。三、仿制藥中雜質(zhì)控制策略要做到宏觀與微觀(wēiguān)結(jié)合，理論與實(shí)踐齊飛，才能使研發(fā)工作事半功倍、一針見(jiàn)血。即：第五十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。對(duì)仿制(fǎngzhì)制劑與仿制(fǎngzhì)原料藥的要求★

針對(duì)共有的不增加雜質(zhì)（如雜質(zhì)C

）

(1)原研制劑中該雜質(zhì)含量（如0.8%）超過(guò)制劑鑒定限（如0.2%）仿制品中可存在，含量不超出原研制劑即可；且6個(gè)月穩(wěn)定性考核結(jié)果、含量無(wú)變化(biànhuà)。

(2)原研制劑中該雜質(zhì)含量（如0.13%）小于制劑鑒定限（如0.2%）仿制品中可存在，含量也可超過(guò)原研制劑，但必須不超過(guò)制劑鑒定限。

結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。第五十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。對(duì)仿制制劑(zhìjì)與仿制原料藥的要求★

針對(duì)原研制(yánzhì)劑中特有的未知雜質(zhì)，含量在0.05%~鑒定限（0.2%）間（如雜質(zhì)D）

仿制品中無(wú)，故無(wú)需研究。

引申至：國(guó)外藥典原料藥項(xiàng)下的眾多雜質(zhì)、進(jìn)口某制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載的眾多雜質(zhì)，只要是原研制劑特有的，皆無(wú)需研究！第五十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。對(duì)仿制(fǎngzhì)制劑與仿制(fǎngzhì)原料藥的要求★

針對(duì)原研制劑中不斷增加的雜質(zhì)（如雜質(zhì)A和B）

(1)借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度值（因?yàn)楣灿薪到怆s質(zhì)）。

(2)通過(guò)液質(zhì)聯(lián)用探明結(jié)構(gòu)式，購(gòu)買來(lái)對(duì)照品/或自我合成（此時(shí)需驗(yàn)證結(jié)構(gòu)式），驗(yàn)證校正因子。

(3)只要仿制制劑(zhìjì)未超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定限度值，即便超出原研制劑(zhìjì)量亦可（通過(guò)縮短有效期）。但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質(zhì)降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。第五十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。對(duì)仿制品中報(bào)告限以上(yǐshàng)的特有雜質(zhì)如何控制★

針對(duì)原研制劑中不存在、仿制品中特有的雜質(zhì)

(1)

如雜質(zhì)E，為原料藥合成(héchéng)中間體雜質(zhì)。厘清來(lái)源于結(jié)構(gòu)式，最低要求：含量不得過(guò)制劑鑒定限（籠統(tǒng)法測(cè)定）或制劑質(zhì)控限（準(zhǔn)確法測(cè)定）

，且加速試驗(yàn)不增加。強(qiáng)烈建議：不要因雜質(zhì)量大于鑒定限就去進(jìn)行毒理研究、推算限度，證明自身產(chǎn)品雜質(zhì)量小于該限度的“鉆牛角尖”作法！將此類雜質(zhì)做到制劑鑒定限以下是評(píng)價(jià)合成人員技術(shù)水平的核心考核指標(biāo)！結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。第五十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。(2)如雜質(zhì)F，為仿制制劑中新增降解雜質(zhì)。原料藥中不存在、0個(gè)月制劑中也不存在，但加速試驗(yàn)開(kāi)始后出現(xiàn)。別怕：只要效期內(nèi)含量不過(guò)制劑質(zhì)控限即可。結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。源自：我國(guó)藥審中心2006年12月11日的一篇電子刊物：從ICH的指導(dǎo)原則談非特定雜質(zhì)的控制（作者：黃曉龍）——根據(jù)以上(yǐshàng)規(guī)定可以引申出：在仿制藥研發(fā)或改劑型藥品以及藥品上市后變更等的研究中，即使出現(xiàn)了新雜質(zhì)，只要新雜質(zhì)含量低于表1（原料藥）或表2（制劑）中的鑒定限度，就可以認(rèn)可這些新雜質(zhì)的安全性。（其實(shí)ICH指導(dǎo)原則中早已闡明~）第五十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。對(duì)仿制品中報(bào)告限以上的特有雜質(zhì)控制(kòngzhì)邏輯樹(shù)第1步：僅積分報(bào)告限0.05%以上的雜質(zhì)峰。第2步：采用籠統(tǒng)法測(cè)定，如未過(guò)0.08%，則研究(yánjiū)結(jié)束，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定限度為原料藥鑒定限0.10%或制劑鑒定限0.2%。第3步：如超過(guò)0.08%，改用準(zhǔn)確法測(cè)定，并厘清結(jié)構(gòu)式、來(lái)源、甄別是否具備基因毒性官能團(tuán)。第4步：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定：限度不過(guò)原料藥質(zhì)控限0.15%或制劑質(zhì)控限0.2~0.5%。

切忌對(duì)所有報(bào)告限以上的雜質(zhì)均采用準(zhǔn)確法測(cè)定，并進(jìn)行大量的、毫無(wú)意義的方法學(xué)驗(yàn)證。第五十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。近來(lái)“極為時(shí)髦(shímáo)”的基因毒性雜質(zhì)研究：歐盟：高于鑒定限雜質(zhì)才要研究以排除基因毒性風(fēng)險(xiǎn)；美國(guó)：高于界定限雜質(zhì)才要研究以排除基因毒性風(fēng)險(xiǎn)；日本：口服的、沒(méi)那么多疑神疑鬼的雜質(zhì)；中國(guó)：高于報(bào)告限雜質(zhì)就要排除基因毒性風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)答方案(fāngàn)：針對(duì)仿制品中原料藥鑒定限(0.10%)以上的雜質(zhì)需厘清來(lái)源與結(jié)構(gòu)式。如具備文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)構(gòu)式（非一般性雜質(zhì)）再深入，否則無(wú)需。第五十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。

A為烷烴基、芳香基或H；X為鹵素，包括(bāokuò)F、Cl、Br、I；EGW為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等第六十頁(yè)，共八十六頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法：雜質(zhì)(zázhì)定量法★

雖雜質(zhì)對(duì)照品法最為準(zhǔn)確，但對(duì)照品的獲得與驗(yàn)證令人發(fā)憷?。ㄗ孕凶们槎▕Z……）

樂(lè)于采用“相對(duì)保留時(shí)間-校正因子結(jié)合法”。

(1)雜質(zhì)對(duì)照品僅用于研究時(shí)驗(yàn)證校正因子（如何驗(yàn)證）和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用（講述如何配制該溶液）。如通過(guò)文獻(xiàn)可獲得校正因子，可無(wú)需購(gòu)買雜質(zhì)對(duì)照品。

(2)為確保相對(duì)保留時(shí)間的準(zhǔn)確性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須指明色譜柱型號(hào)與具體(jùtǐ)參數(shù)。（不要認(rèn)為此種方式會(huì)被看作方法耐受性不佳。耐受性與固定色譜柱型號(hào)無(wú)關(guān)！）第六十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。雜質(zhì)校正因子的測(cè)定(cèdìng)（主要針對(duì)降解雜質(zhì)）如文獻(xiàn)報(bào)道值已翔實(shí)確鑿(quèzáo)，則可直接采用；采用液質(zhì)聯(lián)用儀或其他檢測(cè)手段，甄別出降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式，隨后從國(guó)外藥典會(huì)或某實(shí)驗(yàn)室購(gòu)買來(lái)（必須有純度值），測(cè)得該雜質(zhì)校正因子?；蛲ㄟ^(guò)自我合成制備→結(jié)構(gòu)式確認(rèn)→獲得純度值→測(cè)得校正因子（單點(diǎn)法即可）。需提醒的是：無(wú)論何種途徑獲得的雜質(zhì)對(duì)照品，純度值無(wú)需很高，只要該值準(zhǔn)確、誤差范圍以內(nèi)即可。第六十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定(nǐdìng)法★質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)盡可能擬定系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：

(1)采用雜質(zhì)對(duì)照品

(2)采用(cǎiyòng)強(qiáng)破壞試驗(yàn)法

(3)采用最難分離的雜質(zhì)。第六十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用強(qiáng)破壞試驗(yàn)法驗(yàn)證系統(tǒng)適用性的典型(diǎnxíng)圖譜第六十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)(zázhì)擬定法——分類擬定★

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如何制訂雜質(zhì)與限度

絕無(wú)必要照搬照抄(zhàochāo)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)！總之：應(yīng)既有已知雜質(zhì)的針對(duì)性測(cè)定，也有未知雜質(zhì)的籠統(tǒng)性測(cè)定。如：★雜質(zhì)A不得過(guò)0.7%（根據(jù)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、★雜質(zhì)B不得過(guò)1.0%（根據(jù)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、★其他最大未知雜質(zhì)不得過(guò)0.5%（根據(jù)原研制劑測(cè)定結(jié)果和既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定）、★其次未知雜質(zhì)不得過(guò)0.2%（根據(jù)ICH對(duì)制劑未知雜質(zhì)鑒定限的要求）、★總雜質(zhì)不得過(guò)1.5%（根據(jù)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。第六十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。舉例(jǔlì)：鹽酸普拉克索片（規(guī)格0.25mg）的仿制進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：梯度洗脫、3個(gè)波長(zhǎng)(bōcháng)、12個(gè)代號(hào)雜質(zhì)（且分別有校正因子、相對(duì)保留時(shí)間等。完全是“煙霧彈”?。?。

研發(fā)的最高境界“有所為有所不不為、絕非使蠻勁兒和軸勁兒”，呵呵~~第六十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。舉例(jǔlì)：復(fù)方制劑有關(guān)物質(zhì)研究思路第一步：查詢每一個(gè)主成分單方制劑國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，觀測(cè)是否有目標(biāo)降解雜質(zhì)。（應(yīng)可尋找到……）

第二步：通過(guò)雜質(zhì)譜比較研究，對(duì)未變化/增加的雜質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不予擬定（原研制劑一定要平行做穩(wěn)定性考核試驗(yàn)）。

第三步：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅擬定降解雜質(zhì)，既可擬定采用雜質(zhì)對(duì)照品法、也可擬定采用“相對(duì)保留(bǎoliú)時(shí)間-校正因子結(jié)合法”（推薦前者）。

第四步：不建議采用籠統(tǒng)法測(cè)定未知雜質(zhì)。第六十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。三類(sānlèi)仿制藥的研發(fā)——無(wú)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(1)查詢文獻(xiàn)，建立色譜條件；同時(shí)采用原料藥合成的中間體驗(yàn)證色譜條件的系統(tǒng)適用性。

(2)購(gòu)買1批原研制劑（如購(gòu)買不來(lái)、研發(fā)休眠）

(3)進(jìn)行原研品6個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。

(4)解讀原研品，獲得(huòdé)“雜質(zhì)譜”。

(5)回到上述思路：其中降解雜質(zhì)的限度設(shè)定是難點(diǎn)：

★查詢文獻(xiàn)★依據(jù)臨近效期的原研制劑雜質(zhì)量來(lái)推定★進(jìn)行加速試驗(yàn)★迫不得已采用雜質(zhì)的毒理試驗(yàn)。第六十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。深度解讀探求(tànqiú)藥物內(nèi)在穩(wěn)定性的四級(jí)”手段”（按由弱到強(qiáng)順序）(1)長(zhǎng)期試驗(yàn)（包括(bāokuò)中間試驗(yàn)）(2)加速試驗(yàn)（重中之重、不可或缺?。?/p>

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雜質(zhì)研究的全面性與完善性

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制劑處方篩選與工藝合理性評(píng)價(jià)

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制劑包裝的合理性

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其他諸多方面……(3)影響因素試驗(yàn)(4)強(qiáng)破壞試驗(yàn)第六十九頁(yè)，共八十六頁(yè)?？陀^(kèguān)理解強(qiáng)破壞試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的作用(1)

是期望通過(guò)較為激烈外界刺激來(lái)洞悉藥物易受何條件影響、發(fā)生降解或質(zhì)變，從而在藥物生產(chǎn)、包裝、貯藏、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)上規(guī)避掉該條件，以保證(bǎozhèng)藥物在效期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定性

(2)

如驗(yàn)證有較大漏檢雜質(zhì)存在，可采用該兩法去“尋找那丟失的雜質(zhì)”。

(3)

保證在遭遇不知情某極端條件時(shí)、即便產(chǎn)生雜質(zhì)也能保證被檢出。

(4)

因此絕對(duì)無(wú)需研究該兩條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)，僅驗(yàn)證分離度即可。第七十頁(yè)，共八十六頁(yè)。強(qiáng)破壞試驗(yàn)(shìyàn)的意義★

研究主成分的雜質(zhì)譜、降解途徑和幫助建立有關(guān)物質(zhì)測(cè)定法。

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可知曉主成分易受何條件影響，從而來(lái)指導(dǎo)處方開(kāi)發(fā)與工藝設(shè)計(jì)，預(yù)防雜質(zhì)生成。如易受熱降解，則濕法制粒應(yīng)被排除，而采用(cǎiyòng)干法制粒。（這才是該試驗(yàn)的最大用處）

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雜質(zhì)產(chǎn)生5~15%最佳。第七十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。強(qiáng)破壞試驗(yàn)(shìyàn)的深度剖析★

對(duì)該理念產(chǎn)生的歷史背景……

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試驗(yàn)結(jié)論：基本上沒(méi)有推翻既有色譜條件，實(shí)際是……

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破壞方法(fāngfǎ)：沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定、自己看著辦……

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一定要賦予二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)主峰純度的測(cè)定……

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如何應(yīng)答“物料平衡/質(zhì)量守恒”要求。（該試驗(yàn)理念與14號(hào)資料穩(wěn)定性考核中的“含量與有關(guān)物質(zhì)變化應(yīng)相輔相成”理念是不一致的，所以不應(yīng)強(qiáng)求）第七十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。摘自“有關(guān)(yǒuguān)物質(zhì)的研究與新藥注冊(cè)”一文——CDE陳震老師發(fā)表于《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2010,11期》

在破壞試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注物料平衡情況，但是由于降解產(chǎn)物和主藥的響應(yīng)可能(kěnéng)存在差異或降解產(chǎn)物無(wú)法被檢出、降解產(chǎn)物可能(kěnéng)進(jìn)一步降解以及存在多條降解途徑等因素，物料不平衡的現(xiàn)象還是較為常見(jiàn)的。第七十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。試驗(yàn)中的細(xì)節(jié)(xìjié)與技巧——★

引申至自身對(duì)照法與歸一化法的“互換妙用”：

絕對(duì)的“藝高人膽大”?。ㄔ敱M講述(jiǎngshù)……）

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申報(bào)資料中所附色譜圖

有關(guān)物質(zhì)研究的代表性圖譜均應(yīng)附上，尤方法探索過(guò)程、方法學(xué)驗(yàn)證、典型樣品測(cè)定、穩(wěn)定性考核等圖譜；至于非有關(guān)物質(zhì)圖譜，由于僅關(guān)注主成分峰，故象征性地附幾張典型圖譜應(yīng)可。

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申報(bào)資料中所附色譜圖標(biāo)識(shí)要做到美觀大方、一目了然。第七十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。溶液(róngyè)穩(wěn)定性試驗(yàn)的判定不能單從主成分入手！還要注意所有組分的百分比變化，絕對(duì)值變化！第七十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。雜質(zhì)-1（為已知雜質(zhì)）青蒿琥酯雜質(zhì)-2雜質(zhì)-3新雜質(zhì)時(shí)間(h)峰面積百分比峰面積百分比峰面積百分比峰面積百分比均未檢出0148110.14%1036960099.26%575110.55%50320.05%0.5360280.35%1014652598.89%557860.54%223310.22%1595200.57%1038238898.58%580980.55%317170.30%1.5689800.66%1034454198.45%595210.57%338980.32%2789480.75%1036038698.33%591720.56%380650.36%3917080.86%1043288898.16%591850.56%4500020.42%RSD0.96％第七十六頁(yè)，共八十六頁(yè)?！?/p>

液相使用技巧……

(1)必須保證空白溶劑色譜圖測(cè)定理想！

(2)梯度洗脫注意事項(xiàng)（流動(dòng)相組成與洗脫設(shè)定）

(3)安裝色譜柱的技巧與清洗色譜柱法則。

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最低檢出限、最低定量限做完之后有何用(héyònɡ)？引申至“畫(huà)龍點(diǎn)睛之筆”（相當(dāng)于供試品溶液的……）第七十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。方法學(xué)驗(yàn)證的核心與實(shí)質(zhì)(shí