雷替曲塞在治療中的價值第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二2流行病學(xué)第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一在男性腫瘤發(fā)病率中居第3位，女性中居第2位每年新發(fā)病例超過120萬，死亡病例60.87萬發(fā)病率最高：澳大利亞、新西蘭、歐洲和北美；最低：非洲和中南亞男性發(fā)病比例遠(yuǎn)高于女性GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2011.and????第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌藥物治療的發(fā)展，為患者帶來了

更多的生存獲益CRC的化療和生存期5-FU3025201510501.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC20043.Rothenberg,etal.JCO2003;伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗4貝伐珠單抗5

1980s 1990s2000s2011生存期4.Karapetis,etal.NEJM20085.Hurwitz,etal.NEJM2004總生存（月）

1980s 1990s2000s2011

1980s 1990s2000s2011第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療方案的發(fā)展歷程單藥5FU聯(lián)合LV方案歐洲LV5FU2和AIO方案美國MayoClinic方案單藥化療時代聯(lián)合化療時代靶向治療時代IFL/FOLFIRI方案FOLFOX系列方案mFOLFOX6最為常用，F(xiàn)OLFOX4用于耐受性較差的患者，F(xiàn)OLFOX7毒副反應(yīng)較大CapeOX方案用藥方便，每3周一療程FOLFOXIRI方案三藥聯(lián)合，療效增強(qiáng)，毒性亦增加化療方案+靶向藥物抗VEGF抗體、抗EGFR抗體聯(lián)合化療，帶來更多臨床獲益第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二單藥治療時代第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二TS酶（胸苷酸合成酶）第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二嘧啶結(jié)構(gòu)類似物抑制劑：UFT，S-1，Capecitabine,5-FU結(jié)直腸癌常用化療藥物葉酸結(jié)構(gòu)類似物抑制劑：雷替曲塞等第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二5FU/LV用于晚期結(jié)直腸癌化療，顯著延長了患者的生存5-FU單藥的治療有效率在10-20%左右，中位總生存期從最佳支持治療的不到6個月，提高到10個月左右5FUvs5FU/LV5FU5FU/LVp值RR11%21%＜0.0001OS(月)10.511.70.04

ThirionP，JCO20041966FT-2071976FD1,HCFU.1980UFT1990199519972000S-1Capecitabine19875’-DFUR,

FUDR.氟尿嘧啶類藥物第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二5-FU：探尋最佳用藥模式的歷程50年應(yīng)用歷程療效最大毒性最小Meta-analysisGroupinCancer1998

:5-FU靜滴RR顯著高于靜推(22%和14%，P＜0.0002），但對OS沒影響靜脈滴注方案的血液學(xué)毒性低于靜脈推注方案（4%和31%，

P＜0.0001），消化道反應(yīng)也輕19571981199020005-FU合成，

靜推INT0089研究：無差異Meta分析：最佳模式！5-FU+低劑量LV5-FU+高劑量LV5-Fu持續(xù)靜滴+LV在長達(dá)半個多世紀(jì)的時間里，5-FU/LV一直是晚期腸癌的主體化療藥物如今，5-FU靜脈持續(xù)滴注聯(lián)合LV

常作為一般狀況較差、老年患者的一線選擇第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二Raltitrexed（STUDY3）Raltitrexed單藥VS5-FU/CF單藥治療mCRC（EuropeSouthAfricaAustralasia）439patients中位隨訪18個月MaturestudyresultsforraltitrexedBritishJournalofCancer(1998)P=0.48第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二聯(lián)合化療時代第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二奧沙利鉑和伊立替康的問世

打破了化療單藥的一統(tǒng)局面Oxaliplatin奧沙利鉑Irinotecan伊立替康第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二IFL/FOLFIRI方案用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療

較5-FU單藥治療延長了患者的生存在含伊立替康方案用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的關(guān)鍵性研究中，IFL/FOLFIRI聯(lián)合化療方案較5-FU/LV單藥治療，PFS延長2-3個月，OS延長2-3個月5FU持續(xù)靜脈滴注較推注在療效和毒性上有更大的優(yōu)勢，目前IFL方案已被FOLFIRI方案替代Koehne,ASCO20033149<0.0012139<0.00114.117.40.0314.46.7<0.001FU/LVinf.FOLFIRIp-valueDouillard,Lancet200012.614.80.044.37.00.004FU/LVbolus(Mayo)IFLp-valueSaltz,NEJM200031.554.2<0.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LVinf.FOLFIRIp-valueRR(%)OS(月)PFS

(月)IFL方案FOLFIRI方案FOLFIRI方案Koehne,

2003PFS：2.7個月OS：2.2個月PFS：2.3個月OS：3.3個月PFS：2.1個月OS：3.2個月第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二FOLFOX方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

同樣較5-FU單藥治療提高了療效含奧沙利鉑方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的關(guān)鍵性研究中，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合化療方案較5-FU/LV單藥治療，延長了PFS（延長2.6-2.8個月），但總生存無顯著延長FOLFOX方案有7個方案，mFOLFOX6最為常用的含奧沙利鉑的方案*p值為FOLFOXvsIFLn.s.=notstatisticallysignificant22.350.70.00011653<0.000114.716.2n.s.6.29.00.0001FU/LVinf.FOLFOXp-valueDeGramont,JCO200019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FOLFOXp-valueGiacchetti,JCO2000RR(%)OS(月)PFS(月)化療方案Goldberg,JCO2004FOLFOXIFLIROXp-value19.515.017.40.0001*4531350.002*8.76.96.50.0014*PFS：2.6個月OS：(-)PFS：2.8個月OS：1.5個月第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二FOLFOXIRI方案：進(jìn)一步提高了療效，但毒性增強(qiáng)FOLFOXIRI一線治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果：

RR(%)OS(m)

R0(%)肝轉(zhuǎn)移R0(%)FOLFOXIRI

66

22.6

15

36

FOLFIRI41

16.7

612p值0.0006

0.032

0.033

0.017三藥聯(lián)合所帶來的Ⅱ、Ⅲ級外周神經(jīng)毒性以及Ⅲ、Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少顯著升高。Falcone,etal.JClinOncol.2007

OS：6.1個月第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二權(quán)衡風(fēng)險獲益，最大限度為患者帶來生存獲益化療藥物和化療方案的發(fā)展為患者帶來了更多的生存獲益，但不可避免的存在毒副反應(yīng)，權(quán)衡風(fēng)險獲益，這些藥物依然成為mCRC治療的基礎(chǔ)治療，受到權(quán)威指南的推薦探索合適的用藥劑量、給藥方式和治療持續(xù)時間，使毒副反應(yīng)最小化，最大限度地為患者帶來生存獲益5-FU從推注轉(zhuǎn)為靜滴IFL被FOLFIRI替代，mFOLFOX6成為最常用的含鉑方案持續(xù)治療到“打打停停”模式延長無進(jìn)展生存延長總生存毒副反應(yīng)5FU/LVFOLFIRIFOLFOXFOLFOXIRIBSC風(fēng)險獲益第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線化療已從單藥時代進(jìn)入

聯(lián)合化療時代奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5FU/LV延長了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存，取代了單藥5FU/LVFOLFOX和FOLFIRI是目前標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，無進(jìn)展生存和總生存較5-FU/LV單藥治療延長約2-3個月由于IFL方案的毒性反應(yīng)，目前已逐漸被FOLFIRI方案替代mFOLFOX6最為常用的含奧沙利鉑的方案FOLFOXIRI方案提高了療效，但毒副反應(yīng)較嚴(yán)重權(quán)衡風(fēng)險獲益，探索合適的用藥劑量、給藥方式和治療持續(xù)時間，使毒副反應(yīng)最小化，最大限度為患者帶來生存獲益第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二靶向治療時代第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向藥物的發(fā)展索拉非尼，作用于多靶點(diǎn)TKI,2005年被批準(zhǔn)用于腎癌，2009年被批準(zhǔn)用于肝癌，mCRC的I/II期臨床進(jìn)行中。貝伐珠單抗，VEGF單抗，2004年被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、一線治療。2010年獲中國SFDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌舒尼替尼，作用于多靶點(diǎn)的TKI，2006年獲批用于腎癌，2009年mCRC的III期臨床未達(dá)主要研究終點(diǎn)而中止ZD4190，TKI，由于低水溶性，PK不穩(wěn)定，無法臨床評估，失敗SU5416，I/II期臨床因不良反應(yīng)終止，結(jié)腸癌III期臨床研究失敗SU6668，TKI，I期臨床發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒性作用，缺乏臨床療效帕尼單抗，EGFR單抗，2006年獲FDA批準(zhǔn)單藥治療化療失敗的mCRC.2009年FDA批準(zhǔn)更改標(biāo)簽，不推薦用于KRAS突變型mCRC患者GDC-0449、Perifosine(KRX-0401)、PLX4032(RG7204)等其他靶向藥物正在研究中2010200020052011RECENTIN(Cediranib，AZD2171)，PTK787/ZK222584(Vatalanib),VEGFRTKI，mCRCIII期研究結(jié)果均陰性吉非替尼、厄洛替尼，EGFRTKI在結(jié)直腸癌的療效不確切，毒性反應(yīng)大。停留在II研究。2011年mCRC維持治療研究結(jié)果顯示加用厄洛替尼有延長PFS的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異西妥昔單抗，EGFR單抗，2004年獲批用于mCRC二線治療。2006年獲SFDA批準(zhǔn)用于mCRC二線治療。2009年FDA批準(zhǔn)更改標(biāo)簽，不推薦用于KRAS突變型mCRC患者Aflibercept，VEGF可溶性受體，2011年二線治療mCRC的III期臨床結(jié)果顯示可延長生存,今年8月份剛剛得到FDA批準(zhǔn)第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二經(jīng)典的V308試驗帶來的新的思考第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二V308研究方案設(shè)計及耐人回味的試驗結(jié)果研究方案

Folfiri/Folfox（n=109）Folfox/Folfiri（n=111）2線治療后TTP（月）14.210.92線治療后OS（月）21.520.6p值:無差異結(jié)論：一線二線互換第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二V308研究

FOLFIRI-FOLFOX6FOLFOX6-FOLFIRIn109111一線mPFS8.5m8.0m二線mPFS4.2m**2.5m一線RR56%54%二線RR15%*4%接受二線化療的比例

74%

62%mOS21.5m20.6m

Tournigandetal.JClinOncol2004,22:229-237第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二EPIC研究奧沙利鉑/5-Fu一線治療mCRC失敗：

A：西妥昔單抗/伊立替康n=648B：伊立替康（350mg/m2，q3w）n=650

C225/IriIriRR16.4%4.2%mPFS4.0m2.6mSobreroAF,etal.JClinOncol2008,26:2311-2319第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二FOLFOX方案或FOLFIRI方案治療過程中進(jìn)展，

二線治療中再含5-FU是否有用？V308試驗提示耐藥問題日益關(guān)注！第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二[A]RitaH,etal.MolCancerTher,2009,8:1037-1044[B]駱定海等。國際消化病雜志，2009,29:355-358B5-FU是最重要的化學(xué)治療藥物之一，但細(xì)胞耐藥使療效下降。細(xì)胞對5-FU產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵因素有：OPRT（乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶）MDK（肝素結(jié)合生長因子）DPD（二氫嘧啶脫氫酶）STAT3（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子）HSP27（熱休克蛋白27）hRFI（人類環(huán)指同源凋亡抑制蛋白型）TS（胸苷酸合成酶）5-FU耐藥關(guān)鍵因素第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二雷替曲塞---抗代謝類葉酸拮抗劑作用機(jī)制：通過細(xì)胞膜還原型葉酸甲氨蝶呤載體被細(xì)胞主動攝取，而后在細(xì)胞內(nèi)被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，該化合物通過抑制胸苷酸合成酶活性，從而抑制細(xì)胞DNA的合成，并且該化合物能在細(xì)胞內(nèi)潴留，長時間的發(fā)揮抗腫瘤作用。歷史：最初由英國Zeneca公司和RoyalMardsen醫(yī)院合作開發(fā)，1995年在西歐上市，稱為TOMUDEX（拓優(yōu)得）。第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二全球40個國家和地區(qū)上市1996.1英國，雷替曲塞上市（大腸癌）2001.3法國，俄國，雷替曲塞上市（大腸癌）2002.2土耳其，雷替曲塞上市（大腸癌）

拉脫維亞，雷替曲塞上市（大腸癌）2003墨西哥，雷替曲塞上市（大腸癌）2008加拿大，雷替曲塞上市（大腸癌）2010中國，雷替曲塞上市（大腸癌）第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二雷替曲塞與5-FU區(qū)別5-氟尿嘧啶雷替曲塞代謝途徑DPD酶依賴型不依賴DPD酶作用方式作用于DNA/RNA特異性作用于DNA作用部位TS酶嘧啶結(jié)合部位TS酶葉酸結(jié)合部位半衰期5-10min198h持續(xù)用藥時間110-120h15min雷替曲塞對結(jié)直腸癌細(xì)胞系的體外抗癌活性強(qiáng)于5-FUIC50長期給藥330~5800nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期給藥150000nmol/L80nmol/L心臟毒性發(fā)生率20%[8]0%[8]5CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,20068AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,2012第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二雷替曲塞與氟尿嘧啶類藥物靶點(diǎn)相同，作用機(jī)制不同[2]嘧啶結(jié)合部位胸苷酸合成酶（TS酶）葉酸結(jié)合部位替加氟卡培他濱伊立替康奧沙利鉑DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸鹽第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二二線方案的選擇一線使用氟尿嘧啶類藥物，二線采用作用機(jī)制不同的葉酸類似物TS酶抑制劑雷替曲塞，病人更多獲益。第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥卡培他濱ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥雷替曲塞ORR=18%N=40N=22一線已使用過5-FU的患者，二線使用其他藥物的有效率第三十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二結(jié)論：S1在使用過卡培他濱的患者中耐受性好，但幾乎沒什么效果。這說明S1臨床中表現(xiàn)出與卡培他濱的交叉耐藥性。S1與卡培他濱的交叉耐藥第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二研究方案R主要療效指標(biāo)：腫瘤客觀有效率次要療效指標(biāo)：疾病控制率、疾病進(jìn)展時間、總生存期王佳蕾、李進(jìn)、秦叔逵等。臨床腫瘤學(xué)雜志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌N=216亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt.,d1-5，21d重復(fù)

5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,d1，21d重復(fù)雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重復(fù)王佳蕾，李進(jìn)，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)對照多中心三期臨床試驗.臨床腫瘤學(xué)雜志2012（17）：6-11第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（RALOX）二線治療結(jié)直腸癌ORR優(yōu)于氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑（5FU/LV+OXA）第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二PFS較對照組延長mPFSp=0.0427第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二P=0.015不良反應(yīng)低，胃腸道毒性顯著低于對照組P=0.002第三十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12一項對比FOLFOX4與雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑（TOMOX）*一線治療晚期結(jié)直腸癌患者的II期臨床研究注：雷替曲塞在西歐上市商品名為TOMUDEX（拓優(yōu)得），因此組合方案為TOMOX。第三十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二OS等效，但毒性反應(yīng)TOMOX組顯著低于FOLFOX4第四十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二FP方案長時間滴注引發(fā)的心臟毒性的關(guān)注第四十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二FINALRESULTSOFAUSTRALASIANGASTRO-INTESTINALTRIALSGROUP(AGITG)ARCTICSTUDY-ANINTERNATIONALAUDITOFRALTITREXEDFORPATIENTSWITHCARDIACTOXICITY(CT)INDUCEDBYFLUOROPYRIMIDINES(FP).

ARCTIC試驗最終結(jié)果（AGITG）---對源于氟尿嘧啶類藥物（FP）引起的心臟毒性進(jìn)行的一項國際性調(diào)查OralAbstractSession2013ESMO第四十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期二FinalresultsofAustralasiangastro-intestinaltrialsgroup(AGITG)ARCTICStudy–aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity(CT)inducedbyfluoropyrimidines(FP).背景：心臟毒性（CT）是FP方案的一種不常見但可能致死性的毒副反應(yīng)。如果持續(xù)使用FP的話，CT的發(fā)生率有報道為20%。(C