糖尿病腎病診治進(jìn)展WHOReport1997.WorldHealthOrganisation.Geneva1997Estimatedprevalence(millions)19952000202501020304050607080非洲美洲歐洲亞洲50100世界150200250300350糖尿病的流行病學(xué)特點(diǎn)中國(guó)糖尿病腎病流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病腎病在我國(guó)的流行趨勢(shì)可概括為“三高二低”三高:患病率高、致殘致死率高、治療費(fèi)用高二低：知曉率低、有效治療率低微量白蛋白尿（MAU）組別例數(shù)例數(shù)患病率(%)糖耐量正常(NGT)1332745.6單純空腹血糖受損(I-IFG)186105.8單純糖耐量低減(I-IGT)4705011.7糖耐量低減合并空腹血糖受損(IGT/IFG)2363113.1新診斷2型糖尿病(T2DM)71013420.7DN的流行病學(xué)研究-國(guó)內(nèi)Wangxl,etal.DiabetMed(2005)22,332–3352型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危險(xiǎn)因素

——全球流行病學(xué)研究DevelopingEducationonMicroalbuminuriaforAwarenessofrenalandcardiovascularriskinDiabetesDEMANDDEMAND研究目的通過(guò)對(duì)微量白蛋白尿的流行病學(xué)調(diào)查，提高對(duì)糖尿病腎臟、心血管等并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)方法多中心研究，對(duì)受試者進(jìn)行單一、隨機(jī)的白蛋白/肌苷比測(cè)定對(duì)象：32個(gè)國(guó)家、多種族、32,000余名2型糖尿病患者H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.DEMAND研究——結(jié)果2型糖尿病患者白蛋白尿患病率約50％微量白蛋白尿39％大量蛋白尿10％55％的亞洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低為40.6%中國(guó)42個(gè)中心5000余例的結(jié)果與總體結(jié)果極為相似血壓、種族、視網(wǎng)膜病變、糖尿病病程、體重、吸煙等是微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素H-HParving,JBLewis.etal.KidneyInternational2006;69:2057–63.腎臟損害如果得不到干預(yù)……預(yù)測(cè)2030年全球T2DM人數(shù)將增長(zhǎng)到3.6億近40%發(fā)展成慢性腎病10－20%的糖尿病腎病者會(huì)發(fā)展成ESRDADANephropathyinDiabetes.Diabetescare,vol27,suppl1,Jan2004(2005ADR)糖尿病性終末期腎病的臨床花費(fèi)劇增AMIET.JOYCE,etal,DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER12,DECEMBER2004,2829-2835糖尿病患者如果出現(xiàn)終末期腎病，其臨床花費(fèi)比心血管并發(fā)癥治療費(fèi)用增加10倍比其他相關(guān)并發(fā)癥治療費(fèi)用增加15倍

DN與DKD概念的提出KDOQI《糖尿病及慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》提出之前，DM患者出現(xiàn)的腎損害多被定義為DM腎?。―N）DN的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)1型DM患者，經(jīng)腎活檢，臨床診斷的DN中有相當(dāng)部分患者不符合典型的糖尿病腎病的腎損害，不同患者之間的變異很大這種狀況在2型糖尿病患者中更常見(jiàn)DN是作為臨床診斷，還是病理診斷？臨床與病理表現(xiàn)的不相符，往往會(huì)造成DN診斷的混亂DKD的診斷☆2007年美國(guó)KDOQI指南將DKD作為糖尿病腎損害的臨床診斷，糖尿病患者臨床出現(xiàn)以下任何一條應(yīng)考慮：①大量蛋白尿②微量白蛋白尿并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變或1型糖尿病病程超過(guò)10年者☆通過(guò)腎活檢病理，明確腎損害由糖尿病本身導(dǎo)致則被定義為糖尿病腎小球?。―iabeticglomerulopathy，DG）☆2008年第41屆美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)（ASN）年會(huì)正式應(yīng)用DKD取代了DN，但我國(guó)目前仍然還在沿用糖尿病腎病（DN）這一概念糖尿病腎病的臨床診斷

5～10年糖尿病史臨床有蛋白尿、高血壓、腎功能受損等特征性表現(xiàn)同時(shí)合并視網(wǎng)膜病變除外其它腎損害2型DM患者出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)考慮并發(fā)

非DM腎病

無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變腎小球?yàn)V過(guò)率迅速降低急劇增多的蛋白尿或腎病綜合征頑固性高血壓血尿其它系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征ACEI或ARB開(kāi)始治療后2～3個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)率下降超過(guò)30%

CKD的定義1.腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個(gè)月，可有或無(wú)GFR下降，可表現(xiàn)為下面任意一條：病理學(xué)檢查異常腎損傷的指標(biāo)：包括血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常2.GFR＜60ml/min/1.73m2≥3個(gè)月，不管有無(wú)腎臟損傷證據(jù)

分期描述GFR(ml/min/1.73m2)1腎臟損傷，正?；騁FR≥902腎臟損傷有輕度GFR60～893中度GFR30～594重度GFR15～295腎衰竭15或透析

CKD的分期慢性腎臟病臨床行動(dòng)計(jì)劃（K/DOQI）分期臨床情況GFR（ml/min/1.73m2)

采取措施

1腎損害≤90

診斷與治療

GFR正?；蛏吆喜Y的治療，延緩腎病進(jìn)展，控制CVD

發(fā)生危險(xiǎn)因素

2腎損害，GFR輕度↓60～89

估計(jì)腎病進(jìn)展的快慢

3腎損害，GFR中度↓30～59

評(píng)估和治療并發(fā)癥

4

GFR嚴(yán)重下降15～29

為腎臟替代治療作準(zhǔn)備

5腎功能衰竭<15或透析如果存在尿毒癥，則進(jìn)行腎臟替代治療糖尿病腎病的自然病程（1）早期腎病的特點(diǎn)為微量白蛋白尿（≥30mg/d或≥20μg/min）約80%微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄將以每年10～20%的速度增加，歷經(jīng)10～15年，發(fā)展到臨床蛋白尿（≥300mg/d或≥200μg/min），同時(shí)伴有高血壓的出現(xiàn)，該期為顯性腎病。一旦發(fā)生顯性腎病，若未予干預(yù)，腎小球?yàn)V過(guò)率在數(shù)年內(nèi)將逐漸下降，下降速度因人而異（2～20ml/min/

year）。糖尿病腎病的自然病程（2）GFR一旦開(kāi)始下降，下降速度在1型和2型糖尿病患者間沒(méi)有顯著差異。約50%顯性腎病的1型糖尿病患者在10年內(nèi)發(fā)展到ESRD，75%患者在20年內(nèi)發(fā)展到ESRD。較高比例的2型糖尿病患者診斷糖尿病后不久即發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿和顯性腎病，這與糖尿病在診斷之前多年就已存在有關(guān)。隨著心血管疾病診治水平的不斷提高，越來(lái)越多的2型糖尿病由于生存期延長(zhǎng)而發(fā)展到腎功能衰竭。02511-2313-2515-27開(kāi)始出現(xiàn)糖尿病開(kāi)始出現(xiàn)蛋白尿血肌酐升高ESRD早期腎病微量白蛋白尿血壓升高高血壓功能改變

↑GFR

可逆性白蛋白尿↑腎體積結(jié)構(gòu)改變

↑腎小球基底膜厚度系膜擴(kuò)張?zhí)悄虿∧I病的自然病程（3）糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制多因素綜合作用的結(jié)果☆糖代謝紊亂☆腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變☆多種細(xì)胞因子☆遺傳背景DN的致病途徑-糖代謝異常多元醇（山梨醇）代謝通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）DN的致病途徑-血流動(dòng)力學(xué)改變?nèi)砀哐獕河绊懩I內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變DN的致病途徑-細(xì)胞因子的作用腎小球血流動(dòng)力學(xué)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）、血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子（PDGF）細(xì)胞肥大轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）、IGF-1細(xì)胞外基質(zhì)代謝TGF-β、IGF-1、PDGF細(xì)胞增殖

PDGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）胰島素信號(hào)傳遞腫瘤壞死因子（TNF-α）、IGF-1細(xì)胞凋亡

TNF-α、TGF-β1糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制高血糖糖化終末產(chǎn)物腎小球高濾過(guò)/肥厚氧化應(yīng)激蛋白激酶C↑醛糖還原酶酶/山梨醇脂質(zhì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βGH/IGF-1糖尿病腎病糖尿病腎臟局部活性因子↑血管緊張素Ⅱ血栓素內(nèi)皮素PDGFPKC↑TGF-β↑ECM合成↑腎小球高濾過(guò)高血糖AGE↑ECM降解↓腎小球硬化腎小球肥大糖尿病腎病的分期（

Mogensen分期）

分期 病理表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)

1

高濾過(guò)期

腎小球肥大

GFR

2

無(wú)癥狀期 腎小球基底膜增厚間斷MAU系膜擴(kuò)張GFR較高或正常（活檢）

3

MAU期GBM明顯增厚MAU小動(dòng)脈壁玻璃樣變 輕度高血壓

4臨床腎病期 部分腎小球硬化尿常規(guī)蛋白陽(yáng)性灶狀腎小管萎縮GFR降低腎間質(zhì)纖維化血壓明顯升高

5

腎衰竭期

多數(shù)腎小球硬化出現(xiàn)腎性貧血多灶性腎小管萎縮腎功能異常腎間質(zhì)廣泛纖維化

血壓明顯升高糖尿病腎病的病理改變（1）☆光鏡下：早期可只表現(xiàn)為腎小球肥大隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)典型三大病理特征：①?gòu)浡韵的こ煞衷龆啵阂曰|(zhì)增加為主，1型糖尿病患者在糖尿病起病4～5年后即可出現(xiàn)，而在2型糖尿病患者則無(wú)法預(yù)估②腎小球基底膜增厚：在糖尿病發(fā)病1.5～2.5年內(nèi)即可出現(xiàn)③滲出性病變：表現(xiàn)為包曼氏囊內(nèi)的滴狀物“腎小囊滴”或腎小球毛細(xì)血管周?chē)朐滦卫w維素帽“纖維素冠”或小動(dòng)脈玻璃樣變。糖尿病腎病的病理改變（2）⊕特異性病理改變?yōu)槟I小球硬化癥，包括彌漫硬化型和結(jié)節(jié)硬化型，后者可見(jiàn)典型的KimmelstielWilson結(jié)節(jié)，常呈局灶性分布。隨著病情進(jìn)展可逐漸出現(xiàn)腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。晚期可表現(xiàn)為硬化性腎炎。⊕電鏡下可見(jiàn)基底膜彌漫性增厚，可達(dá)正常厚度的3倍，系膜基質(zhì)明顯增多。

影像學(xué)在糖尿病腎病的應(yīng)用影像學(xué)是研究腎臟生理和病理生理的重要手段，越來(lái)越受到腎病學(xué)家的重視，包括：⊙形態(tài)影像學(xué)B超、X線檢查、CT和MRI、DSA⊙功能影像學(xué)斷層顯像、灌注成像、光學(xué)成像⊙分子影像學(xué)糖尿病腎病的治療（1）糖尿病腎病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素遺傳背景糖尿病病程高血糖高血壓脂代謝紊亂蛋白尿吸煙糖尿病腎病的治療（2）遺傳因素及糖尿病病程是人為無(wú)法干預(yù)的。因此，對(duì)糖尿病腎病的治療主要集中在對(duì)血糖、血壓、血脂及蛋白尿的控制當(dāng)然，生活方式的干預(yù)，包括低蛋白飲食及戒煙等也是不可忽視的重要環(huán)節(jié)?？刂蒲牵?）UKPDS、DCCT等證實(shí)，嚴(yán)格的血糖控制可以明顯減少糖尿病腎病的發(fā)生，但是否有助于延緩糖尿病腎病的發(fā)展還缺乏足夠的證據(jù)。多數(shù)指南均將HbA1c目標(biāo)值定為6.5%以下，但2008年兩大循癥醫(yī)學(xué)ADVANCE、ACCORD結(jié)果提示，將HbA1c控制在6.5%以下，可以減少DN的發(fā)生，但卻不能減少心血管事件，反而可能增加患者的死亡率。

DCCT結(jié)果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)強(qiáng)化組常規(guī)組7.29.1155230126164強(qiáng)化組與常規(guī)組相比病變進(jìn)展危險(xiǎn)度微量白蛋白尿（>40mg/日）臨床蛋白尿（>300mg/日）↓60%↓54%結(jié)論：胰島素強(qiáng)化治療能有效地延緩T1DM微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。控制血糖（2）因此，2008年美國(guó)腎臟病協(xié)會(huì)指出，無(wú)論是否并發(fā)DKD，糖尿病患者的HbA1c應(yīng)控制在7.0%左右,不宜過(guò)低。另外，應(yīng)用HbA1c作為血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)時(shí)，需要注意某些疾病狀態(tài)對(duì)檢測(cè)值的影響，例如貧血或其它紅細(xì)胞壽命縮短疾病可導(dǎo)致HbA1c檢測(cè)值偏低，而尿毒癥（由于酸中毒及氨甲?；挠绊懀┠苁箼z測(cè)值偏高?？刂蒲獕骸蚋哐獕翰粌H是糖尿病腎病的重要臨床表現(xiàn)之一，而且又加重了腎臟的“高濾過(guò)、高灌注、高壓力”狀態(tài)，形成惡性循環(huán)。◎因此，嚴(yán)格的血壓控制不僅可以有效預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生，而且可以延緩糖尿病腎病的發(fā)展。2型糖尿病患者高血壓的患病率蛋白尿正常(UAE30mg/天)微量白蛋白尿(UAE30-300mg/天)大量白蛋白尿(UAE300mg/天)所有患者TarnowLetal.DiabetesCare1994;17:1247-1251.高血壓定義為： 血壓3140/90mmHg；UAE：尿白蛋白排泄率高血壓患病率(%)05010071909380n=323n=151n=75n=549降壓藥物的選擇降壓藥的選擇：ACEI、ARB、非二氫吡啶類CCB、利尿劑、β受體阻斷劑80年代末期，ACEI類藥物的降壓效果逐漸被認(rèn)識(shí)1993年，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)：卡托普利可以有效延緩1型糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，這一結(jié)論被隨后的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)降壓藥物對(duì)血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥種類對(duì)血脂影響對(duì)血糖影響對(duì)血尿酸影響

利尿藥

ACEI

ARB*β受體阻滯劑α受體阻滯劑

注

鈣通道阻滯劑、血管擴(kuò)張藥及中樞降壓藥對(duì)上述代謝無(wú)影響?CKD應(yīng)用ACEI/ARB的原則

早期

足量

長(zhǎng)期

聯(lián)合?服用ACEI或ARB的注意事項(xiàng)服用ACEI或ARB期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)SCr及血鉀變化。用藥頭兩月，宜1—2周檢測(cè)一次；若無(wú)變化，以后酌情延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間SCr<265μmol/L(3mg/dl)的腎功能不全患者，可以應(yīng)用ACEI或ARB；但ACEI宜選用雙通道（腎及肝）排泄藥物，并據(jù)腎功能不全程度適當(dāng)減量SCr>265μmol/L(3mg/dl)時(shí)應(yīng)密切觀察腎功能及血鉀，并及時(shí)處理雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用ACEI或ARB；單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄對(duì)側(cè)腎功能正?；颊呖捎肁CEI或ARB，但需從小劑量用起，并應(yīng)密切檢測(cè)血壓及SCr變化血壓達(dá)標(biāo)《中國(guó)糖尿病防治指南》:無(wú)腎損害及尿蛋白<1.0g/日者，血壓應(yīng)控制在130/80mmHg尿蛋白>1.0g/日者，血壓應(yīng)控制在125/75mmHg理想目標(biāo)：SBP<125mmHg，DBP<75mmHgDBP不宜<70mmHg：低于70mmHg，心血管事件發(fā)生反而上升，每下降5mmHg，心血管事件增加11%調(diào)脂治療血脂異常是糖尿病腎病常見(jiàn)的并發(fā)癥，它既是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，又是促進(jìn)慢性腎臟病進(jìn)展、影響其預(yù)后的重要指標(biāo)。血脂異常對(duì)CKD患者腎臟病進(jìn)展的影響直接加速慢性腎臟病進(jìn)展的機(jī)制：☆促進(jìn)腎臟內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化☆對(duì)腎臟細(xì)胞的直接毒性：腎小管上皮細(xì)胞對(duì)濾過(guò)的蛋白（白蛋白和載脂蛋白）中的脂肪酸、磷脂和膽固醇的重吸收能促進(jìn)腎小管間質(zhì)炎性反應(yīng)、泡沫細(xì)胞形成和組織損傷；脂蛋白在腎小球系膜區(qū)的積聚能促進(jìn)基質(zhì)生成和腎小球硬化。高脂血癥的治療治療高脂血癥需藥療配合食療高膽固醇血癥為主者選用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，應(yīng)將降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）作為首要目標(biāo)，首選他汀類調(diào)脂藥。高甘油三脂血癥為主者選用纖維酸衍生物，如果甘油三脂（TG）水平超過(guò)4.5mmol/L,應(yīng)首先使用降低TG的貝特類藥物,以避免發(fā)生胰腺炎一旦LDL達(dá)標(biāo)，如果TG超過(guò)1.5mmol/L或HDL低于1.1mmol/L,可考慮使用貝特類藥物

調(diào)脂治療的注意事項(xiàng)無(wú)腎功能不全患者，無(wú)需調(diào)整劑量伴有腎功能不全患者，注意藥物的蓄積反應(yīng)，警惕“肌毒性”和“肝毒性”降脂藥物使用展望目前CKD患者的他汀類使用率較低，只有不到25%的患者接受了他汀類藥物治療對(duì)占全部腎損害患者的大多數(shù)的輕度或中度CKD患者應(yīng)增加他汀的使用率然而，對(duì)那些有嚴(yán)重腎病的患者(GFR<30mL/min)則需要謹(jǐn)慎，而且他汀類藥物對(duì)這類患者是否真正有益，尚需等待大樣本多中心的隨機(jī)研究加以證實(shí)。

調(diào)脂治療的目標(biāo)靶目標(biāo)值如下：

TCHDL-CTGLDL-C理想

<4.5>1.1

<

1.5<2.5尚可≥4.51.1～0.9

<

2.2

2.5～4.5差≥6.0<0.9≥2.2

>4.5*單位：mmol/L

降低尿蛋白蛋白尿不僅是糖尿病腎病的主要臨床特征之一，而且也是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素雖然我們強(qiáng)調(diào)控制血糖、血壓、血脂，但其控制目標(biāo)都有一個(gè)下限，并非越低越好，而是低些好些（thelower，thebetter）惟獨(dú)對(duì)于尿蛋白的控制則是越低越好（thelowest，thebest）。常用的降低尿蛋白治療藥物ACEI/ARB是公認(rèn)的降蛋白藥物，但其降蛋白效果往往需要應(yīng)用較大劑量CCB改善微循環(huán)藥物：如胰激肽原酶等擴(kuò)血管藥物：如PGE1、幾酮可可堿等中藥：如腎炎康復(fù)片、金水寶等目前，我們開(kāi)始嘗試應(yīng)用免疫抑制劑治療大量蛋白尿，取得一定療效，但尚處在臨床摸索階段飲食治療循癥醫(yī)學(xué)證實(shí)：減少蛋白質(zhì)的攝入能有效延緩糖尿病腎病的發(fā)展。腎功能正常的臨床糖尿病腎病患者：蛋白0.8g/Kg/d，GFR者：蛋白0.6g/Kg/d可同時(shí)服用-酮酸保證每日30-35Kcal/Kg熱量，防止?fàn)I養(yǎng)不良食物攝