2023膿腫分枝桿菌的治療(全文)膿腫分枝桿菌是第二常見的非結(jié)核分枝桿菌肺病病原體，包括三個亞種：膿腫、馬賽和博萊。亞種的鑒定對疾病治療至關(guān)重要，因為膿腫和博萊亞種誘導(dǎo)大環(huán)內(nèi)酯耐藥基因[erm(41)],導(dǎo)致臨床大環(huán)內(nèi)酯耐藥。與此相反，馬賽亞種沒有活性erm(41)基因，因此在體外和臨床上對大環(huán)內(nèi)酯類方案敏感。膿腫分枝桿菌也容易發(fā)生獲得性大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性突變。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥對大環(huán)內(nèi)酯類治療效果產(chǎn)生負面影響，因此，使用大環(huán)內(nèi)酯類合適聯(lián)合藥物以保留其敏感特性是最重要的治療重點。在大環(huán)內(nèi)酯類藥物之后,阿米卡星被認為是膿腫分枝桿菌治療的第二大最重要的藥物，盡管缺乏證實這一結(jié)論的數(shù)據(jù)。考慮預(yù)防獲得性大環(huán)內(nèi)酯耐藥也適用于阿米卡星。最近的指南建議，治療應(yīng)該以體外藥敏試驗為指導(dǎo)，但除了大環(huán)內(nèi)酯類和阿米卡星以外，其他抗生素沒有經(jīng)驗證的對膿腫分枝桿菌的最低抑制濃度。目前，推薦膿腫分枝桿菌治療為強化期和維持期。這種方法對于大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌治療較為成功，但對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的膿腫分枝桿菌治療則不成功，甚至對其更積極的治療也無法預(yù)測其治療的成功性。新的藥物已經(jīng)問世，體外對膿腫分枝桿菌的抗菌活性鼓舞人心，但體內(nèi)尚未驗證到目前藥物的優(yōu)越性。在缺乏明確有效方案的情況下，我們?yōu)檫@種難治性微生物的管理提供建議。關(guān)鍵詞：阿米卡星;em基因;大環(huán)內(nèi)酯類；膿腫分支桿菌;馬賽分枝桿菌在美國，膿腫分枝桿菌是導(dǎo)致非結(jié)核分枝桿菌(NTM)肺部感染的原因，氯法齊明是另外一種藥物，其體外活性均高，但缺乏證實的臨床獲益效果。在一項回顧性分析中，Martinian。等［36］評估了氯法齊明作為膿腫分枝桿菌感染患者的多藥方案。36例膿腫分枝桿菌肺病患者服用氯法齊明至少6個月，隨后開始氯法齊明治療12個月內(nèi)，其18例(50%)抗酸桿菌(AFB)培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性。Yang等［37］回顧了42例膿腫分枝桿菌病患者使用含有氯法齊明的治療方案。大多數(shù)患者(88%)有癥狀改善，但僅有31%有影像學(xué)改善，24%患者痰A(chǔ)FB培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性。氯法齊明是評估NTM多藥治療方案中單一藥物作用的難以克服的障礙。在MAC肺病中，將氯法齊明納入含有乙胺丁醇方案的方案中，氯法齊明在防御大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MAC分離株出現(xiàn)方面似乎與利福平一樣有效［38］。假設(shè)氯法齊明作為單一的聯(lián)合藥物足以防止出現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的膿腫膿腫分枝桿菌，就需要一種高度的信念。同樣，也沒有數(shù)據(jù)支持其他任何口服藥物與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合來預(yù)防大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。顯而易見的是，無論對大多數(shù)可獲得的抗生素體外敏感試驗結(jié)果如何，膿腫分枝桿菌的治療效果均不可預(yù)測，并且一般較差。在過去，大多數(shù)PT研究在治療鞏固期使用口服藥物如甲氧茉咤/磺胺甲基異嗯嚶、莫西沙星、阿奇霉素、利奈嚏胺或多西環(huán)素在治療，通常聯(lián)合氯法齊明或吸入阿米卡星［23,24］。無論MIC值如何，膿腫分枝桿菌治療口服藥物的療效都極差。在此背景下，值得注意的是所報道的大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌PT結(jié)果顯示獲益。一些膿腫分枝桿菌治療藥物MICs非常低，如替加環(huán)素和貝達嘍琳，但在體內(nèi)的效果遠遠低于預(yù)期［39-42］。一些膿腫分枝桿菌治療藥物的MICs相對較低，如頭泡西丁、亞胺培南和利奈理胺，雖然有限的數(shù)據(jù)提示亞胺培南可能提供一些優(yōu)勢［23,24,32］,但其臨床療效不可預(yù)測。對于膿腫分枝桿菌治療的低MICs新型口服藥物，如特地嗖胺(tedizolid)和甲苯磺酸奧瑪環(huán)素(omadacycline)尚無確定性結(jié)論，如果它們在體外的顯著活性轉(zhuǎn)化為同樣的顯著體內(nèi)反應(yīng)，那么這些藥物可能非常重要［43,44］。奇特的是，已報到這些藥物在臨床上取得成功，在膿腫分枝桿菌PT期間，人們希望將其包括在治療方案內(nèi)。然而，現(xiàn)在還不知道這些新的藥物是否比目前的治療方案能帶來更好的結(jié)果還為時尚早。最近，有人建議使用雙重B-內(nèi)酰胺制劑(亞胺培南聯(lián)合頭抱洛林酯或頭泡他咤)攜帶/不攜帶火內(nèi)酰胺酶抑制劑(阿維巴坦、利貝巴坦)治療膿腫分枝桿菌［45,46］0體外試驗數(shù)據(jù)充滿前景，但需要進行臨床試驗以確定最佳的聯(lián)合藥物。迄今為止，僅有關(guān)于這一方法臨床療效的無對照報道。我們對該方案的經(jīng)驗有限，其方案包括不一致的結(jié)果。其他研究方法包括吸入性一氧化氮，吸入性粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子,工程設(shè)計的噬菌體和利福霉素類藥物［47-50］。到目前為止，還沒有足夠的結(jié)果數(shù)據(jù)來推薦這些治療方法。治療不確定性和混亂的背后是難以評估針對膿腫分枝桿菌的任何特異性抗生素治療反應(yīng)。目前，在前瞻性試驗中還沒有經(jīng)確認的體外抗生素活性或動物模型可預(yù)測人類抗生素治療反應(yīng)。研究目前可用藥物的作用很困難,在如何設(shè)計最佳療效研究的專家之間沒有達成共識。表5和表6概括了我們對膿腫分枝桿菌肺病治療的推薦。我們堅持治療成功的指南定義（在治療期間12個月的痰培養(yǎng)陰性）[22],但承認實現(xiàn)這一目標存在困難。我們還承認許多專家的處理特點是間斷性治療，而不是持續(xù)性治療。對于對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的分離株而言，大環(huán)內(nèi)酯類顯然是任何方案的基礎(chǔ)。挑戰(zhàn)在于在整個治療過程中保護大環(huán)內(nèi)酯類免于出現(xiàn)獲得性突變耐藥。我們不鼓勵使用單一的藥物，并且強烈鼓勵至少使用三種藥物方案。我們同意近期指南推薦的在初始強化期至少用一種經(jīng)靜脈應(yīng)用的抗生素（表4）。在就診于膿腫分枝桿菌治療的專家后應(yīng)選擇強化期的治療時間。從強化期到鞏固期方案轉(zhuǎn)變的先決條件包括對強化期方案的良好臨床和微生物學(xué)反應(yīng)，口服和/或吸入藥物的可用性，可以期望保持良好的治療反應(yīng)。治療這些感染有雙重、同樣重要的目標:消滅微生物和避免獲得性突變性大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。除非特別指出，否則推薦抗生素劑量與2020年非結(jié)核性分枝桿菌指南[22]一致。a阿米卡星敏感性膿腫分枝桿菌治療靜脈制劑藥物首選序列:阿米卡星、亞胺培南、頭泡西丁和替加環(huán)素。b目前尚未確定阿米卡星的最佳劑量。詳見2020年指南［22］。我們推薦對阿米卡星劑量指導(dǎo)進行專家咨詢。c大環(huán)內(nèi)酯類敏感性膿腫分枝桿菌的口服藥物首選順序:阿奇霉素、氯法齊明、甲苯磺酸奧瑪環(huán)素、特地嗖胺、利奈嗖胺和貝達嘍琳。d阿奇霉素有效，可作為治療方案中的一種有效藥物。e阿奇霉素不太可能有效，不能算作治療方案中的一種有效藥物，但可作為免疫調(diào)節(jié)劑使用。此處給藥劑量符合2020年非結(jié)核性分枝桿菌指南［21］。BID=每日2次;PO二口服;TID=每日3次;TIW二每周3次。a阿米卡星的最佳劑量尚未確定。詳見2020年非結(jié)核分枝桿菌指南［22］。Werecommend我們推薦對阿米卡星劑量指導(dǎo)進行專家咨詢。對于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的分離株，我們同意初始強化期包括24種藥物，記住在這一條件下，阿奇霉素是免疫調(diào)節(jié)劑，不"計數(shù)"四種藥物治療膿腫分枝桿菌。持續(xù)鞏固期問題更大，尤其推薦22種藥物。如前所述，其中一種藥物可能是吸入性阿米卡星，如果聯(lián)合的藥物不恰當(dāng)，阿米卡星易產(chǎn)生獲得性突變耐藥，這是繼發(fā)于大環(huán)內(nèi)酯丟失的不良結(jié)果。目前尚不清楚兩種相對較弱的口服藥是否足以防御丁胺卡霉素耐藥，但推測其預(yù)防機會要比一種藥物好。很明顯，鞏固期最佳聯(lián)合藥物尚不清楚?；隗w外活性和有限的臨床資料,我們推薦吸入阿米卡星（或靜脈用藥）、氨法齊明和甲苯磺酸奧瑪環(huán)素（omadacycline）,并考慮使用惡唾烷酮（特地唾胺或利奈嚶胺）。值得注意的是特地理胺對于膿腫分枝桿菌MICs通常比利奈理胺低2-3倍［41］。甲苯磺酸奧瑪環(huán)素和惡噬烷酮類的成本極其高昂以及藥物相關(guān)毒性反應(yīng)的頻率較高是阻礙這一用藥的一大障礙。迄今為止，很少有數(shù)據(jù)支持這種新聯(lián)合藥物比以前的聯(lián)合藥物更有效。臨床醫(yī)師在使用經(jīng)靜脈用藥和口服藥物聯(lián)合治療方面取得成功時，應(yīng)考慮在強化治療階段后繼續(xù)使用這些聯(lián)合治療。臨床和微生物學(xué)上正在改善且無顯著藥物毒性的患者，在鞏固期降階梯治療前，可以從延長強化期（靜脈用藥）治療中獲益。對于最初的強化期藥物治療無效的患者，隨意改為后續(xù)的強化期藥物治療不太可能帶來好的結(jié)果。誠然，更換更多強化期其他抗生素是否能改善預(yù)后尚不清楚。目前，對于初始治療無效的膿腫分枝桿菌沒有簡單的治療方法。我們清楚的是，對于耐大環(huán)內(nèi)酯類的膿腫分枝桿菌，沒有達到足夠的有效抗菌劑量，沒有任何單一藥物或聯(lián)合藥物的足夠轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)來支持一種教條的治療方法。周圍因素，包括體外藥物敏感性、藥物毒性和治療費用，將動搖對任何單一治療方法的依從性。我們特別強調(diào)謹慎，不管臨床效果如何，隨意減量致使使用不足量的抗生素。我們希望臨床醫(yī)師能審慎地應(yīng)用治療指南。非藥物治療我們認為氣道清理措施是支氣管擴張伴膿腫分枝桿菌患者管理中必不可少的部分。Hwang等［51］發(fā)現(xiàn)，除了明顯的支氣管擴張獲益外，在＞1000例結(jié)節(jié)性/支氣管擴張性MAC患者中，約15%的患者僅依靠氣道分泌物清理就導(dǎo)致痰A(chǔ)FB培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。盡管結(jié)果可能與膿腫分枝桿菌病不符合，但氣道清除對這種難治性病原體的任何獲益都有價值。對于選定的患者，外科手術(shù)切除受累的肺組織可促進痰A(chǔ)FB培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰［38］。患者必須有足夠的心肺儲備功能和適合切除的有限疾病。另一個主要的先決條件是胸外科醫(yī)師具有NTM肺部疾病手術(shù)的經(jīng)驗。由于使用抗生素很難成功治療耐大環(huán)內(nèi)酯類的膿腫分枝桿菌，因此應(yīng)盡可能考慮進行輔助手術(shù)治療。小結(jié)大環(huán)內(nèi)酯類敏感型和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥型膿腫分枝桿菌之間存在著引人注目的治療效果二分法。必須采取一切可能的預(yù)防措施以防止大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟓h(huán)內(nèi)酯類耐藥的膿腫分枝桿菌。同樣的預(yù)防措施也適用于阿米卡星和阿米卡星敏感的膿腫分枝桿菌分離株。對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥型膿腫分枝桿菌的抗生素選擇是不充分的，沒有可預(yù)測有效的治療方案。迫切需要臨床試驗來闡明目前可用的藥物最佳聯(lián)合，特別是具有體外顯著活性但尚未得到證實的臨床獲益的較新藥物。我們還沒有擺脫膿腫分枝桿菌的憂郁，但從未有過比現(xiàn)在更有才華的研究人員付出更多努力的時代［52］。僅次于鳥分枝桿菌復(fù)合群（MAC）［1,2］。利用基因組測序?qū)⒛撃[分枝桿菌分為三個亞種：膿腫、博萊和馬賽［3,4］。膿腫亞種是美國快速生長分枝桿菌肺部感染的最常見原因，但在世界其他地區(qū)，馬賽亞種至少也同樣常見［5］。膿腫分枝桿菌肺病典型地類似于結(jié)節(jié)性/支氣管擴張性的MAC病，癥狀逐漸發(fā)作，包括咳嗽和疲勞，高分辨率CT異常，包括多個小結(jié)節(jié)的柱狀支氣管擴張，以及緩慢性疾病進展［5,6］（圖11影像學(xué)顯示的空洞變化可能與疾病較重和快速進展相關(guān)（圖2）［5,6］?；谥改系脑\斷標準適用于膿腫分枝桿菌肺??；然而，在某些情況下，確診并不簡單，例如在膿腫分枝桿菌亞種與MAC同時存在情況下⑺。膿腫分枝桿菌耐藥膿腫分枝桿菌膿腫亞種和博萊亞種具有兩種導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯耐藥的機制，一種是紅霉素核糖體甲基化酶或erm（41）基因，其導(dǎo)致誘導(dǎo)耐藥，這是最常見的大環(huán)內(nèi)內(nèi)酯耐藥機制；另一種則是23S核糖體RNA（rRNA）基因的獲得性突變耐藥，這也與馬賽亞種相關(guān)（表1）［8-10］。膿腫亞種和博萊亞種都含有一個功能性erm（41）基因，而馬賽亞種具有該基因的非功能性拷貝，從而保持了大環(huán)內(nèi)酯的敏感性。未經(jīng)處理的馬賽分離亞種的鑒定將可靠地預(yù)測大環(huán)內(nèi)酯的敏感性［10］o由于一些膿腫亞種分離物具有erm（41）T28C突變，導(dǎo)致基因無功能，因此在這些分離物中保留了大環(huán)內(nèi)酯敏感性［11］。因此，鑒定膿腫亞種或博萊亞種通常（但并非必然）預(yù)測可誘導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯耐藥，因此表型（大環(huán)內(nèi)內(nèi)酯孵育14天后大環(huán)內(nèi)環(huán)內(nèi)酯敏感性的測定)或基因型(線探針檢測)分析對于確認大環(huán)內(nèi)酰胺耐藥很有必要。功能性elm(41)基因?qū)δ撃[分枝桿菌治療反應(yīng)具有極度的負面影響(表2)［12-15］OKoh等［12］比較了64例膿腫亞種患者和81例馬賽亞種肺病患者的治療結(jié)果。對24例膿腫亞種患者和33例馬賽亞種患者給予含克拉霉素方案聯(lián)合初始4周療程的頭泡西丁和阿米卡星，總療程＞12個月。馬賽亞種痰菌轉(zhuǎn)陰和痰培養(yǎng)持續(xù)陰性的患者比例為88%而膿腫亞種為25%。在所有檢測的膿腫亞種分離株中均可發(fā)現(xiàn)對克拉霉素的可誘導(dǎo)耐藥性，但在馬賽亞種分離株中未發(fā)現(xiàn)這種耐藥性。Choi等［16］報道了15例因獲得性突變耐藥而出現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的馬賽亞種肺病患者：93%的臨床分離株在23SrRNA基因的2058或2059位點存在點突變。其中3例患者接受了大環(huán)內(nèi)酯單藥治療，4例患者接受了MAC疑似感染治療,8例患者接受了針對馬賽亞種的抗生素聯(lián)合治療。僅有1例(7%)患者在抗生素治療的基礎(chǔ)上接受了手術(shù)，從而獲得了良好的治療結(jié)果。在大約15%至20%的膿腫亞種分離株中，膿腫分枝桿菌膿腫亞種治療成功率顯著升高，這些分離株具有滅活大環(huán)內(nèi)酯類［11］的erm(41)基因突變,從而使分離株對大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感。Choi等［17］報道了14例大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌病患者的治療效果，患者存在非功能性血清(41)基因。這些患者在給予抗生素治療后，其痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為93%,其陰轉(zhuǎn)率與馬賽亞種相似。顯然，由膿腫亞種或馬賽亞種引起的肺疾病患者如果沒有erm(41)基因,其治療成功的機會明顯提高。不幸的是，大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫亞種或馬賽亞種仍易發(fā)生突變耐藥，而若將潛在可治療患者降回到預(yù)后不良范疇,其與誘導(dǎo)性大環(huán)內(nèi)脂類藥物耐藥相當(dāng)，則會出現(xiàn)災(zāi)難性的后果［16］。Choi等［18］分析了13株膿腫亞種臨床分離株，其沒有誘導(dǎo)耐藥的獲得性突變性大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。所有13株臨床分離株在23SrRNA基因的2058或2059位出現(xiàn)點突變。治療效果較差，切除手術(shù)后僅有1例患者(8%)最終痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。毫不奇怪，大環(huán)內(nèi)酯類單藥治療馬賽分枝桿菌能導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，但獲得性突變耐藥也會出現(xiàn)于大環(huán)內(nèi)酯類合劑不足或弱效［19,20］。臨床醫(yī)師處理大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌病患者時，必須仔細考慮治療方案中大環(huán)內(nèi)酯類藥物的劑量和效能，在沒有其他相當(dāng)?shù)目诜幬锾娲鷷r，應(yīng)避免任意減少藥物劑量或過早停藥或停用非口服藥。涉及到獲得性突變耐藥也與阿米卡星有關(guān)。對于大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的膿腫分枝桿菌病患者，阿米卡星表面上是第二強有效的抗生素，但其獲得性突變耐藥所致?lián)p失的負面后果僅次于大環(huán)內(nèi)酯類。保護阿米卡星，無論非口服或者吸入，其合適的聯(lián)合藥物與保護大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有相同的優(yōu)先性。非口服注射阿米卡星可能是與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合的唯一藥物，可以可靠地防御大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥性，反之亦然。尚不清楚在此情況下吸入型阿米卡星是否有相似的保護作用。我們建議，使用大環(huán)內(nèi)酯類和吸入型阿米卡星時最好不要用其他藥物來治療大環(huán)內(nèi)酯類/阿米卡星敏感的膿腫分枝桿菌。膿腫分枝桿菌的治療兩項最新的多學(xué)會NTM指南為膿腫分枝桿菌肺病的管理提供了令人清醒的觀點。2007NTM指南認為，"目前,即使基于體外藥敏試驗和包括非口服的藥物，也沒有可靠和可信賴的抗生素治療方案能治愈膿腫分枝桿菌肺病"[21]。2020NTM指南認為，膿腫分枝桿菌肺病的"最佳藥物、治療方案和治療持續(xù)時間尚未明確”[22]。正是在這樣的背景下，我們研討了目前膿腫分枝桿菌治療的可行方法。對指南的悲觀評估不能反映大環(huán)內(nèi)酯類耐藥與大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌之間的治療效果差異。使用包含大環(huán)內(nèi)酯類方案研究的兩篇系統(tǒng)綜述明確顯示大環(huán)內(nèi)酯類治療對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌肺病的重要性[23,24]o含有大環(huán)內(nèi)酯類的治療方案在膿腫亞種和馬賽亞種組的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率分別為34%和54%[23]O四項研究比較了膿腫亞種或馬賽亞種患者的治療結(jié)果，在膿腫亞種和馬賽亞種患者中，培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率分別為25%-42%和50%-96%[12-15,23,24]0這些研究明確表明，大環(huán)內(nèi)酯類對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌治療獲益匪淺。大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌似乎對階段性治療迅速產(chǎn)生療效，包括使用口服抗生素的初始相對較短的強化期，隨后的較長鞏固期，口服和吸入抗生素［25,26］。一項早期研究中，Jeon等［27］報道了65例膿腫桿菌肺病患者的抗生素治療(未確定亞種)?；颊咦畛踅邮転槠?周的阿米卡星和頭抱西丁靜脈給藥聯(lián)合口服藥，包括克拉霉素、環(huán)丙沙星和多西環(huán)素?；颊邔︻^抱西丁的平均耐受時間僅為22天，大多數(shù)患者最終轉(zhuǎn)為亞胺培南治療。58%的患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰維持超過12個月。治療成功與克拉霉素的體外敏感性相關(guān)，但與任何其他抗生素?zé)o關(guān)。隨后隊列研究的證據(jù)也描述了大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌治療期(PT)的成功［23,24］o所報道的治療成功來自于一個重要的提示，即大環(huán)內(nèi)酯類藥物與其他藥物的合適聯(lián)合應(yīng)包含在治療方案中，尤其在鞏固期，以避免出現(xiàn)獲得性大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥［16-20］。與大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌所提供的相對清晰的指南比較，對于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的膿腫亞種治療，存在著分歧。問題在于患者是否應(yīng)該接受持續(xù)或無限制的經(jīng)靜脈治療PT［6,25,26］o不幸的是，與大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌相比，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的膿腫分枝桿菌PT結(jié)果并不能可靠地證明對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的膿腫分枝桿菌有效［23,24］。這種情況下,PT失敗是由于缺乏足效的口服抗生素以能誘導(dǎo)或維持對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性膿腫分枝桿菌微生物學(xué)改善。如果PT不能回答大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性膿腫分枝桿菌的問題，長期或無間斷的靜脈治療是否更好？不幸的是，很少有研究直接針對這一重要問題。Jarand等[28]采用改良的PT方法，其中包括對107例膿腫分枝桿菌肺病患者進行長期或間斷性非口服治療。42種不同的聯(lián)合用藥中，使用16種不同的抗生素，平均每個患者在治療過程中使用4.6種藥物，平均靜脈注射抗生素6個月。在大多數(shù)患者中，至少有一種藥物由于副作用或毒性而停藥，最常見的是阿米卡星或頭泡西丁。49例(46%)患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性，但16例復(fù)發(fā)。也許由于膿腫分枝桿菌長期治療結(jié)果較差，研究者似乎在很大程度上放棄了持續(xù)的非口服治療，這可以從研究的缺乏中得以證明。因此，PT似乎從治療耗竭以及需要避免非口服藥物毒性演變而來，與持續(xù)非口服治療比較,而不是PT手段能夠帶來更好結(jié)果的任何證據(jù)。所有治療這些患者的臨床醫(yī)師都知道長期非口服治療沒有微生物學(xué)改善或臨床效果，并且經(jīng)常伴有嚴重的藥物毒性。不難理解，所有受累者都想尋找替代方法，PT對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的膿腫分枝桿菌有效，但顯然對耐大環(huán)內(nèi)酯類的膿腫分枝桿菌無效。同樣阻礙PT(缺乏有效藥物)的弱點也阻礙了持續(xù)非口服治療的良好效果。近期多學(xué)會NTM一般指南推薦膿腫分枝桿菌的治療見表3[22]0不管大環(huán)內(nèi)酯類的敏感性如何，指南都采用了膿腫分枝桿菌PT方法。臨床醫(yī)師所面臨的挑戰(zhàn)是選擇特異性抗生素、選擇所聯(lián)用的合適抗生素、確定每種抗生素的給藥時間。指南建議，抗生素的選擇應(yīng)該以體外敏感試驗結(jié)果為指導(dǎo)，但堅持這一指南選擇治療方案常常會產(chǎn)生令人失望的結(jié)果(表4[29])O一般來說，表4的推薦針對生長迅速的分支桿菌，而不是針對膿腫分枝桿菌。最低抑菌濃度(MIC)的敏感性和耐藥性臨界值僅與大環(huán)內(nèi)酯類建立臨床相關(guān)性。其它藥物試驗的MIC沒有驗證預(yù)測體內(nèi)敏感性和臨床反應(yīng)的MIC臨界點。盡管大環(huán)內(nèi)酯類藥物MIC對臨床預(yù)后影響很大，但不幸的是，沒有足夠或令人信服的證據(jù)說明其他藥物存在相似的相關(guān)性。在缺乏外部驗證的情況下,在MIC敏感或耐藥折點分布方面參考實驗室之間可能存在差異?？紤]到這些不確定性對體外MIC的解讀及其對抗生素選擇的影響