第十三鎮(zhèn)靜催眠藥演示文稿當(dāng)前第1頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)優(yōu)選第十三鎮(zhèn)靜催眠藥當(dāng)前第2頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)思考題：1.苯二氮卓類藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)是什么?2.為什么地西泮?3.目前臨床上較少用巴比妥類藥物鎮(zhèn)靜催眠的原因是什么?當(dāng)前第3頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇抑制，能夠抗焦慮和起到催眠作用的藥物。小劑量安靜、思睡；解除焦慮、煩躁鎮(zhèn)靜藥（sedative）加大劑量誘導(dǎo)入睡、改善睡眠狀態(tài)催眠藥（hypnotic）大劑量產(chǎn)生麻醉鎮(zhèn)靜催眠藥當(dāng)前第4頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)19世紀(jì)：水合氯醛，副醛，烏拉坦20世紀(jì)：

1912年苯巴比妥

1961年氯氮（利眠寧）苯二氮類21世紀(jì)從苯二氮類向非苯二氮類發(fā)展

鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展史當(dāng)前第5頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)生理睡眠和藥物睡眠慢波睡眠（slowwavesleep）非快動眼睡眠（nonrapideyemovement）快波睡眠（fastwavesleep）快動眼睡眠（rapideyemovement）當(dāng)前第6頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)生理性睡眠快動眼睡眠(REM)非快動眼睡眠(NREM)眼動活躍ⅠⅡⅢⅣ淺睡眠

深睡眠大腦皮層高度抑制多夢消耗物質(zhì)補(bǔ)充呼吸快，HR快生長激素達(dá)高峰骨骼肌松弛軀體生長發(fā)育智力、記憶軀體休息當(dāng)前第7頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)常用藥物苯二氮卓類（benzodiazepines，BZ）安定、氯氮卓、去甲羥基安定、氟安定、硝基安定、舒樂安定巴比妥類苯巴比妥、異戊巴比妥、硫噴妥其他類鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛當(dāng)前第8頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)

失眠——用藥——催眠（REM縮短）——停藥——REM顯著延長，噩夢增加，慢性病發(fā)作率增加——睡眠欠佳——促使病人再次用藥。

當(dāng)前第9頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)藥物治療失眠的基本原則1.應(yīng)用最小有效劑量2.間斷用藥（每周2~4次）3.短期用藥（不超過3~4周）4.逐漸停藥5.防止停藥后復(fù)發(fā)當(dāng)前第10頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)第一節(jié)：苯二氮卓類屬1,4-苯并二氮卓的衍生物激動劑:5位-苯環(huán)

R7位-吸電子基團(tuán)

(Cl或NO2)拮抗劑:5位-酮基

4位-甲基

(氟馬西尼)當(dāng)前第11頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)分類

長效類:T1/2>24h

地西泮（安定）、氟西泮中效類：T1/2:6-24h

氯氮卓、硝西泮、艾司唑侖短效類：T1/2<6h

三唑侖、奧沙西泮當(dāng)前第12頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)安定（地西泮；valium，diazepam）體內(nèi)過程吸收：口服吸收完全，1小時(shí)左右血藥濃度達(dá)高峰，而肌內(nèi)注射吸收不規(guī)則，血藥濃度亦較低。分布：其脂溶性高，靜脈注射后很快透過血腦屏障，隨后大量分布到脂肪組織，再分布相t1/2約1小時(shí)。當(dāng)前第13頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)代謝：在肝藥酶作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的去甲安定，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為去甲羥安定。排泄：原型藥物及其代謝物最終與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排出。當(dāng)前第14頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)氯氮卓去甲氯氮卓*地莫西泮*去甲地西泮*奧沙西泮*結(jié)合物三唑侖α-羥代謝物氟西泮羥乙基氟西泮去烷基氟西泮腎排泄圖14-1苯二氮卓類的代謝Diazepam地西泮當(dāng)前第15頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)作用與應(yīng)用抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥抗癲癇作用：拮抗戊四唑和印防己毒素誘發(fā)的動物驚厥，對于電驚厥和士的寧誘發(fā)的驚厥效果差。用途：破傷風(fēng)、子癇、藥物中毒和小兒高熱驚厥等。靜脈注射用于癲癇持續(xù)狀態(tài)（首選）。中樞性肌松作用作用：抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對脊髓神經(jīng)元的易化作用，較大劑量時(shí)抑制脊髓多突觸反射。用途：大腦麻痹，腦血管意外或脊髓損傷引起的肌僵直；緩解關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損等所致肌肉痙攣。當(dāng)前第16頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)二、作用機(jī)制

苯二氮卓類的中樞作用與作用于不同部位的GABAA受體有關(guān)例如：

抗焦慮作用——杏仁核和海馬內(nèi)的受體鎮(zhèn)靜催眠作用——腦干核內(nèi)的受體GABAA受體是一個(gè)大分子復(fù)合體，為配體－門控性Cl-通道，其周圍含有5個(gè)結(jié)合位點(diǎn)（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神經(jīng)甾體）當(dāng)前第17頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)當(dāng)前第18頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)苯二氮卓類GABA識別部位巴比妥類Cl－GABA當(dāng)前第19頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)

GABA作用于GABAA受體→GABAA受體興奮→細(xì)胞膜對Cl-通透性↑→Cl-大量進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)引起超級化→神經(jīng)興奮性↓BDZ：①促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合②增加Cl-通道開放的頻率從而增強(qiáng)GABA對GABAA受體的作用而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)當(dāng)前第20頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)作用機(jī)制BDZ+BDZ1-RBDZ+BDZ1-R復(fù)合物

促GABA與GABAR結(jié)合

Clˉ通道開放頻率↑

Clˉ通道內(nèi)流↑

細(xì)胞內(nèi)超極化當(dāng)前第21頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)本類鎮(zhèn)靜催眠作用的優(yōu)點(diǎn)1安全2耐受性輕3反跳現(xiàn)象輕4嗜睡和運(yùn)動失調(diào)等不良反應(yīng)輕當(dāng)前第22頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)五、不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：頭昏、嗜睡、乏力、記憶力下降、早醒、共濟(jì)失調(diào)等2.靜脈注射過快可抑制呼吸和心血管系統(tǒng)當(dāng)前第23頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)3.長期應(yīng)用還可產(chǎn)生耐受性以及精神和軀體依耐性，停用本類藥物可出現(xiàn)戒斷癥狀，與巴比妥類相比，本類藥物發(fā)生戒斷癥狀較遲、較輕4.過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。過量中毒時(shí)除采用洗胃，對癥治療外，還可采用特效拮抗藥氟馬西尼5.偶有過敏反應(yīng)如皮疹、白細(xì)胞減少等。

當(dāng)前第24頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)六、藥物相互作用

中樞抑制藥、乙醇和本品合用，中樞抑制作用可相加或增強(qiáng)，易出現(xiàn)思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴(yán)重者可致死。如臨床需合用時(shí)宜降低劑量，并密切監(jiān)護(hù)病人當(dāng)前第25頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)其他苯二氮卓類藥物氯氮卓（利眠寧chlordiazepoxide，librium）口服吸收慢。主要用于焦慮癥，神經(jīng)官能癥，失眠癥。去甲羥基安定（奧沙西泮，oxaxepam）抗焦慮作用強(qiáng)。氟安定（氟西泮，flurazepam）作用持久，連續(xù)用藥催眠作用增強(qiáng)。用于各種失眠癥。當(dāng)前第26頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)其他苯二氮卓類藥物硝基安定（硝西泮，nitrazepam）催眠作用顯著，抗驚厥作用強(qiáng)。主要用于失眠，焦慮癥及癲癇持續(xù)狀態(tài)。舒樂安定（艾司唑侖，estazolam）口服吸收快，半衰期短。鎮(zhèn)靜催眠作用強(qiáng)，主要用于焦慮、失眠、緊張恐懼和術(shù)前鎮(zhèn)靜。當(dāng)前第27頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)第二節(jié)巴比妥類

巴比妥類是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并無中樞抑制作用，C5上的兩個(gè)氫原子被不同基團(tuán)取代后獲得一系列具有中樞抑制作用的巴比妥類衍生物當(dāng)前第28頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)巴比妥類（barbiturates）分類藥物作用維持時(shí)間主要用途長效苯巴比妥6~8小時(shí)抗驚厥中效戊巴比妥，異戊巴比妥3~6小時(shí)抗驚厥，鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥2~3小時(shí)抗驚厥，鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥0.25小時(shí)靜脈麻醉當(dāng)前第29頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)體內(nèi)過程口服巴比妥類均快速而完全吸收，一般10～60分鐘起效。硫噴妥脂溶性很高，靜脈注射后很快進(jìn)入中樞發(fā)揮作用，作用持續(xù)時(shí)間較短。苯巴比妥脂溶性低，吸收、入腦、起作用均慢。消除方式：脂溶性高：經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排出。脂溶性低：原形由腎臟排出，排泄慢。尿液pH值排泄影響較大。當(dāng)前第30頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)【體內(nèi)過程】特點(diǎn)

1.易吸收、易分布，也易通過胎盤和血腦屏障2.脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝臟代謝，故其作用持續(xù)時(shí)間短

脂溶性低的（如苯巴比妥）以原形從腎臟排泄3.苯巴比妥等中毒時(shí)可堿化尿液促進(jìn)其排泄當(dāng)前第31頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)【藥理作用】

對中樞表現(xiàn)為普遍性抑制作用。隨著劑量的增加，中樞抑制作用逐漸增強(qiáng)，相繼呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及抗癲癇、麻醉等作用

1.中樞抑制作用

(1)鎮(zhèn)靜、催眠

小劑量→鎮(zhèn)靜：緩解焦慮、煩躁不安狀態(tài)中劑量→催眠:縮短入睡時(shí)間，減少覺醒次數(shù)、延長睡眠時(shí)間

缺點(diǎn)：可縮短REMS，改變正常睡眠模式，停藥REMS易反跳性延長，伴多夢。另外，易產(chǎn)生耐受性和依賴性；誘導(dǎo)肝藥酶；過量可產(chǎn)生嚴(yán)重中毒（抑制呼吸中樞而死亡）當(dāng)前第32頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)（2）抗驚厥、抗癲癇大于催眠劑量的巴比妥類可保護(hù)動物耐受10倍致死量的士的寧及戊四氮而免于驚厥而致死。臨床用于小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎及中樞興奮藥引起的驚厥（3）麻醉及麻醉前給藥

如硫噴妥納靜脈注射可產(chǎn)生短暫的麻醉作用。2.對呼吸和心血管系統(tǒng)的影響

大劑量對呼吸中樞有明顯的抑制作用，同時(shí)可引起心輸出量減少，血壓下降（4）增強(qiáng)中樞抑制藥作用酒精當(dāng)前第33頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)【作用機(jī)制】巴比妥類有擬似或促進(jìn)Y一氨基丁酸(GABA)的作用,提高腦內(nèi)GABA濃度巴比妥類可能與GABA受體、苯二氮卓受體偶聯(lián)的氯離子通道結(jié)合，引起蛋白質(zhì)性離子通道構(gòu)型改變，促進(jìn)Cl-內(nèi)流，引起膜的超極化

與苯二氮卓類藥物不同，巴比類主要延長CI-通道的開放時(shí)間（而不是增加Cl-通道開放的頻率）當(dāng)前第34頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)常見的不良反應(yīng)有“宿醉”現(xiàn)象，翌日出現(xiàn)頭暈、乏力、困倦、惡心等。巴比妥類誘導(dǎo)肝藥酶產(chǎn)生，加速自身代謝，產(chǎn)生耐受性。也加速其它一些藥物如皮質(zhì)激素、苯妥英、香豆素類等的代謝。長期應(yīng)用巴比妥類易成癮，應(yīng)避免濫用。偶見過敏反應(yīng)，如皮炎、皮疹等。

當(dāng)前第35頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)中毒及解救中毒劑量為催眠劑量的5～10倍。主要表現(xiàn)：深度昏迷、呼吸抑制、反射減弱或消失、血壓降低甚至休克。解救原則：對因治療（排除毒物）消化道：KMnO4洗胃；Na2SO4導(dǎo)瀉血液：透析腎臟：NaHCO3堿化尿液 強(qiáng)迫利尿：飲水、輸液、利尿藥對癥治療維持呼吸及循環(huán)功能：人工呼吸、輸液、保溫、使用升壓藥。當(dāng)前第36頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)【藥物相互作用】

苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高藥酶活性，不僅加速自身代謝，還可加速其它藥物經(jīng)肝代謝。當(dāng)前第37頁\共有42頁\編于星期六\17點(diǎn)第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛:入睡快、催眠作用強(qiáng)而確切，不影響REMS，用于頑固性失眠或其他藥無效者。大劑量亦用于子癇、破傷風(fēng)、小兒高熱等。缺點(diǎn)：安全范圍小。大劑量對心、肝、腎均有損害甲丙氨酯（眠爾通、