重癥患者侵襲性真菌感染治療指南第一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三一、重癥患者IFI的流行病學(xué)二、IFI常見病原真菌的特點三、IFI定義四、重癥患者IFI的診斷五、重癥患者IFI的預(yù)防六、重癥患者IFI的治療七、常見抗真菌藥物特點第二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三一、重癥患者IFI的流行病學(xué)

（一）ICU患者侵襲性真菌感染的發(fā)病率（二）ICU患者侵襲性真菌感染的重要病原（三）ICU患者侵襲性真菌感染的病死率（四）ICU患者侵襲性真菌感染的高危因素第三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三一，重癥患者IFI的流行病學(xué)

（一）ICU患者侵襲性真菌感染的發(fā)病率在過去的幾十年中ICU患者IFI的發(fā)病率不斷增加[1]，約占醫(yī)院獲得性感染的8～15%[2]。以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是IFI最常見的病原菌，分別占91.4%和5.9%。在美國，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染的第四位[3]。研究顯示，器官移植受者真菌感染的發(fā)病率為20%～40%，而艾滋病患者發(fā)生真菌感染的可能性高達90%。盡管抗真菌的非藥物治療措施越來越受到重視，而且不斷有新的抗真菌藥物問世，但IFI的發(fā)病率仍有明顯升高的趨勢[1-3]。

[1].MartinGS.NEnglJMed.2003;348:1546-54.[2].EdmondMB.ClinInfectDis.1999;29:239-244.[3].RentzAM.ClinInfectDis.1998;27:781-8.第四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三一，重癥患者IFI的流行病學(xué)（二）ICU患者侵襲性真菌感染的重要病原菌ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。以念珠菌為主，其中白念珠菌是最常見的病原菌(占40%～60%)。但近年來非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加。侵襲性曲霉感染的發(fā)生率也在逐漸上升,占所有IFI的5.9%～12%[4]。曲霉多存在于潮濕陰暗且缺乏通風(fēng)的環(huán)境中，其孢子飄浮于空氣中而易于被病人吸入。曲霉屬中最常見的是煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉，焦曲霉和土曲霉較少見。另外賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中的根霉屬和毛霉屬的感染率也有所增加[5]。

[4].SlavinMA.JAntimicrobChemother.2002;49S1:3-9.[5].KauffmanCA..ProcAmThoracSoc.2006;3(1):35-40第五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三一，重癥患者IFI的流行病學(xué)（三）ICU患者侵襲性真菌感染的病死率ICU患者IFI的病死率很高，僅次于血液病和腫瘤患者[6]。侵襲性念珠菌感染的病死率達30%～60%[3，7]，而念珠菌血癥的粗病死率甚至高達40%～75%[2]，其中光滑念珠菌和熱帶念珠菌感染的病死率明顯高于白念珠菌等其它念珠菌。侵襲性曲霉感染病死率高達58%～90%，明顯高于念珠菌感染[6-8]，是血液系統(tǒng)腫瘤和骨髓移植受者等免疫抑制患者死亡的主要原因。

[6].TortoranoAM.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004Apr;23(4):317-22.[7].MeerssemanW.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.[8].DenningDW.AmJRespirCritCareMed.2004;170:580-581.第六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三一，重癥患者IFI的流行病學(xué)（四）ICU患者侵襲性真菌感染的高危因素在ICU中，IFI除了可發(fā)生于存在免疫抑制基礎(chǔ)疾病或接受免疫抑制治療的患者，更多的則是發(fā)生在之前沒有免疫抑制基礎(chǔ)疾病的重癥患者，這與疾病本身或治療等因素導(dǎo)致的免疫麻痹/免疫功能紊亂有關(guān)[6,9-15]。ICU患者往往帶有多種插管，且消化道難以正常利用，較其他患者具有更多的生理屏障損害，因此使得正常定植于體表和體腔的條件致病真菌，以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無菌的深部組織和血液。[9].CritCare2005;9:R191-199.[10].Chest1985;87:691-693.[11].RevInfectDis1986;8:357-363.[12].IntensiveCareMed.2003;29:1981-1988.[13].CriticalCare.2006;10(1):R31[14].MedMycol.2006Sep;44Suppl:71-6.[15].IntensiveCareMed.2003,29:2068-2071.[6].TortoranoAM.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004Apr;23(4):317-22第七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三一，重癥患者IFI的流行病學(xué)ICU患者IFI的高危因素主要包括：

①ICU患者病情危重且復(fù)雜；②侵入性監(jiān)測和治療手段的廣泛應(yīng)用；③應(yīng)用廣譜抗生素；④常合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾?。虎萜べ|(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用；⑥器官移植的廣泛開展；⑦腫瘤化療/放療、HIV感染等導(dǎo)致患者免疫功能低下；⑧ICU診治手段不斷提高，使重癥患者ICU住院時間延長，也是IFI感染率增加的重要原因之一[3]。[3].RentzAM.ClinInfectDis.1998;27:781-8.第八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、IFI常見病原真菌的特點引起IFI的病原體可分為兩類：真性致病菌和條件致病菌。前者僅由少數(shù)致病菌組成，主要包括組織胞漿菌和球孢子菌，它們可侵入正常宿主，也常在免疫功能低下病人中引起疾病。在免疫功能受損的病人中，由真性致病菌所致的感染常為致命性的。條件致病菌主要包括念珠菌和曲霉，多侵犯免疫功能受損的宿主。念珠菌、曲霉、隱球菌和毛霉是最常見引起IFI的病原菌。第九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、IFI常見病原真菌的特點（一）致病性念珠菌（二）致病性曲霉（三）致病性隱球菌（四）雙相真菌（五）致病性接合菌（六）卡氏肺孢子菌第十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、IFI常見病原真菌的特點念珠菌是最常見的一類條件致病菌，常見的致病性念珠菌（假絲酵母菌）有：白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌。念珠菌培養(yǎng)產(chǎn)生酵母樣菌落。顯微鏡下，念珠菌在玉米吐溫瓊脂培養(yǎng)基上除光滑念珠菌外大部分均可產(chǎn)生假菌絲及芽孢，白念珠菌還可產(chǎn)生厚膜孢子。在37℃血清中培養(yǎng)2～3h，可長出芽管，是重要的實驗室鑒別特征。（一）致病性念珠菌第十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、IFI常見病原真菌的特點曲霉為條件致病菌，致病性曲霉的種群主要包括煙曲霉，黃曲霉，土曲霉等。曲霉的鑒定主要還是依賴形態(tài)學(xué)特征，通常以菌落形態(tài)和分生孢子頭的顏色進行群的劃分，然后以分生孢子的形態(tài)、顏色；產(chǎn)孢結(jié)構(gòu)的數(shù)目；頂囊的形態(tài)以及有性孢子的形態(tài)等進行種的鑒定。強調(diào)培養(yǎng)條件的標準化，常用的培養(yǎng)基為察氏瓊脂或察氏酵母浸膏瓊脂。曲霉孢子約2～5μm大小，易在空氣中懸浮。吸入孢子后可引起曲霉病，肺和鼻竇最易受累，依據(jù)宿主的免疫狀態(tài)可產(chǎn)生多種不同的臨床類型。在免疫功能正常個體，曲霉可成為過敏原或引起肺或鼻竇的限局性感染；在免疫功能受損患者，曲霉可在肺部或鼻竇處大量生長，然后播散至身體其它器官。（二）致病性曲霉第十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、IFI常見病原真菌的特點隱球菌屬中新生隱球菌是最常見的致病菌，它包括兩個變種，即新生隱球菌新生變種和格特變種。前者廣泛分布于世界各地，常存在于鴿糞等鳥類的排泄物中，幾乎所有的艾滋病患者并發(fā)的隱球菌感染都是由該變種引起。后者主要分布于熱帶、亞熱帶地區(qū)，可從桉樹中分離到。新生隱球菌培養(yǎng)產(chǎn)生奶油色酵母樣菌落，顯微鏡下可見到球形或橢圓形酵母細胞，直徑2～5μm，第一代培養(yǎng)物有時可見小的莢膜。腦脊液直接涂片，可見到隱球菌的酵母細胞有較寬的莢膜。健康人對該菌有免疫力,只有當(dāng)機體抵抗力降低時，病原菌才易于侵入人體致病。該菌最常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可引起嚴重的肺部病變，其主要感染途徑為呼吸道。隱球菌病好發(fā)于AIDS、糖尿病、晚期腫瘤、SLE、器官移植等患者。（三）致病性隱球菌

第十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、IFI常見病原真菌的特點主要包括申克孢子絲菌、馬內(nèi)菲青霉、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌。除孢子絲菌病多為皮膚外傷后感染外，其它真菌主要由呼吸道感染，但絕大多數(shù)感染者無癥狀，為自限性疾病，少數(shù)患者可發(fā)展為嚴重的系統(tǒng)性損害。（四）雙相真菌

雙相真菌是指在人體和37℃條件下產(chǎn)生酵母相，而在27℃條件下產(chǎn)生菌絲相的一類真菌，為原發(fā)性病原真菌。第十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、IFI常見病原真菌的特點接合菌綱包括毛霉目和蟲霉目。其中毛霉目的致病菌主要包括毛霉、根霉、根毛霉和犁頭霉。蟲霉目的致病菌有蛙糞霉和耳霉，主要通過微小外傷和昆蟲叮咬而感染。接合菌可引起接合菌病。毛霉目所致感染最為常見，又稱毛霉病。其發(fā)病有多種易感因素，如高血糖、代謝性酸中毒、大劑量應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素、白細胞減少等。大多數(shù)患者通過吸入空氣中毛霉孢子而感染，其次是食入或外傷致病，肺和鼻竇最常受累。（五）致病性接合菌

第十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、IFI常見病原真菌的特點卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii,Pc)主要引起肺部感染，稱為卡氏肺孢子蟲肺炎又稱肺孢子蟲病。主要見于艾滋病和免疫功能受損患者。關(guān)于Pc的分類學(xué)地位,迄今仍有爭議。近年來分子生物學(xué)研究顯示Pc與真菌有平均60%的相似性,而與原蟲只有20%的相似性，支持Pc為真菌的觀點。該菌目前尚不能在體外培養(yǎng)獲得，主要依靠直接涂片六胺銀染色診斷。PCR技術(shù)可作為輔助診斷手段。（六）卡氏肺孢子菌第十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三三、IFI定義IFI定義侵襲性真菌感染系指真菌侵入人體組織、血液并在其中生長繁殖引致組織臟器損害、功能障礙和炎癥反應(yīng)的病理及病理生理過程。對于重癥患者侵襲性真菌感染的定義尚無統(tǒng)一定論，危險（宿主）因素，臨床特征以及微生物檢查構(gòu)成了此定義的基礎(chǔ)。第十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三四、重癥患者IFI的診斷2、臨床特征：

（1）主要特征（2）次要特征3、微生物學(xué)檢查（一）確診IFI1、深部組織感染2、真菌血癥3、導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥（二）臨床診斷IFI（三）擬診IFI（四）診斷IFI的參照標準1、危險（宿主）因素：（1）無免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者（2）存在免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者第十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三四、重癥患者IFI的診斷重癥患者IFI的診斷重癥患者IFI的診斷分3個級別，即確診、臨床診斷、擬診。由危險（宿主）因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)四部分組成。組織病理學(xué)仍是診斷的“金標準”。第十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三四、重癥患者IFI的診斷（一）確診IFI1、深部組織感染經(jīng)活檢或尸檢證實有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù)；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無菌的封閉體腔/器官中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)（鏡檢/培養(yǎng)或特殊染色）[16]。2、真菌血癥血液真菌培養(yǎng)陽性，并排除污染。3、導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥對于深靜脈留置的導(dǎo)管行體外培養(yǎng)，當(dāng)導(dǎo)管尖（長度5cm）半定量培養(yǎng)菌落計數(shù)>15CFU,或定量培養(yǎng)菌落計數(shù)＞102CFU，且與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其它部位的感染可確診[17，18]。若為隧道式或抗感染導(dǎo)管，有其特殊的定義,可參見相應(yīng)的導(dǎo)管相關(guān)性感染指南。[16]ClinInfectDis.2002;34:7-14.[17]ClinInfectDis.2001;32:1249-1272.[18]CritCareMed.2006Mar;34(3):730-7.第二十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三四、重癥患者IFI的診斷（二）臨床診斷IFI至少符合1項危險（宿主）因素，可能感染部位的1項主要或2項次要臨床特征及1項微生物學(xué)檢查。（三）擬診IFI至少符合1項危險（宿主）因素，1項微生物學(xué)檢查或可能感染部位的1項主要或2項次要臨床特征。第二十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

四、重癥患者IFI的診斷

（四）診斷IFI的參照標準1、危險（宿主）因素：（1）無免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者，經(jīng)抗生素治療72-96小時仍有發(fā)熱等感染征象，并滿足下列條件之一的屬于高危人群①患者因素：a、老年（大于65歲）、營養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、腎功能不全、嚴重?zé)齻?創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等基礎(chǔ)情況[6,19-24]。[19]SeninarsinRespiratoryInfection.1990;5(3):157.[20]ClinInfectDis.2001;33:1824-1833.[21]ClinInfectDis.1998;27:1138-1147.[22]ArchSurg.1999;134:657-64;discussion664-5.[23]CritCareMed.1998;26(12):2010-5.[24]GastroenterolHepatol.1998Apr;21(4):188-90.第二十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三四、重癥患者IFI的診斷

b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持續(xù)定植[18,25,26]。持續(xù)定植指每周至少有2次在非連續(xù)部位的培養(yǎng)顯示陽性；多部位定植指同時在≥2個部位分離出真菌，即使菌株不同。

若有條件，高?；颊?次/周篩查包括胃液、氣道分泌物、尿、口咽拭子、直腸拭子5個部位，標本進行定量培養(yǎng)，計算陽性標本所占的比例。當(dāng)定植指數(shù)（CI）≥0.4或校正定植指數(shù)（CCI）≥0.5時有意義。對于CI的診斷閾值為口咽/直腸拭子標本培養(yǎng)≥1CFU/mL、胃液/尿≥102CFU/mL、痰≥104CFU/mL；對于CCI則需口咽/直腸拭子標本培養(yǎng)≥102CFU/mL；胃液/尿/痰≥105CFU/mL[27,28]。第二十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三四、重癥患者IFI的診斷②治療相關(guān)性因素：

a、各種侵入性操作：機械通氣>48小時、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管/氣管切開、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等[26,26-32]。b、藥物治療：使用3種抗生素/廣譜抗生素、多成分輸血、全胃腸外營養(yǎng)、任何劑量的激素治療等[29，32-39]。c、高危腹部外科手術(shù)：包括下列情況：消化道穿孔>24小時、反復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等[22，29，40，41]。第二十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三四、重癥患者IFI的診斷（2）存在免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者

（如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HIV感染、骨髓移植/異基因造血干細胞移植、存在移植物抗宿主病等），當(dāng)出現(xiàn)體溫>38或<36℃，滿足下列條件之一的屬于高危人群

①存在免疫功能抑制的證據(jù)，指有以下情況之一[13，42-45]：

a、中性粒細胞缺乏（<0.5×109/L）且持續(xù)10天以上；b、之前60天內(nèi)出現(xiàn)過粒缺并超過10天；c、之前30天內(nèi)接受過或正在接受免疫抑制治療或放療（口服免疫抑制劑>2周或靜脈化療>2個療程）；d、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（靜脈或口服相當(dāng)于強的松0.5mg/kg/d以上>2周）。第二十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三四、重癥患者IFI的診斷

②高危的實體器官移植受者,如[46-51]：a、肝移植伴有下列危險因素：

再次移植、術(shù)中大量輸血、移植后早期（3天內(nèi)）出現(xiàn)真菌定植、較長的手術(shù)時間、腎功能不全、移植后繼發(fā)細菌感染等。b、心臟移植伴有下列危險因素：再次手術(shù)、CMV感染、移植后需要透析、病區(qū)內(nèi)在2個月內(nèi)曾有其他患者發(fā)生侵襲性曲霉感染等。c、腎移植伴有下列危險因素:年齡＞40歲、糖尿病、CMV感染、移植后伴細菌感染、術(shù)后出現(xiàn)中性粒細胞減少癥等。d、肺移植伴有下列危險因素：術(shù)前曲霉支氣管定植、合并呼吸道細菌感染、CMV感染、皮質(zhì)類固醇治療等。

③滿足上述在無免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病患者中所列的任一條危險因素。第二十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

四、重癥患者IFI的診斷（1）主要特征：存在相應(yīng)部位感染的特殊影像學(xué)改變的證據(jù)。2、臨床特征：如：侵襲性肺曲霉感染（IPA）的影像學(xué)特征包括：早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影；光暈征（Halosign）；新月形空氣征(air-crescentsign)；實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等。是否出現(xiàn)上述典型影像學(xué)特征，取決于基礎(chǔ)疾病的種類、病程所處的階段、機體的免疫狀態(tài)，ICU中大部分無免疫功能抑制的患者可無上述典型的影像學(xué)表現(xiàn)[14，52-54]。第二十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

四、重癥患者IFI的診斷①呼吸系統(tǒng)：近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現(xiàn)（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、肺內(nèi)濕羅音等）；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學(xué)出現(xiàn)新的、非上述典型的肺部浸潤影。②腹腔：具有彌漫性/局灶性腹膜炎的癥狀或體征（如：腹痛、腹脹、腹瀉、肌緊張、腸功能異常等），可有或無全身感染表現(xiàn)；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液標本生化或常規(guī)檢查異常（如：WBC>200mm3）。③泌尿系統(tǒng)：具有尿頻、尿急或尿痛等尿路刺激癥狀；下腹觸痛或腎區(qū)叩擊痛等體征，可有或無全身感染表現(xiàn)；尿液生化檢查及尿沉渣細胞數(shù)異常(男性WBC>5個/HP,女性>10個/HP）；對于留置尿管超過7天的患者，當(dāng)有上述癥狀或體征并發(fā)現(xiàn)尿液中有絮狀團塊樣物漂浮或沉于尿袋時也應(yīng)考慮。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)：具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀或體征（如：精神異常、癲癇、偏癱、神經(jīng)根癱瘓、腦膜刺激征等）；腦脊液檢查示生化或細胞數(shù)異常，而未見病原體及惡性細胞。⑤血源性：當(dāng)出現(xiàn)眼底異常、心臟超聲提示瓣膜贅生物、皮下結(jié)節(jié)等表現(xiàn)而血培養(yǎng)陰性時，臨床能除外其它的感染部位，也要高度懷疑存在血源性真菌感染[18，56，57]。（2）次要特征：滿足可疑感染部位的相應(yīng)癥狀、體征、至少一項支持感染的實驗室證據(jù)（常規(guī)或生化檢查）三項中的兩項[55]。如：第二十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

四、重癥患者IFI的診斷（1）血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；（2）血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；（3）未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；（4）直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；3、微生物學(xué)檢查：

所有標本應(yīng)為新鮮、合格標本；其檢測手段包括傳統(tǒng)的真菌涂片、培養(yǎng)技術(shù)以及新近的基于非培養(yǎng)的診斷技術(shù)。包括：第二十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三四、重癥患者IFI的診斷（5）更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；（6）氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標本）直接鏡檢/細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（7）經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（8）經(jīng)腦室引流管留取的標本直接鏡檢/細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性。（9）血液標本半乳甘露聚糖抗原（GM）或1，3-β-D葡聚糖（G試驗）檢測連續(xù)兩次陽性[14，50，58]。第三十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三五、重癥患者IFI的預(yù)防（一）一般預(yù)防（二）靶向預(yù)防（三）預(yù)防性治療藥物種類的選擇第三十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三五、重癥患者IFI的預(yù)防積極進行原發(fā)病治療，盡可能保護生理屏障，減少不必要的侵入性操作。已經(jīng)存在生理屏障損傷或進行了必要的有創(chuàng)操作后，應(yīng)盡早恢復(fù)生理屏障，例如盡早拔除留置的導(dǎo)管，減少靜脈營養(yǎng)的應(yīng)用時間，早日轉(zhuǎn)化為腸內(nèi)營養(yǎng)等；對于具有免疫功能抑制的患者，需要促進免疫功能的恢復(fù)。加強對于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進行分區(qū)管理，建設(shè)隔離病房。嚴格執(zhí)行消毒隔離制度、無菌技術(shù)操作規(guī)程、探視制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。對病房、儀器、管路等進行定期嚴格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留。此外，尚需對醫(yī)護人員及病人家屬加強衛(wèi)生宣教力度，開展醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當(dāng)?shù)氐牟》N及其流行狀況。推薦意見1：預(yù)防侵襲性真菌感染首先需要進行原發(fā)病治療，盡可能保護并早期恢復(fù)生理屏障。(E級)推薦意見2：預(yù)防侵襲性真菌感染需要加強ICU環(huán)境的監(jiān)控。(E級)（一）一般預(yù)防第三十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三五、重癥患者IFI的預(yù)防對于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防用藥可以減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率也表現(xiàn)出下降趨勢[59]在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要進行預(yù)防治療，其中包括有高危因素的粒缺患者[45]，接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者[45，60，61]；高危的HIV感染患者[45]等。對于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到完全的免疫抑制過程結(jié)束，或者持續(xù)到免疫抑制已經(jīng)出現(xiàn)緩解[46]。推薦意見3：對于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進行預(yù)防治療。(A級)（二）靶向預(yù)防第三十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三五、重癥患者IFI的預(yù)防ICU中部分患者，例如機械通氣超過48小時，預(yù)期的ICU停留時間超過72小時；具有外科吻合口漏；具有感染性休克[28]的患者等，均為IFI的高危人群，研究顯示出預(yù)防治療的優(yōu)勢。但2006年的薈萃分析顯示，預(yù)防性用藥雖然降低了真菌感染的發(fā)生率，但是不改善預(yù)后，同時存在出現(xiàn)耐藥和花費增加的問題[62]。因為IFI的預(yù)防用藥存在有不可避免的副作用，過度使用又會出現(xiàn)耐藥危險，尚需進行更大規(guī)模的實驗來明確預(yù)防用藥的獲益人群。

推薦意見4：對于ICU中無免疫抑制的患者一般不進行預(yù)防治療。(C級)第三十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三五、重癥患者IFI的預(yù)防考慮到兩性霉素B脫氧膽酸鹽的輸注相關(guān)反應(yīng)和腎毒性，故不適合應(yīng)用于預(yù)防階段。有研究顯示了小劑量的兩性霉素B（0.2mg/kg/d）有利的預(yù)防作用[63]。目前常以兩性霉素B脂質(zhì)體作為替代。研究表明危重肝移植患者應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體可減少曲霉感染的發(fā)生率，累積劑量為1～1.5g，如果同時存在腎臟替代治療，劑量可用到5mg/kg/d[64-66]。2005年，西班牙Lopez-MedranoF匯總了五項兩性霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用于肝移植患者的研究，結(jié)果顯示預(yù)防真菌感染的用藥劑量通常為5mg/kg/d[67]。氟康唑?qū)τ陬A(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能夠起到有益的作用，通常使用口服氟康唑400mg/d，部分研究建議首劑加倍（800mg）。當(dāng)肌酐清除率低于25ml/min，劑量降至200mg/d[68]，氟康唑靜脈使用劑量有100mg/d[69],200mg/d[70],400mg/d[71]等不同推薦。（三）預(yù)防性治療藥物種類的選擇第三十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三五、重癥患者IFI的預(yù)防伊曲康唑的抗菌譜廣，可以擴展到曲霉和非白念珠菌。預(yù)防治療通常使用伊曲康唑口服液400mg/d或靜脈注射液200mg/d。為減少口服液的胃腸不良反應(yīng)，可使用初始幾天伊曲康唑膠囊和口服液聯(lián)合應(yīng)用的方法，或者短期應(yīng)用靜脈注射液后轉(zhuǎn)換為口服制劑[72]。預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑可減少肺移植患者和異基因骨髓干細胞移植等患者曲霉感染的發(fā)生[73，74]，但一級和二級預(yù)防的研究尚在進行中。棘白菌素類，例如卡泊芬凈和米卡芬凈，用于IFI的預(yù)防是有效而安全的，通?？ú捶覂艉兔卓ǚ覂舻膭┝繛?0mgivqd[75，76]。氟胞嘧啶的抗菌譜相對狹窄，同時它有明顯的毒副作用，且單藥使用易出現(xiàn)耐藥,不作為推薦使用。第三十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療（一）抗真菌治療原則：

1、經(jīng)驗性治療2、搶先治療3、目標治療（二）器官功能障礙與抗真菌治療：1、常用抗真菌藥物對器官功能的影響2、肝腎功能損害時抗真菌藥物的選擇3、器官功能障礙時兩性霉素B的使用4、血液透析和血液濾過時抗真菌藥物劑量的調(diào)整（三）免疫調(diào)節(jié)治療（四）外科治療第三十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療1、經(jīng)驗性治療針對的是擬診IFI的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進行經(jīng)驗性治療。藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價比等因素。關(guān)于經(jīng)驗性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細胞減少癥患者[78]。研究表明，對于這類患者應(yīng)用兩性霉毒B脂質(zhì)體[79]、氟康唑[80-82]、伊曲康唑[83]、伏立康唑[84]、卡泊芬凈[85]等藥物，臨床癥狀改善明顯。推薦意見5：對于ICU中擬診IFI的患者，建議進行經(jīng)驗性治療，藥物的選擇要參考多方面因素。（E級）（一）抗真菌治療原則

由于真菌感染的復(fù)雜性，目前多提倡分層治療，包括預(yù)防性治療、經(jīng)驗性治療、搶先治療及目標性治療[77]第三十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療針對的是臨床診斷IFI的患者。對有高危因素的患者開展連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始抗真菌治療，即搶先治療。它的重要意義在于盡可能的降低不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療導(dǎo)致的不必要的抗真菌藥物的使用，降低真菌耐藥及醫(yī)療花費增加的可能性。現(xiàn)有的關(guān)于搶先治療與經(jīng)驗性治療比較的研究顯示，患者存活率無差異，經(jīng)驗性治療的花費和應(yīng)用的抗真菌藥物相對更多[86。87]。搶先治療有賴于臨床醫(yī)生的警覺性及實驗室診斷技術(shù)的進步。目前建立在非培養(yǎng)基礎(chǔ)上的微生物學(xué)方法處在最前沿。新的血清學(xué)診斷方法（半乳甘露聚糖和β-D-葡聚糖）和/或?qū)τ谡婢禺怐NA的PCR技術(shù)，與臨床征象，培養(yǎng)，尤其是CT掃描一起，對于開始搶先治療、監(jiān)測疾病的病程和評價治療的反應(yīng)是有潛力的。搶先治療藥物選擇可參考所檢測到的真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)[88]。推薦意見6：對于ICU中臨床診斷IFI的患者建議進行搶先治療，同時進一步尋找病原學(xué)證據(jù)。（E級）推薦意見7：對于ICU中侵襲性真菌感染的高?；颊?，應(yīng)開展連續(xù)監(jiān)測，避免不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療，盡可能實施搶先治療。（C級）2、搶先治療第三十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療針對的是確診IFI的患者。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對性的治療，也可適當(dāng)根據(jù)經(jīng)驗治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來調(diào)整給藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。對于微生物學(xué)證實的侵襲性念珠菌感染，主要應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果進行用藥。白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對氟康唑敏感，同時也可以選擇其他唑類、棘白菌素類等藥物；光滑念珠菌和克柔念珠菌因為對氟康唑有不同程度的耐藥，治療時則不應(yīng)選擇氟康唑，而應(yīng)選擇兩性霉素B脂質(zhì)體，伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬凈等。大部分侵襲性曲霉感染的患者多為擬診或臨床診斷，少數(shù)患者能確診。有關(guān)治療藥物的研究多集中在初始治療[89-91]和對難治性患者的治療[92]方面，還有聯(lián)合治療[93，94]。3、目標治療第四十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障礙或衰竭，而臨床常用的抗真菌藥幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。在抗真菌治療過程中，如何正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能的避免或減少器官損害，是ICU醫(yī)生必須面對的難題。（二）器官功能障礙與抗真菌治療第四十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療兩性霉素B脫氧膽酸鹽抗菌譜廣，臨床應(yīng)用廣范，但毒副作用多。使用過程中常出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反應(yīng)。兩性霉素B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低[44，95-98]，肝毒性無明顯差異[97，99]。其中兩性霉素B脂質(zhì)體的腎毒性及注射相關(guān)并發(fā)癥最少[79，95，97，100，101]，但兩性霉素B膽固醇復(fù)合體的腎毒性發(fā)生率較高[102]，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也高于兩性霉素B脂質(zhì)體[91，103]。1、常用抗真菌藥物對器官功能的影響第四十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療幾乎所有的唑類抗真菌藥都有肝臟毒性[104]，但目前尚缺乏ICU患者使用唑類藥物發(fā)生肝功能損害的大規(guī)模臨床調(diào)查。氟康唑?qū)Ω文I功能的影響相對較小，是目前臨床最常用的抗真菌藥。伊曲康唑?qū)Ω文I等器官的功能有一定影響，但腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽[83]，其引起肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應(yīng)重新評價使用該藥的必要性。與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相比，伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應(yīng)用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，但停藥后可恢復(fù)。以卡泊芬凈、米卡芬凈為代表的棘白菌素類主要在肝臟代謝，可引起肝功能的異常，但腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽[96]。米卡芬凈的不良反應(yīng)與卡泊芬凈類似，可導(dǎo)致血膽紅素增高，但幾乎不影響腎功能[105，106]。推薦意見8：抗真菌藥物治療應(yīng)充分考慮基礎(chǔ)肝腎功能狀態(tài)以及藥物對肝腎功能的影響。(E級)第四十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療肝功能不全患者應(yīng)用唑類藥物應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，若無明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)，但轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，可在密切監(jiān)測肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥；若出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)且轉(zhuǎn)氨酶升高至正常5倍，應(yīng)考慮停藥。停藥后仍應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。伊曲康唑應(yīng)用于肝硬化患者時，其清除半衰期會延長，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。對轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、有活動性肝病或出現(xiàn)過藥物性肝損傷的患者應(yīng)慎用伊曲康唑。在輕度或中度的肝功能不全患者中，可在密切監(jiān)測肝功能的情況下使用伏立康唑，第一天負荷量不變，之后維持劑量減半。目前尚無伏立康唑應(yīng)用于嚴重肝功能障礙患者的研究?？ú捶覂粼谳p度肝功能障礙(Child-Pugh評分5～6)時不需減量，中度肝功能障礙(Child-Pugh評分7～9)時需減量至35mg/d。目前尚無重度肝功能障礙(Child-Pugh評分>9分)患者的用藥研究，若存在重度肝功能障礙應(yīng)考慮進一步減量或停藥。2、肝腎功能損害時抗真菌藥物的選擇（1）肝功能不全時藥物的選擇和劑量調(diào)整第四十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療氟康唑80%由原型經(jīng)腎臟排出，肌酐清除率>50ml/min，不需調(diào)整，<50ml/min劑量減半。伊曲康唑其賦形劑羥丙基-β-環(huán)糊精從腎臟代謝，故肌酐清除率<30ml/min時，不推薦靜脈給藥?？诜旱纳锢枚容^膠囊有所提高，達53%以上，若患者腸道吸收功能尚可時可考慮改為口服用藥，空腹服用可提高生物利用度。伏立康唑其賦形劑磺丁-β-環(huán)糊精鈉從腎臟代謝，故肌酐清除率<50ml/min時，不推薦靜脈給藥。口服制劑生物利用度達95%以上，若患者腸道吸收功能尚可，可考慮改為口服用藥[5]。卡泊芬凈主要在肝臟代謝，腎功能障礙患者無需調(diào)整劑量

（2）腎功能障礙或衰竭時藥物的選擇和劑量調(diào)整第四十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療延長兩性霉素B的輸注時間可減少其腎毒性和相關(guān)的寒戰(zhàn)、高熱等毒性反應(yīng)。研究證實24小時持續(xù)靜脈注射或延長兩性霉素B脫氧膽酸鹽的輸注時間，可增加患者對其耐受性，減少低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，并降低腎毒性[97，107-109]。另外，兩性霉素B脫氧膽酸鹽價格便宜，因此，24小時持續(xù)靜脈注射兩性霉素B脫氧膽酸鹽仍可作為治療IFI的手段[110]。推薦意見9：延長兩性霉素B脫氧膽酸鹽注射時間可增加患者對藥物的耐受性，減少腎毒性。(C級)3、器官功能障礙時兩性霉素B的使用第四十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療應(yīng)用兩性霉素B時，應(yīng)盡量避免合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物。非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢霉素A、他克莫司等具有明顯的腎毒性，與其合用時，可增加腎損害的危險性[97]。另外，應(yīng)盡量避免兩性霉素B與可能存在肝功能影響的藥物同時使用，以免增加肝細胞膜的通透性，出現(xiàn)肝臟損害[98]。在使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽的過程中，如出現(xiàn)腎臟基礎(chǔ)疾病惡化或血肌酐進行性升高(血肌酐＞2.5mg/dL)；使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺等藥物仍出現(xiàn)難以耐受的注射相關(guān)副作用；使用藥物總量＞500mg時仍無效時，應(yīng)考慮換藥[44，97]。使用兩性霉素B出現(xiàn)的腎功能損害，在停藥后數(shù)日至數(shù)月后逐漸恢復(fù)，永久性的腎功能衰竭少見。兩性霉素B的腎毒性與兩性霉素B給藥劑量呈正相關(guān)[111]。腎功能損害大多發(fā)生在大劑量使用兩性霉素B后(總劑量大于4g)[5]。多項研究顯示，應(yīng)用不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體治療IFI，療效并無顯著差異，但兩性霉素B脂質(zhì)體劑量越大，腎功能損害及低鉀血癥的發(fā)生率越高。一般認為兩性霉素B脂質(zhì)體3～5mg/kg/d較為適宜[112]，不宜進一步增加用藥劑量。第四十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療血液透析和血液濾過時藥物代謝及藥效動力學(xué)的影響因素復(fù)雜多樣，主要影響因素有藥物分子量、分布容積、血漿蛋白結(jié)合率、篩過系數(shù)、室間轉(zhuǎn)運速率常數(shù)和藥物代謝途徑(經(jīng)腎臟清除的比例)、超濾率等。藥物分子量越小、血漿蛋白結(jié)合率越低，則血液透析和血液濾過時清除越多；若藥物篩過系數(shù)低，則血液透析和血液濾過時清除較少。4、血液透析和血液濾過時抗真菌藥物劑量的調(diào)整第四十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療藥物名稱CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后給藥一次伏立康唑4mg/kgpo

q12h4mg/kgpo

q12h伊曲康唑－－血液透析前給藥卡泊芬凈無需調(diào)整劑量兩性霉素B兩性霉素B脫氧膽酸鹽兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素B脂質(zhì)體0.4～1.0mg/kgq12h0.4～1.0mg/kgq12h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h（二）器官功能障礙與抗真菌治療第四十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療兩性霉素B含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過時不需調(diào)整劑量。氟康唑蛋白結(jié)合率低，血液透析和血液濾過時能夠清除，每次透析后常規(guī)劑量給藥一次。伊曲康唑的蛋白結(jié)合率99%，血液透析不影響靜脈或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但β-環(huán)糊精可以經(jīng)血液透析清除[115]，故血液透析時伊曲康唑給藥劑量不變，只需在血液透析前給藥，以便清除β-環(huán)糊精。伏立康唑主要在肝臟代謝，血液透析和血液濾過時不需調(diào)整劑量?？ú捶覂糁饕诟闻K代謝，血液濾過和血液透析時亦無需調(diào)整劑量。推薦意見10：接受血液凈化的重癥患者進行IFI治療時，應(yīng)根據(jù)藥物的清除率來調(diào)整藥物劑量。(D級)第五十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療對于IFI的治療還包括免疫調(diào)節(jié)治療。主要包括胸腺肽α1（thymosinα1）、白細胞介素（Interleukins）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細胞數(shù)輸注等。免疫調(diào)節(jié)治療的目的是增加中性粒細胞、吞噬細胞的數(shù)量，激活中性粒細胞、吞噬細胞和樹突狀細胞的殺真菌活性，增強細胞免疫，縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)時間等[116]。有研究表明，免疫治療可以改善中性粒細胞減少癥的IFI患者的預(yù)后，但尚缺乏大規(guī)模隨機對照研究[117]。目前關(guān)于免疫調(diào)節(jié)治療的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，大部分來自于體外動物模型研究或個案報道，故尚不被推薦作為常規(guī)治療。（三）免疫調(diào)節(jié)治療第五十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三六、重癥患者IFI的治療有些IFI的情況尚需進行外科手術(shù)治療[118]，例如對于曲霉腫[119]，外科摘除是明確的治療方法；對于鼻竇感染[120,121]，治療應(yīng)該聯(lián)合藥物和外科方法，外科清創(chuàng)術(shù)和引流在大多數(shù)病例中就足以治療；對于心內(nèi)膜炎患者應(yīng)進行心臟瓣膜置換手術(shù)[122]，并且術(shù)后要實施藥物治療。當(dāng)然對于IFI患者需要實施外科治療的情況還有很多，如骨髓炎、心包炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的顱內(nèi)膿腫的一些病例等。（四）外科治療第五十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三七、常見抗真菌藥物特點（一）多烯類：

1、兩性霉素B2、兩性霉素B含脂制劑（二）唑類：

1、氟康唑2、伊曲康唑3、伏立康唑（三）棘白菌素類：

1、卡泊芬凈2、米卡芬凈（四）氟胞嘧啶：氟胞嘧啶第五十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三七、常見抗真菌藥物特點1、兩性霉素B：

（一）多烯類①適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI患者；②藥代動力學(xué)：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿結(jié)合率高，可通過胎盤屏障、血漿半衰期為24小時。腎臟清除很慢。③用法與用量：靜脈給藥，每天0.5-1.0mg/kg.④注意事項：傳統(tǒng)的兩性霉素B制劑具有嚴重的腎毒性，需對患者進行嚴密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測。在腎功能顯著下降的情況下應(yīng)予以減量、并應(yīng)避免與其它腎毒性藥物合用。第五十四頁，