淺析大鼠和小鼠辨證論治標準的建立和用途

摘要：大鼠和小鼠辨證論治方法和標準是具有中醫(yī)藥行業(yè)特色的方法和標準，其建立有助于滿足中醫(yī)藥辨證論治研發(fā)的需要。本文介紹了建立大鼠和小鼠辨證論治標準所開展的系列研發(fā)工作，發(fā)現(xiàn)：大鼠和小鼠可以用于模擬中醫(yī)臨床的診法和辨證，可以采集到大量的四診信息，滿足辨證論治的需要；利用大鼠和小鼠可以實現(xiàn)診法和辨證的標準化、計量化，所建立的方法便于實驗操作與普及；正常大鼠和小鼠存在體質(zhì)和證候的差異，常見疾病大鼠和小鼠會自發(fā)形成證候，發(fā)生證候的兼夾和演變，與人類近似；證候存在復(fù)雜的物質(zhì)基礎(chǔ)，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)各組織基因表達與剪接的差異；利用大鼠和小鼠可以開展個體化辨證論治及計量化療效比較與評價。該方法和標準的主要用途包括：證候模型動物的證候?qū)傩澡b定；中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)科的研究，如藏象理論、證候的物質(zhì)基礎(chǔ)、辨證論治方法和作用機制、中醫(yī)診斷學(xué)等研究；中醫(yī)臨床學(xué)科的研究，如辨證論治療效的比較與評價、辨證論治方案的優(yōu)化、防治未病的研究；中藥學(xué)科的研究，如中藥藥性的研究、中藥和方劑的藥理研究等。

關(guān)鍵詞：大鼠;小鼠;疾病;證候;四診客觀化;辨證;辨證論治;藥性

中醫(yī)藥及辨證論治的研究和發(fā)展，需要開展大量的動物實驗，其中大鼠和小鼠是最為常用的實驗動物。因此，建立大鼠和小鼠辨證論治的方法和標準，成為中醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)鍵學(xué)術(shù)問題、基本方法學(xué)問題。

1大鼠和小鼠辨證論治標準的建立

大鼠和小鼠辨證論治標準的建立，涉及到一系列相互關(guān)聯(lián)的學(xué)術(shù)問題。能否模擬中醫(yī)臨床，用于開展大鼠和小鼠的診法和辨證研究？大鼠、小鼠能夠采集到多少四診信息，與人類異同如何？能否滿足辨證論治需要？能否實現(xiàn)其四診和辨證的標準化、計量化，如何便于操作與普及？正常大鼠和小鼠是否存在體質(zhì)的差異和證候表現(xiàn)；疾病大鼠和小鼠是否會自發(fā)形成證候，是否會發(fā)生證候的演變和兼夾？是否與人類近似？證候形成的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？如何觀察？能否開展大鼠、小鼠個體化的辨證論治？能否計量化地比較與評價其療效？為回答以上系列學(xué)術(shù)問題，我們開展了長達十年的研究，建立了系列標準。有關(guān)研究仍在繼續(xù)，部分進展介紹如下。

大鼠和小鼠可以用來模擬中醫(yī)臨床實施四診和辨證基于在長期動物實驗中觀察到的動物個體差異，以及中醫(yī)辨證論治理論，我們提出了大鼠和小鼠基于四診的辨證論治假說。研究證明，大鼠和小鼠是可以開展“四診”及辨證論治的［14］。比較大鼠和小鼠與人類所能采集到的所有四診信息的異同后發(fā)現(xiàn)，所采集到的大鼠和小鼠四診信息，是可以滿足辨證論治需要的，具體內(nèi)容可參見《大鼠和小鼠辨證論治實驗方法學(xué)》。

利用大鼠、小鼠可以實現(xiàn)四診和辨證的標準化、計量化，所建立的方法便于實驗操作與普及我們提出大鼠和小鼠四診工作站的假說及設(shè)計原則，創(chuàng)建了四診工作站，并不斷有所調(diào)整和發(fā)展。同步開展了大量正常及荷瘤小鼠證候研究和常見不同虛證造模方法的比較研究。期間不斷檢驗、發(fā)展和完善四診工作站及其標準，實現(xiàn)了基于大鼠和小鼠四診的辨證。發(fā)現(xiàn)常見虛證模型動物間存在復(fù)雜的證候差異或表現(xiàn)為復(fù)合證，證明其證候?qū)傩杂写俦孀C、再評價。在早期建立小鼠四診采集項目標準、小鼠四診工作站及其操作標準、小鼠常見證候辨證標準等的基礎(chǔ)上，進而發(fā)展出大鼠、小鼠系列診法和辨證標準。大量的實驗證明，所建立的四診工作站，有助于大鼠或小鼠的四診檢測，可以開展大樣本的動物實驗［514］；有助于發(fā)展和建立標準化、計量化的四診檢測與辨證方法，實現(xiàn)計量化的辨證及療效評價。以上研究，被授權(quán)專利一項，我們出版了方法學(xué)專著《辨證論治實驗方法學(xué)——實驗小鼠診法與辨證》，獲得1項部級成果三等獎。

正常大鼠和小鼠存在體質(zhì)和證候的差異，常見疾病大鼠或小鼠會自發(fā)形成證候，發(fā)生證候的演變和兼夾，與人類近似為了進一步觀察常見疾病動物是否存在“同病異證”和“異病同證”的現(xiàn)象，我們開展了大量的疾病動物實驗［1521］，涉及肝癌、肺癌、胃癌等荷瘤小鼠，糖耐量異常、2型和1型糖尿病及自發(fā)性糖尿病大鼠，肥胖模型大鼠，高血脂模型大鼠，不同方法造模的高血壓大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠，以及不同方法造模的胃潰瘍大鼠、小鼠等疾病模型。發(fā)現(xiàn)與人類近似，正常大鼠或小鼠普遍存在體質(zhì)和證候的差異；不同常見疾病大鼠和小鼠普遍存在證候的自然發(fā)生、演變和兼夾，沒有必要疊加證候造模；不同疾病大鼠、小鼠既普遍存在“有是病便有是證”及程度差異，又普遍存在同病異證和異病同證。充分證明，疾病模型大鼠、小鼠的證候是可以標準化、計量化采集的，并可準確地評價其證候及其嚴重程度。荷瘤小鼠早期的邪毒壅盛證預(yù)后差，這對于治未病是有意義的。

證候存在復(fù)雜的物質(zhì)基礎(chǔ)，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)各組織基因表達與剪接的差異為準確和客觀揭示證候復(fù)雜的物質(zhì)基礎(chǔ)，我們采用了多病種、多證候同步研究的方法。

疾病和證候的選擇第一階段實驗，觀察了H22荷瘤小鼠早期邪毒壅盛證、氣虛證，中期陽氣虛證和中晚期氣陰陽虛證等4個常見證候，與正常無證候小鼠對照。其中邪毒壅盛證、氣虛證是典型的同病異證。第二階段實驗，觀察正常、氣虛大鼠，氣盛、氣虛證自發(fā)性高血壓大鼠和自發(fā)性糖尿病大鼠，以及早期邪毒壅盛證、氣虛證，中期陽氣虛證、氣虛證，中晚期氣陰陽虛證、氣虛證荷瘤小鼠等多病種、多階段的同病異證和異病同證。

檢測的目標組織檢測下丘腦、垂體、腎上腺、甲狀腺和睪丸組織，其中荷瘤小鼠增檢胸腺、脾臟、腫瘤，高血壓大鼠增檢腎臟，糖尿病大鼠增檢胰腺。

主要檢測技術(shù)主要采用AffymetrixGeneChipMouseExonSTArray和RatExonSTArray。初步研究發(fā)現(xiàn)，以上不同疾病或證候在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)及相關(guān)組織普遍存在基因表達和外顯子剪接的差異，表明同病異證和異病同證有其復(fù)雜的物質(zhì)基礎(chǔ)，而外顯子表達譜芯片提供了高效可靠的檢測技術(shù)［2227］。這在多層次組織分子層面證明了證候是客觀存在的，該研究仍在進行之中。

實現(xiàn)了大鼠和小鼠個體化辨證論治，以及計量化比較、評價辨證論治的療效

荷瘤小鼠我們新近的實驗發(fā)現(xiàn)［28，29］，對早期邪毒壅盛證荷瘤小鼠，辨證論治較非辨證論治，對荷瘤小鼠證候加重及向兼證發(fā)展具有一定的糾正和延緩作用，辨證論治具有一定的優(yōu)勢。該研究在技術(shù)上，實現(xiàn)了疾病小鼠個體化的辨證論治與計量化的療效評價。

高血壓大鼠對自發(fā)性高血壓大鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，西藥與西藥結(jié)合中藥辨證論治比較，后者在證候和血壓改善方面趨勢偏好，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

糖尿病大鼠對自發(fā)性糖尿病大鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，西藥與西藥結(jié)合中藥辨證論治比較，后者在氣虛、胃熱等方面具有較顯著的改善作用。

以上實驗表明：大鼠和小鼠是可以開展個體化辨證論治的，其辨證論治的療效是可以計量化地比較與評價的；辨證論治確實對證候的改善有一定的療效；對于不同疾病，辨證論治的優(yōu)勢可能有所差別；辨證論治具有優(yōu)化的空間。總之，通過長期不懈的探索、研究和發(fā)展，常用實驗動物大鼠和小鼠診法與辨證論治的方法和標準趨于成熟和實用。具體內(nèi)容可參見將于2009年底前出版的《大鼠和小鼠辨證論治實驗方法學(xué)》。

2大鼠和小鼠辨證論治標準的用途

該標準在中醫(yī)藥研發(fā)中具有廣泛的用途。舉例如下。

證候模型動物的證候?qū)傩澡b定證候模型已被中醫(yī)界所普遍接受，應(yīng)用廣泛，推動了辨證論治的學(xué)術(shù)發(fā)展。但是，以往的研究發(fā)現(xiàn)，一些模型的證候?qū)傩耘c造模的預(yù)期不符，有待通過診法和辨證界定。

中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)科的研究

藏象理論研究中醫(yī)藏象理論的特點是生理、病理、復(fù)方治療密切結(jié)合而不可分割，因此，研究藏象的生理，務(wù)必結(jié)合其病理、復(fù)方干預(yù)研究。作為當(dāng)代藏象學(xué)說的研究，還要求結(jié)合我國常見病、多發(fā)病和重大疾病研究。“有諸內(nèi)必形諸外”，藏象研究務(wù)必觀察其氣血陰陽諸證的盛衰。

證候的物質(zhì)基礎(chǔ)研究辨證論治的基礎(chǔ)是證候，是普遍存在的同病異證和異病同證。因此，證候、疾病證候、疾病證候治療干預(yù)及取效等復(fù)雜物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，成為了中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究的熱點和重點。該研究的前提，是要求準確地對模型動物的證候進行計量化辨證，唯有如此，才有可能進行重復(fù)實驗和驗證。

辨證論治方法和作用機制的研究辨證論治作用機制的揭示，是辨證論治的國際化和普及，以及深入優(yōu)化發(fā)展的基本要求。該研究必須回答辨證論治對于疾病、證候、主要癥狀或體征的療效及其程度。

中醫(yī)診斷學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)研究的難點在于，難以明確四診信息在常見疾病中的辨證意義和價值。該領(lǐng)域的突破，勢將廣泛借助于大鼠和小鼠實驗，在標準采集四診信息的基礎(chǔ)上，開展大量的病理及其機制的研究。

中醫(yī)臨床學(xué)科的研究

辨證論治療效的比較與評價當(dāng)代中醫(yī)臨床診療水平的提高，將愈來愈依賴中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)科的研發(fā)工作。通過大量的實驗研究，可篩選和評價不同治法的療效及是否有毒副反應(yīng)。例如，我們曾比較過全國一些著名專家公開報道治療肝癌、骨質(zhì)疏松等病證的處方，小鼠藥理實驗表明，其療效存在優(yōu)劣。那些療效確切者，為進一步開發(fā)和優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)［30］。

辨證論治方案的優(yōu)化近年來，一些學(xué)者采用正交實驗對一些臨床有效大復(fù)方開展藥味精簡的研究。須注意的是，同步觀察這些處方對證候的影響十分重要。單純中藥或中西醫(yī)結(jié)合方法，對于一些疾病、疾病證候確有一定的療效，如何進一步優(yōu)化其治療方案，是一項長期而應(yīng)用前景廣闊的工作。

防治未病的研究“治未病”的前提之一，是要通過個體早期證候的表現(xiàn)，準確預(yù)測其疾病發(fā)展的趨勢和預(yù)后。例如，我們一再觀察到荷瘤小鼠帶瘤生存時間差別很大，早期哪些證候與預(yù)后差相關(guān)呢？我們曾假設(shè)可能與虛證體質(zhì)有關(guān)。但研究發(fā)現(xiàn)，早期的邪毒壅盛證才是預(yù)后差的主要原因，與常見虛證關(guān)系不大［30］。因此提出荷瘤小鼠藥效學(xué)實驗，應(yīng)在接種腫瘤出瘤后，依據(jù)腫瘤的大小，分層隨機分組研究。

中藥學(xué)科的研究

中藥藥性的研究中藥藥性研究是中藥學(xué)研究的基礎(chǔ)工作。新中藥的確定，中藥有效成分和中藥復(fù)方的研究，甚至西藥的中藥化，均有賴于明確其藥性。歷史上，中藥藥性的判斷主要依據(jù)受試者服藥后產(chǎn)生的寒熱溫涼反應(yīng)。我們采用所建立的大鼠、小鼠四診和辨證標準，比較了附子、干姜、知母、黃柏、大青葉等中藥水煎劑對正常小鼠證候的影響［31］，知母、黃柏、大青葉較干姜、附子可明顯降低小鼠陽熱程度，聚為同類，提示小鼠對這些寒熱不同藥物的反應(yīng)與人類

近似。再如，我們曾觀察到地方草藥廣防風(fēng)，用藥后實驗小鼠陽熱程度增加，據(jù)此，我們指出該藥的藥性偏溫，得到了有關(guān)專家的認可。

中藥和方劑的藥理研究中藥和方劑藥理研究的特色之一，在于觀察其對證候的影響。有關(guān)中藥藥性、方劑配伍理論的研究，更是涉及到證候及其對證候的影響。

中醫(yī)藥行業(yè)標準以往學(xué)術(shù)界一再呼吁應(yīng)建立中醫(yī)藥行業(yè)的特色標準。因缺少有關(guān)標準，限制了中醫(yī)藥、中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，限制了中醫(yī)藥的國際化。大鼠和小鼠辨證論治標準的建立，將豐富中醫(yī)藥行業(yè)標準?？傊?，大鼠和小鼠辨證論治標準在中醫(yī)藥研發(fā)中具有十分廣泛的用途，其普及將有利于推動中醫(yī)藥學(xué)術(shù)和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

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27ZhuoSY,FangZQ,LuWL,PanZQ,WuZH,LiangC,LiuXM,HouL,ZhangH,LiaoMJ,GaoBF.Characteri