藥效學(xué)簡要概況1.根據(jù)診斷，如何選用藥物?2.給予藥物的劑量愈多，藥物的作用強(qiáng)度就會(huì)越強(qiáng)嗎?3.能否預(yù)知藥物的不良反應(yīng)？如何判斷QUESTION目的要求第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics)

掌握藥物的基本作用及治療效果。掌握藥物作用的量效關(guān)系及相關(guān)內(nèi)容。掌握藥物與受體相互作用的相關(guān)概念掌握藥物作用機(jī)制、受體類型及第二信使的相關(guān)內(nèi)容了解構(gòu)效關(guān)系、新藥的研究與開發(fā)。第一節(jié)

藥物的基本作用第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系第三節(jié)藥物與受體藥效學(xué)研究的主要內(nèi)容第一節(jié)藥物的基本作用及相關(guān)概念藥物作用、藥理效應(yīng)與藥物效應(yīng)基本類型藥物作用的選擇性藥物作用的臨床效果治療效果不良反應(yīng)

藥物作用（drugaction）

定義：藥物作用是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制。特點(diǎn)：特異性（specificity)-受體

作用方式：局部作用和全身作用（吸收作用）

定義：是指藥物作用的結(jié)果。是機(jī)體器官原有功能水平的改變。特點(diǎn)：具有選擇性（selectivity）藥物作用與藥理效應(yīng)的區(qū)別：Ligand+ReceptorLAEffectdrugactionpharmacologicaleffectAffinitydependentEfficacydependent1.2藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)藥物分布組織結(jié)構(gòu)和功能劑量興奮（excitationorstimulation）：藥物對機(jī)體固有生理、生化功能的增強(qiáng)效應(yīng)稱為興奮?？哼M(jìn)（augmentation）。抑制（inhibition）：藥物對機(jī)體固有生理、生化功能的減弱效應(yīng)稱為抑制。麻痹(paralysis)。

特點(diǎn)：1.同一藥物作用于不同的器官可引起相反的效應(yīng)。2.同一藥物隨劑量的變化可能有質(zhì)的變化。3.藥物的效應(yīng)是機(jī)體固有機(jī)能范圍內(nèi)的變化。

1.3藥物效應(yīng)的基本類型定義：在一定的劑量下，藥物對不同的組織器官作用的差異性，稱為藥物作用的選擇性。如強(qiáng)心苷主要興奮心肌、苯巴比妥可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。劑量選擇性藥物作用廣泛。藥物作用的選擇性與藥物的分布，組織結(jié)構(gòu)和功能及用藥劑量有關(guān)。臨床意義：藥物作用的選擇性決定了藥物作用的局限性和治療的適應(yīng)癥（indication），避免濫用藥物。2.藥物作用的選擇性（selectivity）3.藥物作用的臨床效果概述

藥物的作用具有兩重性治療效果（therapeuticeffect）：藥物作用的結(jié)果有利于改變患者的生理、生化功能或病理過程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常。不良反應(yīng)（adversereaction）：與用藥目的無關(guān)，并為患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)。由藥物的選擇性低和使用不當(dāng)引起。在多數(shù)情況下，這兩種現(xiàn)象會(huì)同時(shí)出現(xiàn)。用藥應(yīng)充分發(fā)揮藥物的治療作用，避免或減少藥物的不良反應(yīng)。藥物的臨床治療效果與不良反應(yīng)的關(guān)系治療效果（療效，therapeuticeffects)

根據(jù)藥物作用達(dá)到的治療效果，可分為：對因治療（etiologicaltreatment）：是指藥物能消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病的治療。例如抗生素類藥物殺滅體內(nèi)的致病微生物。對癥治療(symptomatictreatment）：是指僅能改善癥狀的治療。兩者是辨證關(guān)系。切莫頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳。補(bǔ)充治療(supplementarytherapy)也稱替代療法(replacementtherapy)用藥的目的在于補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足藥物的不良反應(yīng)(adversereactions,ADR)定義：凡不符和用藥目的或與治療目的無關(guān)的作用，甚至為病人帶來不適或痛苦的藥物效應(yīng)的統(tǒng)稱。特點(diǎn)：是藥物自身所固有的效應(yīng)。（與治療作用同時(shí)發(fā)生的藥物固有作用）是多可以預(yù)知的。多難以避免。（是與藥物作用同時(shí)出現(xiàn)的）有輕有重。副作用（sidereaction）毒性反應(yīng)（toxicreaction）后遺反應(yīng)（residualeffect）停藥反應(yīng)（withdrawalreaction)繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction)藥物主要不良反應(yīng)

副作用（side-effect

）：由于選擇性低，藥理效應(yīng)涉及多個(gè)器官，當(dāng)某一效應(yīng)被用來作為治療目的時(shí)，其它作用就成為了副作用。特點(diǎn)：可能對于病人帶來不舒服或痛苦-藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction）

；一般較輕微；無須治療。副作用是藥物本身所固有的，是可預(yù)料、可以避免或減輕。是停藥后可以恢復(fù)的功能性變化。產(chǎn)生副作用的原因：與藥物作用的選擇性低，作用范圍大有關(guān)。在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的其他作用效應(yīng)。副作用也許是有利的：如普萘洛爾的抗焦慮作用副作用多強(qiáng)調(diào)對病人的不適作用。例如：麻黃堿在解除支氣管哮喘的同時(shí)，也興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起失眠，可同時(shí)給予巴比妥類藥物，以對抗其中樞興奮作用。

毒性反應(yīng)（toxicreaction）：藥物劑量過大、用藥時(shí)間過久或藥物在體內(nèi)蓄積過多發(fā)生的危害性病理反應(yīng)。毒性作用立即發(fā)生者，稱急性毒性(acutetoxication)、長期用藥，在體內(nèi)蓄積后逐漸發(fā)生，稱慢性毒性（chronictoxicity）。特殊毒性（三致），如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)等。毒理學(xué)（toxicology），如，工業(yè)毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)等。

絕大多數(shù)藥物都有一定的毒性，毒性作用的性質(zhì)每個(gè)藥物各不相同，多嚴(yán)重，有不可逆傾向，可危及生命。但有時(shí)是可以預(yù)知的。須避免和預(yù)防。特例：具有高敏性的病人或患有肝、腎疾病致使藥物代謝或排泄功能不全者，往往在給予常用量時(shí)也可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。劑量不當(dāng)、長期用藥是引起毒性反應(yīng)的主要原因，控制劑量或給藥間隔時(shí)間及劑量的個(gè)體化是防止這類反應(yīng)的主要措施，必要時(shí)，可停藥或改用它藥。毒性反應(yīng)特點(diǎn)

后遺反應(yīng)(aftereffect,residualeffect)：是指停藥后，血漿中藥物濃度已降低至閾濃度下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。可能非常短暫，也可能比較持久。例如服用巴比妥類催眠藥后，次日清晨仍有困倦的現(xiàn)象（宿醉）。

停藥反應(yīng)(withdrawalreaction；rebound,反跳)：是指突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)。激素、安定、普萘洛爾。

繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：藥物發(fā)揮作用后的不良后果，也稱治療矛盾。例如長期應(yīng)用廣譜抗菌藥時(shí)，由于改變了腸道的正常菌群，敏感細(xì)菌被消滅，不敏感細(xì)菌如葡萄球菌或真菌則大量繁殖，導(dǎo)致葡萄球菌腸炎或念珠菌病等繼發(fā)感染（二重感染）。

變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction，hypersensitivereaction，過敏反應(yīng))：是機(jī)體用藥后所發(fā)生的病理性免疫反應(yīng)，又稱過敏反應(yīng)，這種反應(yīng)與藥理作用無關(guān)，與藥物使用的劑量無關(guān)，藥理性拮抗藥解救無效。且不易預(yù)知。僅多見于少數(shù)個(gè)體。例如青霉素引起過敏性休克；反復(fù)應(yīng)用氯霉素引起再生障礙性貧血等。對于易引起過敏的藥物，或過敏體質(zhì)者，在用藥前應(yīng)進(jìn)行過敏試驗(yàn)，陽性者禁用。

特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)：少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)通常與正常人不同，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，藥理性拮抗劑救治可能有效。個(gè)體差異(individualvariability)第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)

劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship，簡稱量效關(guān)系)：藥理效應(yīng)隨劑量在一定范圍內(nèi)成正比例變化的關(guān)系。劑量反應(yīng)曲線(dose-responsecurve，簡稱量效關(guān)系曲線)：藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖得效應(yīng)曲線。藥物作用的量效關(guān)系曲線量效關(guān)系掌握重點(diǎn)量反應(yīng)關(guān)系質(zhì)反應(yīng)關(guān)系與量效曲線相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)1.量反應(yīng)關(guān)系（gradedresponse）：藥理效應(yīng)以數(shù)或量表示。其變化規(guī)律過程可以用量變的連續(xù)增減來表示。NOTE：

效應(yīng)隨劑量的變化在一定范圍內(nèi)呈正比例變化（即增大劑量可以獲得好的療效）。同時(shí)，藥物的效應(yīng)是有極限的，指最大效應(yīng)（或稱效能[efficacy]）。達(dá)到最大效應(yīng)后藥物的作用強(qiáng)度不會(huì)增加。盲目增加劑量妄圖獲取好的療效是危險(xiǎn)的。效應(yīng)強(qiáng)度藥物濃度最大效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)效應(yīng)與劑量成正比劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)作用強(qiáng)度劑量最小有效量?極量?常用量最小中毒量?最小致死量?安全范圍治療量與量反應(yīng)相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù):最小有效量（minimaleffectivedose）：剛能引起效應(yīng)的最小藥物劑量或藥物濃度，也稱閾劑量或閾濃度半最大效應(yīng)濃度（concentration

for50%ofmaximaleffect,EC50%)：能引起50%最大效應(yīng)的濃度。效能(最大效應(yīng)，Emax)：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。由藥物的內(nèi)在活性（intrinsicactivity）所決定效價(jià)強(qiáng)度(potency)：能引起等效反應(yīng)的藥物相對濃度或劑量。由藥物與其作用靶位的親和力（affinity）所決定效能與效價(jià)的關(guān)系圖例NOTE：A與B相比，作用強(qiáng)度相同，A與其作用靶位的親和力更大（P26頁，圖3－5）2.質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantalresponse,all-or-non-response）：藥理效應(yīng)只能用全或無、陽性或陰性的發(fā)生概率來表示，用以說明藥理效應(yīng)隨劑量變化的規(guī)律。NOTE：

質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系曲線與量反應(yīng)的量效關(guān)系曲線相比，形式相同，含義不同。需要討論一定劑量范圍內(nèi)效應(yīng)與劑量的關(guān)系，量反應(yīng)關(guān)系更能說明問題；而討論藥物的毒性或藥物對某種疾病是否有效，利用以質(zhì)反應(yīng)關(guān)系為基礎(chǔ)的藥效學(xué)參數(shù)LD50或ED50來說明問題更為科學(xué)。質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線與質(zhì)反應(yīng)相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù):半數(shù)有效量（ED50）:能引起50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。半數(shù)致死量（LD50）：引起50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。與質(zhì)反應(yīng)相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù):治療指數(shù)(therapeuticindex,TI):LD50/ED50

。TI愈大藥物愈安全。安全范圍（marginofsafety）:ED95

與TD5orED99

與TD1之間的范圍。其值越大越安全。藥物作用機(jī)制所涉及的主要生化內(nèi)容藥物與受體的作用關(guān)系配體-受體作用學(xué)說受體的類型作用于受體的藥物分類受體的調(diào)節(jié)Teachingcontents第三節(jié)藥物與受體理化反應(yīng)（抗酸藥）參與或干擾細(xì)胞代謝過程（如，偽品摻入[counterfeitincorporation]、抗代謝藥[antimetabolites]）影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)（利尿藥）對酶的影響（AChEI）作用于細(xì)胞膜的離子通道（安定）影響核酸代謝（氟哌酸）非特異性作用（全麻藥）受體機(jī)制（藥物最主要的作用方式）藥物作用機(jī)制所涉及的主要生化內(nèi)容

受體(receptor)：是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的細(xì)胞蛋白成分，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些物質(zhì)，并與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。藥物與受體的作用關(guān)系Ligand+ReceptorLAEffectdrugactionpharmacologicaleffectAffinitydependentEfficacydependent藥物與受體間的相互作用，符合質(zhì)量作用定律關(guān)系a靈敏性(sensitivity)（高親和力、高效率的后續(xù)放大系統(tǒng)）b特異性(specificity)（結(jié)構(gòu)專一性、立體選擇性）c飽和性(saturability)d多樣性(multiple-variation）e可逆性(reversibility)f可調(diào)節(jié)性（regulativity）受體的性質(zhì)P25頁配體(ligand)：能與藥物特異性結(jié)合的物質(zhì)，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)（autacoid）或藥物。受點(diǎn)（bindingsite）：受體多由一個(gè)或多個(gè)亞單位（亞基）組成，受體與配體結(jié)合是依靠亞基分子上的某些立體結(jié)構(gòu)，識(shí)別、結(jié)合。受體上這些作用的特異性結(jié)合部位就稱之為受點(diǎn)。對于受點(diǎn)的研究是藥物作用機(jī)制受體理論及構(gòu)效關(guān)系的重要部分。（一）占領(lǐng)學(xué)說（OccupationtheorybyClark1926）P25藥物作用強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比；當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí),藥物效應(yīng)達(dá)Emax。藥物與受體的相互作用是可逆的藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)重要概念：親和力（affinity）：藥物與受體的結(jié)合能力，以pD2值來衡量（P25頁）內(nèi)在活性（intrinsicactivitybyAriens1954）

α（0≤α≤1）即藥物激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。（P25頁）配體-受體作用學(xué)說受體與藥物的相互作用KD：藥物受體復(fù)合物的解離常數(shù)D＋RDREKD=DRDR親和力

(Affinity)與受體結(jié)合的能力作用強(qiáng)度

解離常數(shù)KD：反映親和力大小

KD與親和力成反比親和力指數(shù)pD2(-logKD)

與親和力成正比內(nèi)在活性(Intrinsicactivity,)激活受體的能力效能

100%

0[DR][R]+[DR]EEmax=（二）變構(gòu)學(xué)說（二態(tài)學(xué)說，two-modeltheory）P27

無活性的靜息態(tài)受體（Ri）有活性的活化態(tài)受體（Ra）特點(diǎn)：激動(dòng)劑：與Ra的親和力大于對Ri的親和力，激動(dòng)受體，引起生物效應(yīng)。拮抗劑：對Ra和Ri親和力相等，結(jié)合后不產(chǎn)生生理效應(yīng)。部分激動(dòng)劑：與Ri及Ra都有一定的親和力，對Ra的親和力>50%,但內(nèi)在活性低，作用微弱。反向激動(dòng)劑：與Ri結(jié)合,引起與激動(dòng)劑相反的生物效應(yīng)。（一）激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑1.激動(dòng)藥(agonist)：與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物,能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)。完全激動(dòng)劑(fullagonist):α=1

部分激動(dòng)藥(partialagonist,mixedagonist):與受體有親和力，但內(nèi)在活性較低（α<1）幻燈片57。作用于受體的藥物分類（P26頁）

拮抗劑(antagonist)定義：與受體結(jié)合有親和力，而無內(nèi)在活性的藥物（α=0）。1.競爭性拮抗劑(competitiveantagonist)：拮抗劑(B)與激動(dòng)劑(A)競爭相同的受體（點(diǎn)）－作用機(jī)制競爭性拮抗劑其拮抗作用是可逆的(reversible)－作用特點(diǎn)（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑

隨拮抗劑劑量或濃度增加,激動(dòng)劑的A+B累積濃度效應(yīng)曲線平行右移（斜率和最大效應(yīng)不變）－作用特點(diǎn)拮抗參數(shù)(antagonismparameter，pA2P27頁

)：當(dāng)拮抗劑與激動(dòng)劑共存時(shí)，兩倍濃度激動(dòng)劑所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗劑時(shí)激動(dòng)劑所引起的效應(yīng)，此時(shí)拮抗劑的劑量或濃度的負(fù)對數(shù)即為拮抗參數(shù)，pA2

越大，拮抗作用越強(qiáng)。競爭性拮抗劑的量效關(guān)系曲線PA2:加入一定劑量的抗劑使加倍劑量的激動(dòng)劑達(dá)到原有激動(dòng)劑的反應(yīng)的水平，此時(shí)拮抗劑濃度的負(fù)對數(shù)為PA2。PA2:表示拮抗劑與受體的親和力。2.非競爭性拮抗劑（noncompetitiveantagonist）拮抗劑（B）與激動(dòng)劑（A）作用非同一受點(diǎn)，它與受體結(jié)合后妨礙A與特異性受點(diǎn)結(jié)合。或競爭同一受點(diǎn)，以共價(jià)鍵結(jié)合，結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的(irreversible)。不斷提高激動(dòng)劑劑量或濃度也不能達(dá)到單獨(dú)使用激動(dòng)劑時(shí)的最大效應(yīng)（斜率降低，最大效應(yīng)降低）另外，非競爭性桔抗劑也可使激動(dòng)劑的A+B量效曲線右移（低劑量：斜率和最大效應(yīng)不變；高低劑量：斜率降低，最大效應(yīng)降低）。非競爭性拮抗藥與受體結(jié)合的非常牢固，相當(dāng)于滅活了部分受體，使得能與配體結(jié)合的受體數(shù)量減少。在拮抗藥作用下，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時(shí)的Emax。非競爭性拮抗劑的量效關(guān)系曲線激動(dòng)藥藥物的對數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮抗藥激動(dòng)劑與不同藥物協(xié)同作用時(shí)與受體親和力的變化小結(jié)NOTE：ED50的變化（反映藥物與受體親和力的變化）激動(dòng)劑部分激動(dòng)藥拮抗劑親和力+++++內(nèi)在活性（效能）+++—激動(dòng)受體的百分比+++—與激動(dòng)劑的關(guān)系—拮抗拮抗Summary受體增敏：長期應(yīng)用拮