粒細(xì)胞缺乏癥和抗感染治療第一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五中性粒細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、生化和功能結(jié)構(gòu)：

中性粒細(xì)胞是分化完全的終末細(xì)胞，占血液中白細(xì)胞總數(shù)的50~60%，在骨髓中成熟后進(jìn)入血液循環(huán)，并可逸出血管壁進(jìn)入組織或炎癥部位。細(xì)胞核：由分葉狀的高度濃縮的染色體組成，不含核仁，核葉一般2~5個(gè)，核葉越多，成熟度越高。第二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五中性粒細(xì)胞生成、分布和死亡1.生成：

原粒---早幼粒---中性中幼粒---中性晚幼粒---中性桿狀核----多形核細(xì)胞（成熟型中性粒細(xì)胞）（共約8~14天）生成速率：（0.85~1.6）*109/kg.d

刺激因子：

名稱相對(duì)分子量作用

GM-CSF22000促進(jìn)N、M、E生成

G-CSF20000促進(jìn)N生成，對(duì)成熟N增強(qiáng)其細(xì)胞功能

IL-320000促進(jìn)多能干細(xì)胞分化注:N無(wú)IL-3受體，故IL-3對(duì)N無(wú)影響。

第三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.分布血液中性粒細(xì)胞總池（TBNP）

循環(huán)池（CP）邊緣池（MP）黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上正常情況下中性粒細(xì)胞的三種形態(tài)

正常狀態(tài)（靜息狀態(tài)）準(zhǔn)活化狀態(tài)（中間態(tài)）活化狀態(tài)第四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.分布黏附作用：Mac-1、LFA-1、P150/95（整聯(lián)蛋白家族）參與，N黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞上定位，否則高速循環(huán)運(yùn)行的N無(wú)法穿過(guò)血管壁游離到組織趨化作用：1.感染源產(chǎn)生的趨化因子2.吞噬細(xì)胞與炎癥介質(zhì)接觸N向感染源或組織后釋放的趨化因子損傷部位集結(jié)3.免疫系統(tǒng)其他組分第五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.死亡老化的中性粒細(xì)胞典型的死亡方式是凋亡，并隨即被巨噬細(xì)胞清除掉第六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五粒細(xì)胞生成調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用：多能造血干細(xì)胞可以通過(guò)與粒細(xì)胞系祖細(xì)胞之間的相互作用，根據(jù)其生理需要而定向分化為粒細(xì)胞系祖細(xì)胞。造血微環(huán)境：骨髓和脾臟的間質(zhì)環(huán)境（造血誘導(dǎo)微環(huán)境）對(duì)于干細(xì)胞有著重要的調(diào)節(jié)作用。造血調(diào)節(jié)因子：

生長(zhǎng)因子：GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-3；造血抑制因子：與生長(zhǎng)因子構(gòu)成動(dòng)態(tài)平衡，它是很多生理過(guò)程的終末產(chǎn)物，并對(duì)該過(guò)程起抑制或反饋?zhàn)饔?；骨髓生長(zhǎng)因子受體：近來(lái)研究表明，造血干細(xì)胞在分化過(guò)程中還包括了細(xì)胞表面受體的表達(dá)，它可使造血細(xì)胞對(duì)周圍環(huán)境內(nèi)的信號(hào)作用反應(yīng)。如CSF通過(guò)與這些受體之間的相互作用而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。第七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五正常粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué)細(xì)胞池細(xì)胞特征骨髓：干細(xì)胞干細(xì)胞自我復(fù)制或自我更新能力增生池原粒細(xì)胞早幼粒細(xì)胞細(xì)胞在增生、不斷成熟中幼粒細(xì)胞成熟池晚幼粒細(xì)胞貯存池桿狀核粒細(xì)胞分葉核粒細(xì)胞進(jìn)一步成熟血液組織：功能池外周的中性有抗感染等作用分葉核粒細(xì)胞（即循環(huán)池和邊緣池）

第八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五異常粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué)中性粒細(xì)胞增多2.粒細(xì)胞生成異常及中性粒減少3.粒細(xì)胞功能障礙

第九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏概念白細(xì)胞減少：WBC<4000/ul中性粒細(xì)胞減少：N<2000/ul粒細(xì)胞缺乏：N<500/ul第十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五病因和發(fā)病機(jī)制一.中性粒細(xì)胞生成缺陷二.中性粒細(xì)胞在血液或組織中破壞或消耗過(guò)多三.中性粒細(xì)胞分布異常第十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五中性粒細(xì)胞生成缺陷生成減少1.細(xì)胞毒藥物、苯等化學(xué)毒物和輻射2.偶爾引起粒細(xì)胞減少的藥物3.免疫介導(dǎo)4.感染5.骨髓浸潤(rùn)6.某些先天性遺傳性粒細(xì)胞減少癥成熟障礙第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五1.細(xì)胞毒藥物、苯等化學(xué)毒物和輻射主要作用：直接損傷干/祖細(xì)胞以分裂期的早期細(xì)胞，或抑制這些細(xì)胞的分裂和增生。巨系和紅系一般也受到抑制，所以常導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。如化療藥物、放射線等第十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五2.偶爾引起粒細(xì)胞減少的藥物

如止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、抗甲狀腺藥、磺胺類藥物引等引起某些敏感患者粒細(xì)胞減少發(fā)病機(jī)制

突然引起減少者，可能通過(guò)免疫介導(dǎo)逐漸引起者，為骨髓抑制，使中性粒細(xì)胞減少第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五3.免疫介導(dǎo)各種自身免疫病偶爾引起粒細(xì)胞減少的藥物

自身抗體

損傷中性粒細(xì)使中性粒細(xì)胞在胞分化各階段血液或脾臟破壞生成減少第十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五4.感染有些細(xì)菌、病毒、立克次體及原蟲感染機(jī)制：a.有些與中性粒細(xì)胞分布異常或破壞過(guò)多有關(guān)

b.肝炎、HIV等可引起中性粒細(xì)胞生成障礙

c.曾報(bào)道血行播散型結(jié)核通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)使中性粒細(xì)胞生成受抑制

d.其發(fā)病機(jī)制常是綜合性的

第十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五5.骨髓浸潤(rùn)骨髓造血組織被白血病、骨髓瘤以及轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，或大量成纖維細(xì)胞增生，影響正常造血干細(xì)胞增生，其結(jié)果不僅使粒細(xì)胞減少，也常伴貧血和血小板減少。第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

6.某些先天性遺傳性粒細(xì)胞減少癥多數(shù)發(fā)病機(jī)制不清楚，其中周期性粒細(xì)胞減少癥，認(rèn)為是由于造血干細(xì)胞缺陷引起第十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五成熟障礙維生素B12或葉酸缺乏，MDS，AML，某些先天性遺傳性粒細(xì)胞減少等的早期粒細(xì)胞發(fā)生成熟障礙而在骨髓內(nèi)死亡，骨髓分裂池細(xì)胞可以正?；蛟龆?，但成熟池細(xì)胞則減少，因此也稱無(wú)效增生。第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五中性粒細(xì)胞在血液或組織中破壞或消耗過(guò)多免疫因素：中性粒細(xì)胞被抗體或IC包裹在血液或脾等組織中破壞，見(jiàn)于自身免疫病、自身免疫性粒細(xì)胞減少、某些感染以及同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少。非免疫因素：嚴(yán)重細(xì)菌感染或敗血癥，中性粒細(xì)胞在血液中或炎癥部位消耗增多；各種原因所致的脾功能亢進(jìn)，中性粒細(xì)胞在脾內(nèi)破壞過(guò)多。骨髓象呈現(xiàn)分裂池的早期粒細(xì)胞比例增高，而成熟貯存池細(xì)胞比例下降第二十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五中性粒細(xì)胞分布異常

假性粒細(xì)胞減少：粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移至邊緣池導(dǎo)致附著在該池的粒細(xì)胞增多，循環(huán)池的粒細(xì)胞相對(duì)減少，但總數(shù)并不減少。見(jiàn)于先天性或體質(zhì)性假性粒細(xì)胞減少。粒細(xì)胞滯留于肺血管內(nèi)：見(jiàn)于血液透析開(kāi)始后2到15分鐘，粒細(xì)胞暫時(shí)性減少。

粒細(xì)胞滯留于脾：如脾功能亢進(jìn)第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五臨床表現(xiàn)輕度減少：(1.0~1.95)*109/L中度減少:(0.5~0.95)*109/L重度減少（粒缺）:<0.5*109/L第二十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五輕度：臨床上不出現(xiàn)特殊癥狀。中重度：易導(dǎo)致感染。感染前，可出現(xiàn)疲乏、無(wú)力、頭暈等感染發(fā)生時(shí)，出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)、高熱。常見(jiàn)于口腔、咽部（壞死性潰瘍），以及肺、泌尿系統(tǒng)、肝膽等發(fā)生炎癥或膿腫，常伴淺表淋巴結(jié)腫大。嚴(yán)重?cái)⊙Y時(shí)，肝常腫大或肝脾同時(shí)腫大。第二十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：白細(xì)胞不同程度減少，中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞百分率相對(duì)增加。骨髓象：觀察增生程度，粒系各階段及其他細(xì)胞比例，以及有無(wú)白血病或腫瘤浸潤(rùn)。其他檢查：血培養(yǎng)等第二十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五診斷1.病史:粒細(xì)胞減少快慢、頻率、持續(xù)時(shí)間、有無(wú)周期性、減少程度

a.突然發(fā)生：藥物、放射或感染引起

b.呈周期性：周期性中性粒細(xì)胞減少

c.細(xì)胞減少長(zhǎng)期穩(wěn)定而另兩系不減少：假性或先天性有無(wú)致病因素：藥物毒物及放射線接觸史相關(guān)疾?。杭甭愿腥?、RF、SLE等家族史2.體檢：有無(wú)肝脾淋巴結(jié)腫大，胸骨壓痛以及相關(guān)疾病的陽(yáng)性體征和感染病灶。第二十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五診斷3.實(shí)驗(yàn)室檢查4.骨髓檢查：有助于估計(jì)發(fā)病機(jī)制和病因診斷

第二十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五診斷5.特殊檢查：

a.腎上腺素試驗(yàn)：使小血管收縮和血流加速促使邊緣池中性粒細(xì)胞脫落進(jìn)入循環(huán)池。用以了解粒細(xì)胞是否分布異常。

b.氫化可的松試驗(yàn)：用以鑒別中性粒細(xì)胞正常生理性變動(dòng)和慢性良性家族性粒細(xì)胞減少及藥物等引起的粒細(xì)胞生成減少。上升4.5*109/L：正常人上升2.5*109/L：慢性良性家族性粒細(xì)胞減少上升2.5*109/L：藥物等引起的粒細(xì)胞生成減少

c.中性粒細(xì)胞特異性抗體測(cè)定第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五治療1.去除病因:盡可能找出病因,對(duì)可疑的藥物或其他致病因素,應(yīng)立即停止接觸。

2.治療引起粒細(xì)胞減少的原發(fā)病:如急性白血病、自身免疫病、感染等，經(jīng)過(guò)治療病情緩解或控制后，粒細(xì)胞就能恢復(fù)。

第二十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五治療3.感染的防治：輕度：不需要特別的預(yù)防措施。中度：注意預(yù)防，去除慢性感染病灶，不主張預(yù)防性使用抗生素。重度（粒缺）：采取無(wú)菌隔離措施。如有發(fā)熱，盡量找出感染病灶，并予反復(fù)取標(biāo)本培養(yǎng)。在致病菌找出之前予廣譜抗生素做經(jīng)驗(yàn)性治療。待細(xì)菌培養(yǎng)明確病原菌后根據(jù)藥敏試驗(yàn)再調(diào)整用藥。抗菌治療無(wú)效，應(yīng)考慮真菌感染可能。如有病毒感染，可用抗病毒藥物或IFN。第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五治療4.升粒細(xì)胞藥物:應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子.

1）藥物：rhGM-CSF（生白能）、rhG-CSF（惠爾血，吉粒芬、格拉諾塞特）、rhIL-3。

2）適應(yīng)證：前二者能適用于各種先天性和獲得性粒細(xì)胞減少。獲得性的如AL、腫瘤化療和骨髓移植后，以及AAA、MDS合并粒細(xì)胞減少。

3）劑量和用法：前二藥一般2~5ug/（kg.d），靜脈連續(xù)滴注或皮下注射。在干細(xì)胞恢復(fù)增生時(shí)用藥常能取得較好的療效。

4）用藥時(shí)間：一般，粒細(xì)胞增至1000/ul即可停藥。如果粒細(xì)胞減少的病因沒(méi)有去除，停藥后粒細(xì)胞又會(huì)迅速下降，致能作為支持療法。

5）副作用：常見(jiàn)的有發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、皮疹、血栓性靜脈炎、血清肌酐暫時(shí)升高。當(dāng)劑量小于5ug/（kg.d）時(shí)副作用較少。大劑量用藥時(shí)副作用較多，尤其是rhGM-CSF，甚至可偶發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合癥征。第三十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五治療

5.輸注粒細(xì)胞：目前只主張用于各種粒細(xì)胞缺乏合并嚴(yán)重感染，用抗生素不能控制者，而用rhGM-CSF或rhG-CSF尚未能提升粒細(xì)胞至500/ul時(shí)。

6.免疫抑制劑：自身免疫病、自身免疫性粒細(xì)胞減少和通過(guò)免疫介導(dǎo)機(jī)制所致的粒細(xì)胞缺乏均可用糖皮質(zhì)激素治療。

7.異基因骨髓移植：只適用于重型再障、先天性或獲得性粒細(xì)胞缺乏合并嚴(yán)重免疫缺損者。

8.脾切除：對(duì)Felty綜合征和脾功能亢進(jìn)者可考慮。第三十一頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五Felty綜合征特征：1.多為中年發(fā)病，

2.為活動(dòng)性多關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)變形，

3.脾輕至中度腫大，

4.血清RF強(qiáng)陽(yáng)性，中性粒細(xì)胞中至重度減少，甚至完全缺乏，

5.骨髓：增生活躍或明顯活躍，偶爾增生減低，粒細(xì)胞呈現(xiàn)早幼粒至晚幼粒增多，中性桿狀至分葉核細(xì)胞顯著減少，淋巴細(xì)胞也減少，

6.中性粒細(xì)胞表面IgG和血液及細(xì)胞內(nèi)IC含量均增高。治療：癥狀輕者：觀察。反復(fù)粒缺及反復(fù)感染者：需切脾。（1/3可升至正常，但很容易復(fù)發(fā)；約1/4者切脾無(wú)效）。糖皮質(zhì)激素一般無(wú)效。

第三十二頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物性粒細(xì)胞減少細(xì)胞毒藥物：

1.烷化劑：CTX、氮芥等，主要是阻滯DNA復(fù)制。

2.抗代謝藥物：6-MP、Ara-C等，主要是干擾嘌呤或嘧啶的生物合成，從而阻礙DNA合成。

3.生物堿：VCR等，主要是抑制細(xì)胞有絲分裂時(shí)紡錘體形成，阻滯細(xì)胞分裂。

4.蒽環(huán)類抗生素：DNR等，主要是干擾RNA合成和轉(zhuǎn)錄。

第三十三頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物性粒細(xì)胞減少偶可引起中性粒細(xì)胞減少的藥物：

1.止痛、消炎藥：阿司匹林、氨基比林等

2.鎮(zhèn)靜藥：氯丙嗪、氯氮平、地西泮類等

3.抗菌藥：氯霉素、鏈霉素、利福平、青霉素類、萬(wàn)古霉素、磺胺類

4.抗甲狀腺藥：他巴唑、甲硫氧嘧啶等

5.抗驚厥和抗癲癇藥：苯妥因鈉等

6.抗心律失常藥：普奈洛爾、奎尼丁等

7.抗高血壓藥：卡托普利、甲基多巴等

8.抗組胺藥：西咪替丁等

9.抗瘧藥：奎寧

10.其他：干擾素、別嘌呤醇、左旋咪唑等

第三十四頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物性粒細(xì)胞減少偶可引起中性粒細(xì)胞減少的藥物：1.與劑量無(wú)關(guān)：患者曾接觸該藥物而致敏，當(dāng)再次接觸后數(shù)小時(shí)內(nèi)突然發(fā)生粒細(xì)胞減少或缺乏，這種發(fā)病可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)。藥物：氨基比林、磺胺類、硫氧嘧啶、奎尼丁、左旋咪唑等2.與劑量和用藥時(shí)間有關(guān)：接觸藥物后數(shù)星期，緩慢發(fā)生粒細(xì)胞減少。其發(fā)病機(jī)制可能是藥物干擾增生期細(xì)胞的蛋白合成和復(fù)制，因此多能造血干細(xì)胞及各系祖細(xì)胞可能受累，結(jié)果導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。藥物：硫氧嘧啶、磺胺類、吩噻嗪類等

第三十五頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五感染性粒細(xì)胞減少病原體：1.細(xì)菌：傷寒，布氏桿菌，嚴(yán)重細(xì)菌感染。

2.病毒：流感、麻疹、肝炎、水痘、風(fēng)疹、愛(ài)滋病等。

3.立克次體：斑疹傷寒偶爾引起。

4.原蟲：瘧疾、黑熱病等較常見(jiàn)。發(fā)病機(jī)制：1.中性粒細(xì)胞吸附至邊緣池增多

2.病毒損傷粒細(xì)胞或抑制CSF產(chǎn)生

3.嚴(yán)重感染或敗血癥者，粒吸附至邊緣池外，還在血中或炎癥部位消耗或破壞增多

4.偶見(jiàn)肝炎、愛(ài)滋病和細(xì)小病毒感染后，可引起長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞生成障礙，甚至導(dǎo)致骨髓衰竭

5.血行播散型結(jié)核，其中性粒細(xì)胞生成受抑制與T細(xì)胞介導(dǎo)有關(guān)

第三十六頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五免疫性中性粒細(xì)胞減少定義：主要是通過(guò)免疫機(jī)制引起的一些疾病?？乖到y(tǒng)：與其他組織共有的抗原系統(tǒng)：HLA、I-I

特異性抗原系統(tǒng)：NA1、NA2、NB1、NC1、ND1、

NE1、9A等

分類：同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少自身免疫性中性粒細(xì)胞減少第三十七頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少

定義：由于胎兒中性粒細(xì)胞特異性抗原（父親遺傳）與母體不合所致。發(fā)病機(jī)制：胎兒白細(xì)胞胎盤母體血液與胎兒中性粒抗中性粒細(xì)胞抗體IgG

細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)

中性粒細(xì)胞減少母體自身抗體第三十八頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少

臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為皮膚感染

血象：白細(xì)胞一般正常，中性粒細(xì)胞明顯減少，紅細(xì)胞和血小板正常。骨髓象：增生活躍，中性粒細(xì)胞停滯在中幼粒、晚幼粒及桿狀核細(xì)胞階段。治療：有感染時(shí)可用抗生素，病情嚴(yán)重者考慮換血療法，必要時(shí)可輸母體的粒細(xì)胞。預(yù)后：病程約2~17周，有些病例的同胞中也有同樣患者第三十九頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五自身免疫性中性粒細(xì)胞減少定義：由于患者血液中存在中性粒細(xì)胞自身免疫抗體或免疫復(fù)合物引起中性粒細(xì)胞破壞及在骨髓中生成障礙所致。

發(fā)病機(jī)制：原發(fā)較少見(jiàn)，多數(shù)病例為繼發(fā)于自身免疫病（如

SLE、RF、Felty綜合征），這些病例的中性粒細(xì)胞表面的

IgG以及血液中和細(xì)胞內(nèi)的免疫復(fù)合物含量均較高。臨床表現(xiàn)：半數(shù)有輕中度脾腫大；細(xì)胞嚴(yán)重減少，易致感染。第四十頁(yè)，共四十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五自身免疫性中性粒細(xì)胞減少實(shí)驗(yàn)室：血象：多數(shù)為粒細(xì)胞輕度減少，原發(fā)者另兩系一般正常，繼發(fā)于SL