教學(xué)目的、要求

1．掌握硝酸甘油、普萘洛爾和鈣拮抗劑抗心絞痛作用機制和臨床(línchuánɡ)應(yīng)用。

2．熟悉硝酸甘油和普萘洛爾合用的優(yōu)缺點。

3．了解心絞痛的發(fā)生基礎(chǔ)及心絞痛的臨床分類。第一頁，共四十三頁。編輯課件第一節(jié)概述

一、心絞痛(anginapectoris)

是由冠狀A(yù)供血(供氧)不足(bùzú)引起的

心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧綜合征；常見于冠狀A(yù)粥樣硬化性心臟病。二、心絞痛分型(classificationofangina)

1.穩(wěn)定型心絞痛(stableangina)誘發(fā)原因多為冠狀動脈內(nèi)斑塊；常在勞累或情緒激動時發(fā)作。第二頁，共四十三頁。編輯課件

2.不穩(wěn)定型心絞痛(unstableangina)冠狀A(yù)粥樣硬化斑塊改變、冠狀A(yù)血管張力升高和血小板聚集與血栓(xuèshuān)形成是其常見誘因；不定時發(fā)作；可惡化導(dǎo)致心肌梗死，也可逐漸恢復(fù)為穩(wěn)定型心絞痛。

3.變異型心絞痛(angiospasticorvariantangina)

常由冠狀A(yù)痙攣所誘發(fā)；常在夜間或休息時發(fā)作。第三頁，共四十三頁。編輯課件三、心絞痛產(chǎn)生的原因心肌血氧供給≠心肌血氧需求，需求＞供給，代謝物積聚。

四、防治途徑(tújìng)

1.治療↓心肌氧耗，↑心肌血供、氧供。

2.預(yù)防預(yù)防A粥樣硬化，預(yù)防血栓栓塞形成。第四頁，共四十三頁。編輯課件第五頁，共四十三頁。編輯課件五、抗心絞痛藥物發(fā)揮療效的環(huán)節(jié)

1.

舒張冠狀動脈(artery,A)

解除(jiěchú)冠狀A(yù)痙攣或促進側(cè)支循環(huán)形成，增加冠狀A(yù)供血、供氧；

2.

舒張靜脈(vein,V)、A減輕心臟前、后負荷，↓室壁張力，↓心肌耗氧量；第六頁，共四十三頁。編輯課件

3.阻斷1-R

↓HR、抑制心肌(xīnjī)收縮力，降低心肌對氧的需求。

4.抗血小板、抗血栓。第七頁，共四十三頁。編輯課件第二節(jié)硝酸酯類(nitrates)硝酸酯類包括(bāokuò)

硝酸甘油(nitroglycerin;三硝酸甘油酯)

硝酸異山梨酯(isosorbidedinitrate;

硝酸異山梨醇；硝酸脫水山梨醇酯；消心痛)

單硝酸異山梨酯(isosorbidemononitrate;

魯南欣康；異樂定；安心脈)

戊四硝酯(pentaerythrityltetranitrate;硝酸戊四醇酯；硝酸季四醇；長效硝酸甘油)第八頁，共四十三頁。編輯課件

其中(qízhōng)硝酸甘油最常用，戊四硝酯及供吸入用的亞硝酸異戊酯已少用。

第九頁，共四十三頁。編輯課件硝酸甘油(nitroglycerin)【藥理作用】

1.

舒張全身V、A，降低心肌耗氧量治療量硝酸甘油能舒張血管平滑肌，使全身血管舒張。

①舒張V最顯著→回心血量↓→前負荷↓→心室容積(róngjī)↓→室壁張力↓;

②舒張A→外周阻力↓→

BP↓→后負荷↓→射血阻力↓.第十頁，共四十三頁。編輯課件2.

舒張冠狀A(yù),增加缺血區(qū)血液(xuèyè)灌注

①小劑量能解除冠狀A(yù)痙攣，增加血供；

②能選擇性舒張心外膜血管和冠狀A(yù)狹窄部位的側(cè)支循環(huán)，迫使血流從輸送血管經(jīng)側(cè)支血管較多地流入缺血區(qū)，增加缺血區(qū)供血量。第十一頁，共四十三頁。編輯課件3.

降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性舒張(shūzhāng)容量血管→回心血量↓→

心室舒張末期內(nèi)壓↓→↓室內(nèi)壓對心內(nèi)膜下層血管的壓迫→↑血流從心外膜更多地流入心內(nèi)膜下層→↑心肌缺血區(qū)灌注量。第十二頁，共四十三頁。編輯課件4.

保護缺血心肌細胞，減輕缺血損傷硝酸甘油釋放一氧化氮(nitricoxide,

NO),促進內(nèi)源性的PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽等的生成和釋放，這些物質(zhì)(wùzhì)對心肌細胞均具有直接保護作用。第十三頁，共四十三頁。編輯課件第十四頁，共四十三頁。編輯課件【抗心絞痛機制】硝酸甘油作為NO供體，在平滑肌細胞內(nèi)經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化釋放出

NO。NO的R是鳥苷酸環(huán)化酶(GC)活性中心(zhōngxīn)的Fe2+,二者結(jié)合后可激活GC,↑細胞內(nèi)cGMP含量，激活依賴于cGMP

的蛋白激酶，↓細胞內(nèi)Ca2+釋放和外

Ca2+內(nèi)流，使細胞內(nèi)Ca2+↓,促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化→引起血管舒張。第十五頁，共四十三頁。編輯課件

【Pharmacokinetics】Nitrateshaveverylowbioavailability(strongfirstpasseffect)aftergivenorally,becausethereexistorganicnitratereductaseintheliver,whichisresponsibleforinactivationofnitrates.Sublingualandotherparenteralroutefordrugadministrationarenecessary.Afterabsorbed,theunchangednitratecompoundshaveshorthalflivesabout2-8minutes.Excretionismainlyperformedbykidneysintheformofglucuronidederivatives.5-mononitrate,anactivemetaboliteofisosorbidedinitrateisavailableforclinicaluseandhasabioavailabilityof100%.第十六頁，共四十三頁。編輯課件【臨床應(yīng)用】

各型心絞痛的治療、預(yù)防首選；另外，也用于急性心肌梗死、心衰。釋放的NO兼有抑制血小板聚集作用(zuòyòng)。

【不良反應(yīng)】

1.血管舒張反應(yīng)：最常見。面紅、頭痛、眼內(nèi)壓升高，大劑量體位性低血壓，反射性HR↑;第十七頁，共四十三頁。編輯課件

2.耐受性連續(xù)用藥產(chǎn)生，停藥1-2W可恢復(fù)。可能機制：細胞內(nèi)生成NO需要-SH,硝酸酯類細胞內(nèi)的-SH氧化，造成-SH耗竭。克服方法：調(diào)整給藥劑量，減少給藥頻率；采用最小劑量及間歇給藥法；用藥間隔時間應(yīng)超過(chāoguò)

8h;給予含巰基的藥物。

3.超大劑量：高鐵血紅蛋白血癥。第十八頁，共四十三頁。編輯課件硝酸異山梨酯(isosorbidedinitrate)作用及機制與硝酸甘油相似；但作用較弱，起效較慢，作用維持時間較長；經(jīng)肝代謝生成的異山梨醇-2-單硝酸酯和異山梨醇-5-單硝酸酯，它們?nèi)跃哂?jùyǒu)擴張血管及抗心絞痛作用。單硝酸異山梨酯(isosorbidemononitrate)

其作用與應(yīng)用和硝酸異山梨酯相似。第十九頁，共四十三頁。編輯課件第三節(jié)-R阻斷劑【抗心絞痛機制】

1.降低心肌耗氧量

1-R阻斷→心肌收縮(shōusuō)力↓→

HR↓→BP↓→左心室后負荷↓→

↓心肌耗氧量。第二十頁，共四十三頁。編輯課件

2.改善心肌缺血區(qū)血液供應(yīng)

①-R阻斷→↓心肌耗氧量，通過冠脈血管的自身調(diào)節(jié)機制，非缺血區(qū)的血管阻力↑，而缺血區(qū)的血管則由于缺氧呈現(xiàn)代償性擴張狀態(tài)→促使血液流向(liúxiànɡ)已代償擴張的缺血區(qū)→↑缺血區(qū)血流量；②1–R阻斷→HR↓→心舒張期↑→

冠脈灌注時間↑→有利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)→缺血區(qū)血供↑.第二十一頁，共四十三頁。編輯課件

3.

改善心肌代謝

①阻斷–R→抑制脂肪分解酶活性→↓心肌游離脂肪酸含量；

②改善心肌缺血區(qū)對glucose攝取，保護缺血區(qū)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，維護缺血區(qū)ATP產(chǎn)生和能量供應(yīng)；③

促進(cùjìn)氧從組織中Hb分離→↑組織供氧→改善心肌代謝。第二十二頁，共四十三頁。編輯課件【臨床應(yīng)用】-R阻斷劑適用于對硝酸酯類不敏感或療效(liáoxiào)差的穩(wěn)定型心絞痛，使發(fā)作次數(shù)減少，對伴有心律失常及高血壓者尤為適用。普萘洛爾與硝酸甘油合用多用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛；可降低硝酸甘油用量、減少心絞痛發(fā)作次數(shù)。

普萘洛爾亦可與硝苯地平合用。第二十三頁，共四十三頁。編輯課件【注意事項】

普萘洛爾禁用于變異型心絞痛。阻斷1-R→α-R占優(yōu)勢→冠狀A(yù)收縮(shōusuō)

→↓心肌供血。第二十四頁，共四十三頁。編輯課件硝酸(xiāosuān)酯類(N)及β-R阻斷藥(B)對缺血心臟及外周循環(huán)的作用

↑=增加，↓=降低，→=不變，↓↑=不定第二十五頁，共四十三頁。編輯課件第四節(jié)鈣通道阻滯藥

代表(dàibiǎo)藥物為維拉帕米(verapamil;異搏定或異搏停)地爾硫卓

(diltiazem;

硫氮卓酮)氨氯地平(amlodipine;絡(luò)合喜)硝苯地平(nifedipine;心痛定)哌克昔林

(perhexiline;

雙環(huán)己哌啶)

普尼拉明(prenylamine;

心可定)第二十六頁，共四十三頁。編輯課件【藥理作用】

1.

降低心肌耗氧量

阻斷Ca2+

內(nèi)流，舒張(shūzhāng)阻力血管

→↓后負荷，心肌收縮力↓,HR↓,心室作功↓→↓心肌耗氧量。2.

增加缺血區(qū)血流量擴張冠狀A(yù)，解除血管痙攣→↑側(cè)支循環(huán)，↑缺血區(qū)血流量，改善供血和供氧。第二十七頁，共四十三頁。編輯課件3.

保護缺血的心肌細胞心肌缺血→Ca2+在細胞內(nèi)聚集→細胞內(nèi)Ca2+超負荷→線粒體腫脹→氧化磷酸化功能喪失。本藥阻斷Ca2+內(nèi)流，保護了線粒體的結(jié)構(gòu)(jiégòu)和功能，使缺血心肌得以存活→保護心肌細胞作用。第二十八頁，共四十三頁。編輯課件

【臨床應(yīng)用】

各型心絞痛均有效，尤其適用于變異型心絞痛，因其有顯著解除冠狀A(yù)痙攣(jìnɡluán)的作用。與-R

阻斷藥合用效果顯著。第二十九頁，共四十三頁。編輯課件硝酸酯類

-R阻斷劑鈣拮抗劑

室壁張力

↓

±

↓

心室容量

↓

↑

±

心室壓力

↓

↓

↓

心臟體積

↓

↑

±

HR

↑

↓

±

心肌收縮力

↑

↓

±心內(nèi)外膜血流比率

↑

↑

↑

側(cè)支血流量

↑

↑

↑

BP

↓

↓

↓硝酸酯類、-R阻斷劑和鈣拮抗劑對心臟(xīnzàng)的影響第三十頁，共四十三頁。編輯課件地爾硫效

應(yīng)維拉帕米硝苯地平地爾硫卓負性肌力作用412負性頻率作用515負性傳導(dǎo)作用504舒張血管作用453三種鈣拮抗(jiékànɡ)藥心血管效應(yīng)的比較0-5指作用(zuòyòng)強度由弱到強的程度

第三十一頁，共四十三頁。編輯課件地爾硫疾病維拉帕米硝苯地平地爾硫卓

心絞痛

穩(wěn)定型+++++++++變異型+++++++++不穩(wěn)定型+++++++++

心律失常

陣發(fā)性室上性心動過速+++-++心房顫動、撲動++-++

高血壓++++++

肥厚性心肌病+--

雷諾病+++++

腦血管痙攣(出血后)-+-鈣拮抗(jiékànɡ)藥的治療應(yīng)用比較+++很常用(chánɡyònɡ)，++常用(chánɡyònɡ)，+可用，-不用。第三十二頁，共四十三頁。編輯課件第五節(jié)其他抗心絞痛藥物卡維地洛(carvedilol)是去甲腎上腺素能神經(jīng)(shénjīng)阻斷藥。因其既能阻斷1、2和

受體，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心絞痛、心功能不全和高血壓的治療。第三十三頁，共四十三頁。編輯課件尼可地爾(nicorandil)吡那地爾(pinacidil)克羅卡林(cromakalim).

嗎多明(molsidomine)第三十四頁，共四十三頁。編輯課件第六節(jié)心絞痛的聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥是心絞痛治療的重要措施，它可提高療效，并抵消不良反應(yīng)。

一、-R阻斷劑和硝酸酯類合用1.兩類藥協(xié)同降低心肌(xīnjī)耗氧量；2.

-R阻斷劑能對抗硝酸酯類所引起的反射性HR↑和心肌收縮力增強；第三十五頁，共四十三頁。編輯課件

3.硝酸酯類可降低-R阻斷劑所致的外周血管阻力增加、心室容積擴大和心室射血時間(shíjiān)延長；4.兩類藥合用可互相取長補短，合用時用量減少，副作用也減少；5.合用時宜選用作用時間相近的藥物，通常以普萘洛爾與硝酸異山梨酯合用。第三十六頁，共四十三頁。編輯課件二、硝酸酯類和鈣通道阻滯藥合用兩類藥合用后擴張血管作用↑;硝酸酯類主