外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化藥理學(xué)第1頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三ADME過程機體對外源化學(xué)物的處置（disposition）過程：

Absorption

Distribution

Metabolism

Excretionelimination吸收、分布、代謝、排泄可以同時進行2第2頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運（biotransportation）：吸收、分布、排泄，以物理過程為主生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：代謝，以化學(xué)反應(yīng)過程為主3第3頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三生物膜生物膜（biomembrane）：液態(tài)（流動）鑲嵌模型生物膜的功能：隔離、交換屏障、生化反應(yīng)生物膜也可以成為外源化學(xué)物作用的靶膜毒理學(xué)生物轉(zhuǎn)運過程的過程實際上是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物穿過不同部位生物膜的過程4第4頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三生物轉(zhuǎn)運的方式被動轉(zhuǎn)運（passivetransportation）：順濃度梯度、不耗能

簡單擴散（simplediffusion）：脂溶性、非解離

易化擴散（facilitateddiffusion）：載體介導(dǎo)、飽和性

濾過（filtration）：水溶性、小分子主動轉(zhuǎn)運（activetransportation）：逆濃度梯度、耗能膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）：逆濃度梯度、耗能

吞噬（phagocytosis）：外源顆粒物

胞飲（pinocytosis）：液滴5第5頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三簡單擴散簡單擴散（simplediffusion）：順濃度梯度，不耗能，外源化學(xué)物與膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生物膜不具主動性，是被動的物理過程大多數(shù)外源化學(xué)物以簡單擴散的方式經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運簡單擴散的基本條件：①膜兩側(cè)存在濃度差②外源化學(xué)物的脂溶性③外源化學(xué)物處非解離狀態(tài)6第6頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三影響簡單擴散的因素生物膜兩側(cè)的濃度梯度外源化學(xué)物的脂／水分配系數(shù)外源化學(xué)物的解離度生物膜的厚度和面積

7第7頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三易化擴散易化擴散（facilitateddiffusion）：不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物依靠載體由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運，不耗能葡萄糖等水溶性分子透過小腸上皮細胞膜、從血漿到紅細胞、從血液進入中樞神經(jīng)細胞，都是通過易化擴散一些外源化學(xué)物可以利用這些載體進行轉(zhuǎn)運8第8頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三濾過濾過（filtration）：水溶性外源化學(xué)物透過生物膜上的親水孔道轉(zhuǎn)運與孔徑有關(guān)，一般只針對小分子化學(xué)物。如腎小球可濾過分子量60000以下的分子9第9頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運機制對已經(jīng)吸收的外源化學(xué)物在體內(nèi)的不均勻分布和排泄具有重要意義主動轉(zhuǎn)運的特點：①有載體參加②可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運③需要消耗能量④載體的特異性選擇性⑤轉(zhuǎn)運能力可達飽和⑥具有競爭性抑制作用、10第10頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三吞噬和胞飲吞噬和胞飲（phagocytosisandpinocytosis）：固體和液體進入細胞，如肺泡內(nèi)顆粒物吸收、消化道粘膜對重金屬吸收、肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞對某些外源化學(xué)物吸收內(nèi)吞和胞吐（endocytosisandexocytosis）：進入細胞和排出細胞11第11頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三吸收吸收（absorption）：外源化學(xué)物從接觸部位，通常是外表面（皮膚）和內(nèi)表面（消化道粘膜、肺泡）轉(zhuǎn)運到達血液循環(huán)的過程外源化學(xué)物的主要吸收途徑：呼吸道、消化道、皮膚，實驗毒理學(xué)還可能采取注射途徑（皮下、肌肉、腹腔、靜脈）12第12頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三經(jīng)胃腸道吸收水和食物中的外源化學(xué)物主要經(jīng)消化道吸收吸收可發(fā)生在整個胃腸道，主要部位是小腸（200~300m2）外源化學(xué)物經(jīng)消化道吸收可以通過被動擴散、膜孔濾過、載體轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運等方式，但主要的轉(zhuǎn)運方式是簡單擴散經(jīng)消化道吸收的化學(xué)物首先經(jīng)過肝臟，如被迅速代謝、消除，稱首過效應(yīng)（first-passeffect）或首過消除（first-passelimination）13第13頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三影響胃腸吸收的因素影響外源化學(xué)物經(jīng)胃腸道被動擴散的主要因素：

①外源化學(xué)物的脂溶性

②外源化學(xué)物的pKa

③胃腸道腔內(nèi)pH④胃腸蠕動（滯留時間）

⑤胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)

⑥腸內(nèi)菌叢的影響14第14頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三經(jīng)呼吸道吸收氣體、揮發(fā)性液體以及氣溶膠主要經(jīng)呼吸道吸收主要經(jīng)肺泡吸收經(jīng)呼吸道吸收的外源化學(xué)物不經(jīng)肝臟，直接進入體循環(huán)分布到全身氣體、蒸汽與氣溶膠的吸收不盡相同15第15頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三影響肺泡吸收的因素影響氣態(tài)物質(zhì)吸收的因素：①氣體與蒸汽的濃度（氣體分壓）

②氣態(tài)物質(zhì)在血液中的溶解度，即血/氣分配系數(shù)

③通氣/血流比值④分布及消除速率影響氣溶膠吸收的因素：①顆粒的大小、形狀、表面電荷等②化學(xué)物的水溶性16第16頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三經(jīng)皮膚吸收皮膚是機體與外界分隔的屏障，但部分外源化學(xué)物可以通過皮膚吸收主要通過表皮細胞，也可通過皮膚附屬器（汗腺、毛囊、皮脂腺等），但后者僅占0.1-1%吸收的方式是簡單擴散，分兩個階段：

穿透階段：透過角質(zhì)層

吸收階段：進入乳頭層和真皮，進入血液17第17頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三影響皮膚吸收的因素穿透階段影響因素：外源化學(xué)物的分子量<300

外源化學(xué)物的脂溶性角質(zhì)層的厚度（部位、破損）吸收階段影響因素：主要是水溶性，脂/水分配系數(shù)1左右，容易吸收其他影響因素：環(huán)境溫度、氣濕、角質(zhì)層的完整性不同物種之間存在差異18第18頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三分布分布（distribution）：吸收進入血液的外源化學(xué)物隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程外源化學(xué)物在體內(nèi)的分布不均一。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布也不一樣研究外源化學(xué)物在體內(nèi)的分布規(guī)律，有利于了解外源化學(xué)物的靶器官和貯存庫再分布（redistribution）19第19頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三影響分布的因素影響外源化學(xué)物在體內(nèi)分布的主要因素：

①組織器官的血流量和流速：血液灌流量或灌注量

②組織器官對外源化學(xué)物的親和力：溶解、特殊結(jié)合

③屏障作用：血腦、胎盤、血-眼、血-睪丸屏障等20第20頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三貯存庫貯存庫（storagedepot）：指外源化學(xué)物蓄積的部位常見貯存庫：血漿蛋白結(jié)合，脂肪組織中溶解，肝、腎組織中與特殊蛋白結(jié)合，與骨組織結(jié)合貯存庫不一定是靶器官：有機氯化合物、鉛中毒外源化學(xué)物與血漿中的游離型保持動態(tài)平衡貯存有兩方面的毒理學(xué)意義：

①在急性中毒中的保護作用②在特殊情況下游離型毒物的潛在來源21第21頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三特殊屏障血腦屏障（blood-brainbarrier）胎盤屏障（placentalbarrier）睪丸屏障（blood-testisbarrier）血眼屏障（blood-eyebarrier）22第22頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三排泄排泄（excretion）：外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程主要排泄途徑：①通過腎臟從尿液排出②經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出

③經(jīng)呼吸器官隨同呼出氣排出④其他排泄途徑：乳汁、汗腺和皮脂腺等23第23頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三腎臟排泄水溶性、小分子的主要排泄途徑排泄機制：

①腎小球的濾過作用

②腎小管細胞的重吸收（簡單擴散）

③小管細胞的排泌（主動轉(zhuǎn)運）主要影響因素：

①腎血流量

②尿液pH（影響電離度）24第24頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三肝膽排泄較大分子外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑排泄機制：

①與未消化食物隨糞便排出

②膽汁分泌（主要機制）：分子量物種差異、腸肝循環(huán)

③腸內(nèi)排泄：脫落細胞、主動分泌

④腸壁和菌群：攝取和代謝

25第25頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化，或簡稱代謝，或代謝轉(zhuǎn)化肝臟是最主要的生物轉(zhuǎn)化場所需要在一系列酶的作用下完成代謝酶主要分布在肝臟，其它組織器官也有，腎、腸道、肺等26第26頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三生物轉(zhuǎn)化酶①一般都具有較廣的底物譜，底物專一性不是非常嚴格，可以催化結(jié)構(gòu)相關(guān)甚至并不相關(guān)的許多化合物的同一種或同一類代謝反應(yīng)②多態(tài)性：編碼基因一般都構(gòu)成家族或超家族，家族內(nèi)不同成員編碼的產(chǎn)物（同工酶），各有其最適底物譜，其底物譜之間又互相覆蓋（overlap）③除了個別基因在體內(nèi)是以“構(gòu)成型”穩(wěn)定表達外，不少是受誘導(dǎo)后才表達的，即遵循“需要才生產(chǎn)”的“經(jīng)濟原則”27第27頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三生物轉(zhuǎn)化的類型Ⅰ相反應(yīng)（phaseIbiotransformation）氧化反應(yīng)（oxidation）還原反應(yīng)（reduction）水解反應(yīng)（hydrolysis）Ⅱ相反應(yīng)（phaseIIbiotransformation）

結(jié)合反應(yīng)（conjugation）28第28頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶（microsomalmixedfunctionoxidase,MFO），也稱微粒體加單氧酶系，細胞色素P-450酶系，其基本組成如下：

①血紅蛋白類：cytP450，cytb5均含有鐵卟啉的結(jié)構(gòu)，具有傳遞電子的功能

②黃素蛋白類：NADPH-cytp450還原酶、NADPH-cytb5還原酶，主要是傳遞電子并供電子

③磷脂：促進上述兩類酶相互聯(lián)系，具體功能是對膜上各蛋白酶起固定作用，促進底物的羥化反應(yīng)或增強外源性化學(xué)物與cytp450的結(jié)合作用29第29頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三P-450的功能P-450催化氧化的總反應(yīng)：

底物（RH）+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物（ROH）+H2O+NADP+P-450催化的氧化反應(yīng)類型：①脂肪族或芳香族碳的羥基化②雙鍵的環(huán)氧化③雜原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羥基化④雜原子（O-、S-、N-）的脫烷基⑤氧化基團的轉(zhuǎn)運⑥酯的裂解⑦脫氫作用30第30頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三非MFO酶系非微粒體混合功能氧化酶系存在于線粒體或100000g組織勻漿的上清液中，如：醇脫氫酶可將醇氧化為醛或酮醛脫氫酶可將脂肪族和芳香族的醛氧化為相應(yīng)的酸醛或酮還原酶可將醛或酮還原為醇胺氧化酶參與氧化脫氨基作用31第31頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三還原反應(yīng)毒物在體內(nèi)可被還原酶催化還原，在哺乳動物組織還原反應(yīng)不活躍，但在腸道細胞內(nèi)比較活躍32第32頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三水解反應(yīng)許多外來化合物，如酯類、酰胺類和磷酸鹽等易被水解，水解后其毒性大都降低。血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉、神經(jīng)組織中有多種水解酶，微粒體也有水解酶存在哺乳動物體內(nèi)常見的水解酶有是酯酶，其次是酰胺酶，還有肽酶、環(huán)氧化物水化酶等水解是有機磷農(nóng)藥的主要代謝方式，水解之后毒性往往降低或消失。但環(huán)氧化物水解酶可使多環(huán)芳烴類形成有致突變性的中間代謝產(chǎn)物33第33頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)：是進入機體的外來化合物在代謝過程中與某些其它內(nèi)源性化學(xué)物或基團發(fā)生的生物結(jié)合反應(yīng)。特別是外源性有機化合物及其含有羥基、氨基、羰基以及還氧基的代謝物最易發(fā)生34第34頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三代謝解毒與代謝活化代謝解毒（metabolicdetoxication）：多數(shù)情況代謝活化（metabolicactivation）或生物活化（bioactivation）

代謝解毒：化學(xué)物（毒性）→中間產(chǎn)物（低毒或無毒）→終產(chǎn)物（無毒）代謝活化：化學(xué)物（無毒）→活性中間產(chǎn)物（毒性）→終產(chǎn)物（無毒）活性中間產(chǎn)物（reactiveintermediate）：①親電子劑②自由基③親核劑④氧化還原反應(yīng)物35第35頁，講稿共39頁，2023年5月2日，星期三外源化學(xué)物溶解度的變化Ⅰ相反應(yīng)：氧化、還原、水解