幽門螺桿菌致病機(jī)制的最新進(jìn)展

關(guān)鍵詞：幽門螺桿菌致病機(jī)制進(jìn)展

自1983年Warren和Marshall首先從慢性活動性胃炎患者的胃粘膜活檢的標(biāo)本中分離到幽門螺桿菌(Helicobacterpulori,HP)以來，國內(nèi)外對此進(jìn)行了大量的研究。本文試從致病因素和機(jī)制方面探討HP的消化系統(tǒng)疾病中的作用。

1有利于細(xì)菌定居的因素

螺旋形及鞭毛螺旋形允許HP在粘液中游動，而不粘附于上皮；鞭毛使其在粘液中有足夠的能動性[1]。

磷脂酰乙酸胺GM3神經(jīng)節(jié)苷酯及LewisB抗原的特異性依附使HP選擇性地定植于胃的粘液分泌上皮細(xì)胞[1]。

HP可以影響粘膜腺體的結(jié)構(gòu)及功能，增加粘膜的炎癥細(xì)胞數(shù)量，包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，嗜曙紅細(xì)胞和漿細(xì)胞。漿細(xì)胞分泌特異免疫球蛋白G或者SOGA。HP的不少產(chǎn)物都可以作為炎癥的調(diào)理素：①多形核白細(xì)胞HP合成和分泌FMLP可以引起PMNL的聚集，fMLP所激活的PMNL可以釋放降解酶和反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物，同時伴有免疫復(fù)合物和激活和補(bǔ)體。這些分泌的產(chǎn)物可以破壞上皮細(xì)胞的功能和粘液層，這有可能導(dǎo)致胃粘膜屏障的功能喪失；②感染時單核細(xì)胞可以釋放白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子和自由氧根。此外可以引起明顯的單細(xì)胞及巨噬細(xì)胞氧化爆發(fā)反應(yīng)；③可產(chǎn)生粘附因子可能對炎性細(xì)胞的趨化移動有影響；④可產(chǎn)生一種血小板活化因子。它是一種作用很強(qiáng)的磷脂介質(zhì)在體內(nèi)可以增強(qiáng)血小板聚集，釋放血管活性胺，趨化中性粒細(xì)胞，并且具有強(qiáng)烈的致水腫作用；⑤可產(chǎn)生一種血小板因子，但其具體作用機(jī)制不明；⑥低分子量化學(xué)吸引蛋白吸引中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞，釋放反應(yīng)性的氧類和白細(xì)胞介質(zhì)。

3細(xì)胞因子

腫瘤壞死因子HP菌體可提取的脂多糖類導(dǎo)致腫瘤壞死因子的產(chǎn)生。TNF可引起組織損傷、厭食、蛋白質(zhì)分解、脂類減少、心內(nèi)膜下炎癥、胰島素耐受、急性期蛋白釋放，還可增加腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

表皮生長因子HP在胃癌發(fā)生中起作用。一種解釋是感染間接地的周到胃新生物的形成，其原因可能是胃上皮表皮生長因子的表達(dá)。EGF可促進(jìn)小腸上皮的發(fā)育可直接作用于壁細(xì)胞，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，在有炎癥的竇部粘膜比非炎癥竇部粘膜的增殖區(qū)或其附近。表皮生長因子的濃度更高。另外，在炎癥粘膜中，EGF的表達(dá)與淋巴細(xì)胞有關(guān)，淋巴細(xì)胞可以通過細(xì)胞毒素的釋放而導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞的表皮生長因子的表達(dá)。

4白細(xì)胞介質(zhì)

HP菌體和提取的LPS導(dǎo)致IL-1的產(chǎn)生。IL-1具有細(xì)胞保護(hù)、抑制胃分泌及胃排空、抑制攝食行為等作用。

IL-2RHP細(xì)胞連同純化的LPS的細(xì)胞中提取的蛋白質(zhì)都夠活化單核細(xì)胞，活化后的單核細(xì)胞能在其表面表達(dá)iL-2受體，IL-2表達(dá)的增加，可以促進(jìn)宿主抵御HP。

IL-6取自HP感染的活動性胃炎患者的胃粘膜活檢標(biāo)本的上清液在體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在高水平反IL-6。IL-6具有多種生物學(xué)活性，這包括作為第二信號誘發(fā)CD4+T細(xì)胞分泌IL-2，加速TC細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞終末分化，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

IL-8在合并HP感染的竇部活檢標(biāo)本中有高濃度的IL-8分泌，IL-8是一種潛在的中性白細(xì)胞趨化性和激活的肽，也是人類中性白細(xì)胞活化肽。

5脂多糖和表面蛋白質(zhì)

脂多糖可以引起表型的改變、細(xì)胞毒素的產(chǎn)生、氧根的形成，而這些又可引發(fā)人類單核細(xì)胞的激活。HP表面蛋白質(zhì)，富含尿素毒酶而不含LPS，刺激HP表型的、轉(zhuǎn)錄和功能的改變，以適應(yīng)高度活化的單核細(xì)胞。

6HP相關(guān)酶類

蛋白酶HP細(xì)胞外蛋白酶和脂酶，能容易降解粘膜蛋白和脂類，但這些酶類的活性可以被一種胃腸保護(hù)因子sulglycotide所抑制[1]。

磷脂酶幽門螺桿菌的溶解物含有磷脂酶，能消化單層磷脂，溶化上皮細(xì)胞膜和粘液層，增加粘膜的溶觖性[1]。

尿素酶HP的尿素酶可產(chǎn)生氨，它對于真核生物的細(xì)胞有毒性作用。最近的調(diào)查指出，組織培養(yǎng)的空泡形成可能歸因于尿素酶所產(chǎn)生的氨，而不是hP的細(xì)胞毒素。氨的產(chǎn)生使HP能在胃環(huán)境中生存。此外尿素酶所產(chǎn)生的氨與a-酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酰胺，阻斷三羥酸循環(huán)，從而減少需氧細(xì)胞的ATP合成。

7免疫機(jī)制

關(guān)于HP感染引起的免疫反應(yīng)已成為目前研究中的一個熱點(diǎn)。當(dāng)HP感染涉及粘膜時，能引起導(dǎo)致癌癥生長的免疫反應(yīng)。已有研究認(rèn)為，用抗菌素治療患者合其清除HP，能阻止某些早期類型的胃癌。

淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞，HP感染時，B和T淋巴細(xì)胞都出現(xiàn)，但生在T細(xì)胞中，那些產(chǎn)生CD8標(biāo)志物的出現(xiàn)過度表達(dá)。淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞可以分泌IGG和IGM[1]。

抗體的產(chǎn)生從混合性胃腺癌以及HP相關(guān)的慢性胃炎患者中分離出兩種單克隆IGM抗體，抗體103/51和105/79抑制腫瘤細(xì)胞的粘附。抗體刺激胃癌細(xì)胞，促進(jìn)它們的增殖。同時可能在由胃癌前狀態(tài)演變?yōu)槟[癌中起作用。但這還需要進(jìn)一步的證實(shí)。FORMAN博士和同事得出結(jié)論：與對照相比，那些隨后發(fā)展為胃癌的患者中存在著較高的特異性HPIGG，有可能這些抗體的產(chǎn)生起初是由能導(dǎo)致慢性胃炎的細(xì)菌抗原所刺激[10]。胃癌患者中HP感染的最好標(biāo)志物可能是IGG。有人發(fā)現(xiàn)央小凹上皮水平正常情況下由PAS陽性細(xì)胞特異性定植的位置%HP陽性的慢性淺表性胃炎或者正常胃粘膜中沒有發(fā)現(xiàn)[11]。

HLA-DRHP感染時，活化的單核細(xì)胞能在其表面表達(dá)hLA-DR。在體外HP感染在胃上皮細(xì)胞的表面刺激HLA-DR的表達(dá)。HLA-DR表達(dá)可以促進(jìn)有關(guān)的HP抗原的表達(dá)這是對hP免疫應(yīng)答中的一個關(guān)鍵步驟，隨且產(chǎn)生HP特異性抗體。

8泌酸機(jī)制

壁細(xì)胞HP感染時，壁細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)脂質(zhì)小滴，細(xì)胞內(nèi)水腫和分層體，同時對胃泌素的刺激反應(yīng)減弱。

胃泌素HP感染可以干擾胃泌素-鹽酸的內(nèi)環(huán)境恒定。在HP感染患者中正常胃酸水平似乎并沒有減少胃泌素的產(chǎn)量?？赡苁荋P所產(chǎn)生的。氨可以中和G細(xì)胞或生長抑素分泌細(xì)胞的鄰近環(huán)境；慢性竇部炎癥可以上調(diào)胃泌素產(chǎn)量。細(xì)胞漿中胃泌素MRNA翻譯水平的增加和漿膜中胃泌素釋放的增加可能導(dǎo)致HP陽性患者中的高胃泌素血癥[12]。而胃泌素可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，刺激胃癌生長。

生長抑素在HP感染患者中，除竇部D細(xì)胞密度的減少外，D細(xì)胞中生長抑素的合成抑制也可能使竇部生長抑素減少，生長抑素的缺乏可能導(dǎo)致高胃泌素血癥[12]。另外，生長抑素作為抑制因子不僅可抑制內(nèi)分泌細(xì)胞的激素產(chǎn)生，還可以抑制細(xì)胞增殖的有絲分裂。

9粘膜-粘液屏障

HP產(chǎn)物連同細(xì)菌的增殖對胃粘液有溶解作用，可導(dǎo)致胃粘膜表面的粘液凝膠層變薄，粘液顆粒結(jié)構(gòu)異常和分泌方式的改變[13]。部分患者出現(xiàn)腺體的萎縮，另外由于HP尿素酶分解尿素釋放出氨，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞的更替加速，球形/橢圓形微膠粒的合成受損，因此粘液的生物合成時間縮短。但這種結(jié)構(gòu)的損害是有限的。因?yàn)榧?xì)胞的更替首先是由HP感染水平而后由尿素的底物所限制[14]。根除HP后，淺表粘膜的損害和粘液的減少都明顯地減弱[15]。

10亞硝基化合物的合成

HP感染可引起胃酸分泌的減少、胃腔內(nèi)HP增高，這有利于胃內(nèi)其它細(xì)菌的生長。這些細(xì)菌可能導(dǎo)致硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閬喯跛猁}，有助于致癌的亞硝酸胺的形成[16]。

11自由基

過氧化氫酶，該酶使HP在胃粘膜以及吞噬細(xì)胞空泡中生存，免受H2O2的作用[1]。HP組分可以影響氧根代謝的細(xì)胞內(nèi)途徑。過氧化氫酶可以在這條途徑中充當(dāng)清除劑。超氧化物歧化酶HP感染時，胃液中銅鋅過氧化物歧化酶顯著降低，LPO則明顯增高，提示清除自由基能力減低，引起細(xì)胞過氧化損傷而誘發(fā)癌變。超氧化物及過氧化物：慢性炎癥細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物和氮的氧化物，可以形成反應(yīng)性的氧類和亞硝酸胺，有致癌作用。維生素CHP感染患者胃液中維生素C水平是下降的，而維生素C是一種抗氧化劑，能夠阻止胃中亞酸酸胺的形成。

12細(xì)胞毒素

HP最有意思的特征是所謂的“空泡形成細(xì)胞毒素”。這種87KDA蛋白在65%的HP菌株中表達(dá)，并且在上皮細(xì)胞中形成空泡。幾乎所有HP相關(guān)的十二腸潰瘍的患者均有能形成空泡的細(xì)胞毒素的分離菌株。細(xì)胞毒素的蛋白基因是所謂Vaca，已經(jīng)被Cover等克隆。Vaca基因在所有HP中均有表達(dá)，但是僅有65%分離株中產(chǎn)生活性蛋白。細(xì)胞毒素有可能在胃癌及癌前病變中起作用。細(xì)胞毒素相關(guān)基因A，或者是CAGA是一種127KDA的蛋白。cAGA是空泡形成毒素作用的一種標(biāo)志物，CAGA基因只有在VACA細(xì)胞毒素作用存在的情況下表現(xiàn)，毒素的抗體幾乎在所有十二指腸潰瘍患者中出現(xiàn)。理論上講，CACA抗體的缺乏意味著十二指腸潰瘍不能形成。

13膽汁酸

膽汁轉(zhuǎn)流術(shù)后，HP可在殘胃再定殖。HP造成的低胃酸使其它細(xì)菌繁殖和膽汁返流(BillrothⅡ式術(shù)后較Ⅰ式為嚴(yán)重）。使殘胃更易發(fā)展為殘胃癌。

14細(xì)胞的更替與增殖

HP感染可能導(dǎo)致細(xì)胞更替及增殖，在過增殖狀態(tài)中，內(nèi)生的突變可以促進(jìn)基因的損傷，這種損傷積累最終可以導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)變，根除HP之后，代表細(xì)胞復(fù)制的PCNA標(biāo)記細(xì)胞明顯減少，這種清除后的狀態(tài)非常類似于正常胃粘膜，這也驗(yàn)證了感染后的粘膜處于一種過增殖狀態(tài)[15]。

15細(xì)胞核及染色體

細(xì)胞核變化HP清除后，AgNOR核均數(shù)顯著的下降，而多核細(xì)胞浸潤與AgNOR數(shù)呈正相關(guān)，多核細(xì)胞可改變細(xì)胞核DNA氧化反應(yīng)的能力。這在增加胃癌的危險(xiǎn)性中起重要作用[19]。

DNA損害HP代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的多種酶類和毒素造成細(xì)胞DNA損害，繼而招致一些基因抑制物減弱和癌基因表達(dá)，產(chǎn)生內(nèi)源性突變物，通過復(fù)制錯誤，基因突變致癌。多形核白細(xì)胞可以引起氧化爆發(fā)，從而導(dǎo)致DNA損害。

基因改變胃癌、腸化生和不典型增生的各類病變中HP陽性患者中的p21和p53的表達(dá)均明顯高于HP陰性患者,說明HP感染時ras-p21和抑癌基因p53突變體的產(chǎn)物可能通過不同途徑協(xié)同起到致癌作用[17，20]。HP感染后易于發(fā)生C-Ha-ras第十二位點(diǎn)突變，提示HP感染與ras基因活化有關(guān)[21]。

以上從15個方面探討了HP在胃腸道良惡性病變中致病因素和機(jī)制，這方面的研究工作，正在深入進(jìn)行，最近又提出HP與熱休克蛋白、一氧化氮、維生素A等與醇結(jié)合蛋白有關(guān)。但是HP在胃腸道疾病中究竟起多大作用，其直接的致病機(jī)制等還有待于以后的工作中解決。現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展有望為這些問題的解決開辟一條新的途徑。

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