抗菌藥不良反應機理及其防治基本(jīběn)原則中山大學(zhōnɡshāndàxué)臨床藥理研究所趙香蘭2007.6.9第一頁，共五十五頁。編輯課件一、國內抗菌藥的不良反應概況(gàikuàng)我國抗菌藥的使用情況十分廣泛，個別方面已有濫用的地步

WTO調查(diàochá)：中國住院患者抗菌藥使用率高達80%，其中用廣譜抗生素和聯(lián)合使用兩種抗生素以上的占58%（國際僅30%）第二頁，共五十五頁。編輯課件1984~1998期刊(qīkān)報告抗菌藥不良反應病例（共17000例）10(16.7)1(1.6)60大環(huán)內酯類22(16.7)7(5.3)132氨基糖苷類31(11.2)3(1.1)276頭孢菌素類28(25.7)3（2.7)109青霉素過敏性休克數(shù)（%）死亡數(shù)（%）不良反應病例數(shù)藥物第三頁，共五十五頁。編輯課件過敏性休克數(shù)（%）死亡數(shù)（%）不良反應病例數(shù)藥物123(10.4)26(2.1)1187(7%)合計14(7.8)2(1.1)80氟奎諾酮6(4.3)1(0.7)138甲硝唑1(0.6)0(0)173呋喃唑酮4(10.8)2(5.4)37磺胺類19(林可18)(52.8)7(均為林可）82（36）其它(林可)第四頁，共五十五頁。編輯課件抗菌藥物不良反應個案占ADR總數(shù)比

國家(guójiā)藥品不良反應監(jiān)測中心廣東省藥品不良反應檢測中心162(34.32)6342003.1~10.0廣州市第一人民醫(yī)院48(45.71)105（過敏性休克）1998.7~2002.6解放軍總醫(yī)院279(?-內酰胺）(24)11531996.1~1997.6王魯平等(1999)1187（7）170001984~1998報告單位/LO抗菌藥數(shù)(%)ADR報告數(shù)時間第五頁，共五十五頁。編輯課件臨床藥師(yàoshī)熟悉藥品不良反應的意義1.藥品安全性是合理用藥基本要素之一，醫(yī)師(yīshī)、藥師、護士、病人等共同參與用藥過程，盡可能防止或減少不良反應的發(fā)生；2.有利于及時發(fā)現(xiàn)藥品不良反應，促進藥品不良反應監(jiān)測工作的實施；3.藥師查房或處方點評中的主要切入點，深入發(fā)展臨床藥學工作；4.對臨床應用藥品進行質量評估的依據(jù)。第六頁，共五十五頁。編輯課件二、常用(chánɡyònɡ)抗菌藥的主要不良反應（一）?-內酰胺類1.青霉素類：臨床表現(xiàn)：

過敏反應（皮疹、藥熱、過敏性休克(xiūkè)等，以皮疹最常見）

皮疹：氨芐西林（10%~20%）

過敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%

胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等。阿莫西林（約3%）第七頁，共五十五頁。編輯課件

神經系統(tǒng)反應（青霉素腦?。娪诟邉┝繎没蚰I功能減退患者

局部刺激性：靜脈炎、注射部位疼痛及硬結2.頭孢菌素類：

過敏反應：以皮疹為最常見，亦可見藥熱、嗜酸性粒細胞增多等。過敏性休克較青霉素少見。

胃腸道反應：口服制劑較多見（惡心、嘔吐(ǒutù)、腹瀉），頭孢哌酮亦較常見。

局部刺激性：肌注時局部肌肉疼痛

血液系統(tǒng)等：低凝血原酶癥而致出血及戒酒硫樣反應（頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢替坦、頭孢美唑）第八頁，共五十五頁。編輯課件孔戴艷等（2001)收集文獻報道共330例變態(tài)反應131例（39.7%）腎毒性130例（34.9%）其中頭孢拉定引起(yǐnqǐ)血尿78例血液系統(tǒng)27例(8.18%)消化系統(tǒng)11例(3.33%)神經系統(tǒng)9例(2.73%)（2006）SFDA公布頭孢曲松與鈣制劑合用引起新生兒死亡。第九頁，共五十五頁。編輯課件頭孢拉定靜滴致血尿18例

譚志萍等（藥物不良反應雜志2002.（6）.371）本文報道18例頭孢拉定致血尿患者，15例為>20歲以上(yǐshàng)成人

血尿出現(xiàn)時間分布18(100)2(11.11)1(77.78)2（11.11）合計16(88.89)2140靜滴完畢2(11.11)002靜滴期間>1h(靜滴后）>30min（靜滴后）10-30min構成比（%）時間分布用藥過程第十頁，共五十五頁。編輯課件頭孢拉定靜脈滴注引起血尿報道(bàodào)血尿多發(fā)生于靜滴后或連續(xù)用藥的第2、3天海南醫(yī)藥1996，(1):603柳文蘭中國醫(yī)院藥學雜志1998.18(2):90李翠昌藥物不良反應雜志2002.4(6):37118譚志萍等藥物不良反應雜志2001.03（3）：1946萬金意廣州醫(yī)藥1996.270000093):165黎鏘醫(yī)學理論與實踐1996.9(8):37516糜麗珍文獻例數(shù)報告者第十一頁，共五十五頁。編輯課件原因：用量偏大50-100/kg/d,一次滴完藥液濃度較高，4-6克溶于250ml0.9生理鹽水藥物過敏藥品質量不同廠家產品(chǎnpǐn)差異機理：1.頭孢拉定80%—-90%原形從腎排出，藥物濃度過高，沉積腎小管內，阻塞及損傷腎小管2.間質性腎炎第十二頁，共五十五頁。編輯課件亞胺培南/西司他丁鈉對中樞神經系統(tǒng)的不良反應臨床癥狀：精神癥狀：譫妄、興奮躁動、神經恍惚(huǎnghū)、語無倫次、手舞足蹈、幻視、幻覺失眠、定向力差

神經癥狀：肌痙攣、四肢抽搐、神志不清等癲癇樣發(fā)作機理：尚未完全清楚，主要為亞胺培南作用（單用與合用無明顯差別）抑制神經系統(tǒng)中的γ氨基丁酸（GABA)第十三頁，共五十五頁。編輯課件影響因素：用法、用量：靜滴>4g/d，發(fā)生率高（2g/d,發(fā)生率0.9%,4g/d,發(fā)生率10.3%)患者病理及生理狀況：

已有中樞神經系統(tǒng)疾病或腎功能損害者較多見老年人宜減量，嬰幼兒或12歲以下(yǐxià)兒童慎用第十四頁，共五十五頁。編輯課件頭孢孟多、頭孢哌酮等致低凝血酶原癥及戒酒(jièjiǔ)硫樣反應機理

羧酶（carboxylase)

*前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶

*甲硫四唑環(huán)與前凝血酶原相似，羧酶錯誤地與抗生素結合含甲硫四唑頭孢菌素第十五頁，共五十五頁。編輯課件

乙醇脫氫酶乙醛(yǐquán)脫氫酶戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O*戒酒硫為乙醛脫氫酶抑制劑(-)第十六頁，共五十五頁。編輯課件氨基(ānjī)糖苷類腎毒性：主要損害近曲小管，臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細胞（早期尿中可見?2微球蛋白，管型及溶酶體水解酶等）耳毒性：前庭功能失調：臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調程度：鏈霉素>慶大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星第十七頁，共五十五頁。編輯課件近年（2002）一篇耳毒性報道68例應用慶大霉素患者用法用量：80mgim或靜滴每日2次，連用≥5天結果：18例（26%）發(fā)生聽力(tīnglì)下降，主要表現(xiàn)在高頻區(qū)18例聽力損傷者總量平均為1013mg，低于全組平均用量第十八頁，共五十五頁。編輯課件耳毒性機理：1、劑量(jìliàng)相關說：藥物分布內耳淋巴藥濃度高血藥濃度內耳淋巴藥濃度內耳柯蒂器內、外毛細胞（功能損害）內、外毛細胞（器質損害）永久性耳聾影響因素：連用氨基糖苷類抗生素；與其他耳毒性藥物的合用（利尿劑、萬古霉素）；腎功能減退、老年人；劑量大，療程長2、遺傳基因突變：線粒體DNA1555G突變，母系遺傳，對藥物致聾的易感性。第十九頁，共五十五頁。編輯課件大環(huán)內酯類抗生素14元環(huán)：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素（美歐卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本類藥物不良反應較輕、嚴重不良反應較少。主要的不良反應有:胃腸道反應：紅霉素較多見，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉(fùxiè)等常見。機理主要與促進胃腸道蠕動有關。新大環(huán)內酯類胃腸道反應：卡拉霉素10.6%羅紅霉素3.1%,阿齊霉素9.6%；16元環(huán)大環(huán)內酯類抗生素胃腸道反應也比紅霉素輕第二十頁，共五十五頁。編輯課件氟喹諾酮類（沙星類）近年來較廣泛應用的人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)抗菌藥不良反應發(fā)生率約10%（有報道高達13.8%）主要不良反應：消化系統(tǒng)及神經系統(tǒng)反應，其發(fā)生率各報道差異大消化系統(tǒng)：4.3%-20.0%神經系統(tǒng)：2.0%-16%其它不良反應：造血系統(tǒng)：粒細胞缺乏、血小板減少、全血減少泌尿系統(tǒng)：血尿、腎功能損害過敏反應：皮疹、哮喘、急性喉頭水腫、過敏性休克光敏反應、軟骨損傷及肌腱炎第二十一頁，共五十五頁。編輯課件氟喹諾酮類藥物治療(zhìliáo)1191例感染性不良反應發(fā)生率

自溫州醫(yī)學院報2(0.2)帕金森氏癥16(1.3)泌尿系統(tǒng)15(1.3)血液系統(tǒng)3(0.3)癲癇發(fā)作13(1.1)心血管系統(tǒng)反應4(0.3)眩暈21(1.8)過敏反應9(0.8）劇烈頭痛8(0.7)肝功能異常11(0.9)急性錐體外系反應9(0.8)消化道出血16(1.3)焦慮13(1.1)腹瀉腹痛57(4.8)失眠21(1.8)惡心嘔吐123(10.3)神經系統(tǒng)51(4.3)消化系統(tǒng)例數(shù)（%）不良反應例數(shù)（%）不良反應第二十二頁，共五十五頁。編輯課件喹諾酮類藥物不良反應周莜青等（國外醫(yī)學抗生素分冊2004.12)“解放軍全軍藥品不良反應監(jiān)察中心”數(shù)據(jù)庫資料：喹諾酮類藥物不良反應報告共452例。其中嚴重(yánzhòng)不良反應68例，包括：嚴重皮疹(45.5%)肝損害(7.4%)心血管癥狀(20.6%)腎損害(5.9%)中樞神經系統(tǒng)癥狀(19.1%)頭痛(4.0%)消化系統(tǒng)癥狀(13.2%)過敏性休克(2.9%)高熱(11.8%)聽力下降（1.5%)尚未見國內臨床報道的對軟骨毒性。

第二十三頁，共五十五頁。編輯課件若干喹諾酮對幼齡比格犬（3～4月齡）的軟骨毒性喹諾酮劑量（mg/(Kg?d））給藥途徑用藥時間（d）對軟骨關節(jié)損害20po7–諾氟沙星50po7+200po7+5po8–10po8+氧氟沙星20po2+20po8+10iv7+30iv7+環(huán)丙沙星10iv7+30iv7+300po1–二氟沙星300po2+300po5+*自國外醫(yī)藥抗生素分冊2007，28（7）：7第二十四頁，共五十五頁。編輯課件第二十五頁，共五十五頁。編輯課件三、抗菌藥不良反應發(fā)生(fāshēng)機理第二十六頁，共五十五頁。編輯課件（一）變態(tài)反應機理：變態(tài)反應是抗菌藥物最常見的不良反應之一，幾乎每種抗菌藥都可以發(fā)生，僅輕重差異機理：在接觸(jiēchù)藥物藥物（半抗原）產生各型抗體全抗原致敏體內蛋白致敏淋巴細胞（偶體外）

各型變態(tài)反應

第二十七頁，共五十五頁。編輯課件青霉素本身不是過敏原而是生產或儲存中產生(chǎnshēng)的高分子雜質。高分子雜質<1‰可減少或避免過敏反應，特別是嚴重反應。第二十八頁，共五十五頁。編輯課件各型變態(tài)反應發(fā)生(fāshēng)機制溶血性貧血白細胞減少血小板減少吸附細胞表面的過敏原與相應的抗體結合，，再補體參與下引起細胞破壞和溶解IgGIgMIgAⅡ過敏性休克蕁麻疹支氣管哮喘喉頭水腫過敏原與IgE接觸，胞內CAMP下降，肥大細胞大量釋放組胺IgEⅠ臨床主要表現(xiàn)機制參與反應抗體變態(tài)反應類型第二十九頁，共五十五頁。編輯課件接觸性皮炎（遲發(fā)反應）淋巴細胞在局部被激活，產生淋巴因子，單核細胞浸潤性炎癥致敏淋巴細胞Ⅳ血清樣反應過敏原與IgG結合成可溶性復合物，沉積毛細血管壁，激活補體系統(tǒng)，釋放各種炎癥因子IgGⅢ臨床主要表現(xiàn)機制參與反應抗體變態(tài)反應類型第三十頁，共五十五頁。編輯課件（二）中樞神經(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)毒性1、對大腦皮質直接刺激——青霉素2、抑制腦中GABA與其受體結合——亞胺培南/西司他丁、氟喹諾酮類3、精神癥狀：氯霉素、青霉素（普魯卡因(pǔlǔkǎyīn)青霉素）、環(huán)絲氨酸、異煙肼等4、其他：甲硝唑第三十一頁，共五十五頁。編輯課件機理：i.v.青霉素劑量(jìliàng)過大或滴速過快血藥濃度增高(zēnggāo)血漿(xuèjiāng)蛋白結合力↓游離藥濃度↑腦脊液濃度高（＞8μ/ml)腦膜刺激癥（青霉素腦病）第三十二頁，共五十五頁。編輯課件GABAGABA受體結合(jiéhé)降低(jiàngdī)中樞興奮性功能下降(xiàjiàng)、興奮性升高亞安培南/西司他丁氟喹諾酮類腦中藥物濃度過高（抑制）第三十三頁，共五十五頁。編輯課件氟喹諾酮類中樞神經系統(tǒng)(xìtǒng)反應的比率：氟羅沙星＞曲伐沙星＞格帕沙星＞諾氟沙星＞司氟沙星＞環(huán)丙沙星＞依諾沙星＞氧氟沙星＞倍氟沙星＞左氧氟沙星動物實驗引起驚厥：

環(huán)丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星該驚厥可用安定對抗（2004.）第三十四頁，共五十五頁。編輯課件精神癥狀：機制未明其它：硝唑類可致抽搐(chōuchù)，機制未明，可能與腦脊液濃度高有關更高88替硝唑>9043甲硝唑腦膜炎無炎癥腦脊液濃度（與血藥濃度比%）藥物替硝唑禁用于有器質性神經系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)患者甲硝唑，慎用第三十五頁，共五十五頁。編輯課件（三）引起凝血機制(jīzhì)異常的抗菌藥及其機理凝血酶原減少(jiǎnshǎo)與VitK合成(héchéng)有關血小板凝集功能異常第三十六頁，共五十五頁。編輯課件凝血酶原減少機理(jīlǐ)1、抑制腸內菌群，VitK減少2、干擾VitK參與的羧化反應前凝血酶原VitK羧酶凝血酶原含甲硫四唑環(huán)頭孢菌素(tóubāojūnsù)（頭孢哌酮、頭孢曼多及拉氧頭孢）結構與前凝血酶原相似，羧酶錯誤地與抗生素結合依賴VitK的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低第三十七頁，共五十五頁。編輯課件血小板凝集功能(gōngnéng)下降血小板（膜受體）▲ADP(＋)血小板凝集(níngjí)▲ADP(＋)為誘導(yòudǎo)血小板凝集激動因子藥物（與膜結合阻斷ADP與膜上特異性受體結合）藥物：青霉素G、羧芐西林、替卡西林、舒他西林、拉氧頭孢等。注意：與抗血小板凝集藥聯(lián)合用藥時，要注意出血傾向第三十八頁，共五十五頁。編輯課件（四）抗菌藥肝損害(sǔnhài)1、直接(zhíjiē)對肝細胞的毒性：四環(huán)素：干擾(gānrǎo)細胞內蛋白質合成，脂蛋白合成↓脂類肝內沉積脂肪肝抗結核藥：利福平、異煙肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺異煙肼乙?；悷熕嵋阴ｋ拢ǜ螕p害）乙?；齑x型者，肝損害較多見第三十九頁，共五十五頁。編輯課件2、變態(tài)反應(biàntàifǎnyìng)型肝損害紅霉素酯化劑（郁膽型黃疸）呋喃唑酮、呋喃妥因β-內酰胺類氟喹諾酮類林可霉素3、直接毒性與變態(tài)反應兼有：磺胺類第四十頁，共五十五頁。編輯課件（五）抗菌藥腎損害(sǔnhài)腎功能損害因素：1、腎小管病變——與藥物通過腎小管濃度高有關2、變態(tài)反應(biàntàifǎnyìng)——間質性腎炎3、腎血流灌注減少：腎血管收縮、腎皮質缺血、腎小球濾過率減少4、結晶阻塞腎小管或尿路：血尿、梗塞型腎病第四十一頁，共五十五頁。編輯課件腎小管損害：氨基糖苷類、多粘菌素、一代(yīdài)頭孢（頭孢噻吩，頭孢唑啉等），與用量有關氨基(ānjī)糖苷刷邊膜的磷脂(línzhī)肌醇（腎小管細胞）結合沉積溶酶體形成髓樣小體溶酶體膜破裂線粒體損害，細胞死亡臨床上尿中可見β2微球蛋白、管型及溶酶體水解酶第四十二頁，共五十五頁。編輯課件結晶阻塞腎小管：與藥物在尿中溶解度有關，多見于劑量大、療程長

磺胺：酸性尿時可析出結晶（堿化尿液）

氟喹諾酮類：中性(zhōngxìng)及堿性尿（PH＞7）時易析出結晶阿昔洛韋：用藥期間宜多飲水，保持24小時排尿量1200ml以上腎血流灌注減少：

兩性霉素B:

第四十三頁，共五十五頁。編輯課件（四）藥物不良反應類型(lèixíng)及防治（一）藥物不良反應類型及防治原則A型（量變型異常）：由藥理作用增強(zēngqiáng)所致特點：可預測，常與劑量有關，發(fā)生率高，死亡率低。停藥或減量后癥狀可減輕，藥物不良反應以A型多見，包括肝、腎、神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、胃腸道反應及局部刺激性等。第四十四頁，共五十五頁。編輯課件防治原則：注意個體對藥物反應及時調整劑量或停藥、換藥；特殊生理人群（兒童、老年人、妊娠及哺乳婦等）和病理狀態(tài)下注意選擇(xuǎnzé)藥物及用藥劑量；對可預示毒性反應的指標要常規(guī)監(jiān)測（如肝、腎功能，白細胞數(shù)等）；聯(lián)合用藥時要注意藥物相互作用。第四十五頁，共五十五頁。編輯課件2.B型（質變型異常）：與藥物正常的藥理作用無關，難預測。常規(guī)毒理篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低、死亡率高。如各型過敏反應(fǎnyìng)，遺傳素質特異反應(fǎnyìng)（如溶血性貧血、易感性耳聾等）防治原則：仔細詢問病史家族史，禁用相關藥物；藥物皮試。第四十六頁，共五十五頁。編輯課件（二）抗菌藥不良反應的防治(fángzhì)要嚴格選用藥品的適應癥，不要濫用藥物，因為每一種抗菌藥物應用后均可發(fā)生毒性反應或過敏反應；非處方藥（OTC藥）亦存在潛在的不良反應，只是安全性有一定差異而已。例如抗菌藥軟膏或滴眼液也可致過敏反應。要熟悉藥物使用說明書，對新上市的藥品尤為重要，用藥前要充分了解其可能發(fā)生的不良反應及其防治對策。對生理上特殊的人群如兒童、老年人、妊娠與哺乳婦和病理狀況（如肝、腎功能）要注意(zhùyì)選擇藥物的合理性和用藥劑量，對說明書上指明“慎用”藥物，要權衡用藥“利、弊”后選用。第四十七頁，共五十五頁。編輯課件3.要常規(guī)詢問病史、家族史及當前存在的慢性病及用藥情況。特別要注意藥物過敏史、家庭遺傳缺陷史（如G6PD缺乏、耳聾易感者等）、禁忌癥以及藥物相互作用存在的可能性，并應重點向患者指出該藥應特殊注意的事項，例如氟喹諾酮類藥物可引起的心臟毒性（Q-T間期延長(yáncháng)），因此應避免用于Q-T間期延長(yáncháng)的患者