制藥衛(wèi)生第一節(jié)概述-中醫(yī)學(xué)院課程第三章制藥衛(wèi)生第一節(jié)

概述

一．藥劑衛(wèi)生的重要性防止微生物污染是保證藥劑安全可靠，質(zhì)量穩(wěn)定，便于長期保存的重要環(huán)節(jié)。二．藥劑質(zhì)量變化的原因1、自身物理化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。外觀、色澤改變。2、微生物污染，變質(zhì)、療效降低。三.藥劑被微生物污染的后果1.物理性狀改變2.有效成分破壞：如生物堿提供某些微生物的氮源與碳源。3.產(chǎn)生有害毒素。如黃曲霉素，油發(fā)酵產(chǎn)生丙烯醛。4.藥源性繼發(fā)感染5.致敏：熱原（脂多糖）6.產(chǎn)生微粒（直徑<50um）物質(zhì)，致脈管炎，血栓、肉芽腫。四、微生物限度標準《藥品衛(wèi)生標準》：1977，1986，1989（一）致病菌口服藥品每g或每ml不得檢出大腸桿菌，含動物藥及臟器的藥品同時不得檢出沙門菌，外用每g或每ml不得檢出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌；陰道、創(chuàng)傷、潰瘍用制劑同時不得檢出破傷風(fēng)桿菌。一次為準，檢出以不合格處理（二）活螨不得檢出

（三）細菌與霉菌

按2005版〈中國藥典〉：

1、要求無菌或標示無菌的制劑：應(yīng)符合無菌檢查規(guī)定2．口服制劑：1）不含藥材原粉的制劑：細菌數(shù)：≤1000個/g，≤100個/ml霉菌和酵母菌數(shù)：≤100個/ml或g大腸埃希菌：每1g或1ml不得檢出(各口服制劑均同）2）含藥材原粉的制劑細菌數(shù)：≤10000個/g，≤500個/ml丸劑≤30000個/g霉菌和酵母菌數(shù)：≤100個/ml或g大腸埃希菌：每1g或1ml不得檢出大腸菌群：≤100個/g，≤10個/ml3）含豆豉、神曲等發(fā)酵成分的制劑：細菌數(shù)：≤100000個/g，≤1000個/ml霉菌和酵母菌數(shù)：≤500個/g，≤100個/ml大腸埃希菌：每1g或1ml不得檢出大腸菌群：≤100個/g，≤10個/ml

3、局部給藥制劑1）用于手術(shù)、燒傷或嚴重創(chuàng)傷的：應(yīng)符合無菌檢查規(guī)定2）用于表皮或粘膜不完整、含藥材原粉的：細菌數(shù)：≤1000個/g或10cm2，≤100個/ml霉菌和酵母菌數(shù)：≤100個/g、ml或10cm2金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌：不得檢出/g、ml或10cm2

(各外用制劑均同）3）用于表皮或粘膜完整、含藥材原粉的：細菌數(shù)：≤10000個/g或10cm2，≤100個/ml霉菌和酵母菌數(shù)：≤100個/g、ml或10cm2金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌：不得檢出/g、ml或10cm24）、眼部給藥制劑細菌數(shù)：≤10個/g或ml霉菌和酵母菌數(shù)：每1g或1ml不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌：每1g或1ml不得檢出5）、耳、鼻及呼吸道給藥制劑細菌數(shù)：≤100個/g、ml或10cm2霉菌和酵母菌數(shù)：≤10個/g、ml或10cm2金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌:不得檢出/g、ml或10cm2大腸埃希菌：鼻及呼吸道給藥制劑

不得檢出/g、ml或10cm26）、陰道、尿道給藥制劑細菌數(shù)：≤100個/g或ml霉菌和酵母菌數(shù)：≤10個/g或ml金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、梭菌：不得檢出/g或ml7）、直腸給藥制劑細菌數(shù)：≤1000個/g，≤100個/ml霉菌和酵母菌數(shù)：≤100個/g或ml金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌：不得檢出/g或ml8）、其它局部給藥制劑細菌數(shù)：≤100個/g、ml或cm2霉菌和酵母菌數(shù)：≤100個/g、ml或10cm2

金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌：不得檢出/g、ml或10cm24、含動物組織及動物類原藥材粉（蜂蜜、王漿、動物角、阿膠除外）的口服制劑：每10g或10ml還不得檢出沙門氏菌5、有兼用途徑制劑：應(yīng)符合合途徑的標準6、霉變、長螨者：以不合格論。7、中藥提取物及輔料：參照相應(yīng)制劑的限度標準二．藥物被微生物污染的途徑與預(yù)防措施1.藥物原料：中藥材，帶有泥土和微生物。并含有營養(yǎng)成分,使微生物生長和繁殖。應(yīng)對原料作前期處理，減少或殺滅微生物。2.輔助材料：制藥用水（有相應(yīng)的質(zhì)量要求），常用的賦形劑和附加劑帶有微生物．應(yīng)嚴格選擇與消毒3.制藥器械：制藥設(shè)備和用具，用后應(yīng)盡快地清洗干燥，必要時消毒滅菌。4.環(huán)境條件：不潔空氣中微生物數(shù)量多。車間內(nèi)應(yīng)達到規(guī)定潔凈程度。5.操作人員人體外表，穿戴的衣、帽帶有微生物。 必須對工作人員的個人衛(wèi)生作出具體規(guī)定。6．包裝材料應(yīng)采用適宜方法進行消毒，以杜絕微生物的污染。第二節(jié)制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理 一、中藥制藥環(huán)境的基本要求：P34（一）環(huán)境（二）布局（三）廠房設(shè)計與設(shè)施裝備要求二．空氣潔凈技術(shù)與應(yīng)用1.

空氣潔凈技術(shù)含義系指創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境(潔凈空氣室、潔凈工作臺)的各種技術(shù)總稱。兩類目的：人類保??；工業(yè)生產(chǎn)中藥制藥生產(chǎn)場所空氣潔凈技術(shù)的目的是控制生產(chǎn)場所中空氣的塵粒濃度和細菌污染，以及適當?shù)臏囟?、濕度，以防止對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；（一）非層流型空調(diào)系統(tǒng)

概念：以紊流氣流運動形式，使用高度凈化空氣將操作室內(nèi)空氣產(chǎn)生的塵埃稀釋。1、原理：鼓風(fēng)機開動→空氣進入送風(fēng)室→油浸玻璃絲濾過器(或聚胺酯泡沫塑料,除塵埃和細菌)→洗滌降溫室（噴霧管噴水霧洗滌除塵埃和細菌，冷卻器降溫，水氣凝結(jié)除去，并可調(diào)節(jié)濕度）→擋水板除霧→加熱器調(diào)溫→油浸玻璃絲濾器(或泡沫塑料)→鼓風(fēng)機送入室內(nèi)→室內(nèi)空氣輸回送風(fēng)室循環(huán)。操作室內(nèi)壓力應(yīng)稍大于一個大氣壓，相對濕度為40％—60％。

2、特點：可除去大部分塵埃。氣流屬紊流，呈錯亂狀態(tài)，可使室內(nèi)靜止的微?；旌暇奂蛑匦嘛w揚，室內(nèi)部分空氣停滯。只能用純凈空氣稀釋粒子濃度，不能全部除凈。設(shè)備費用低，達到的潔凈級別較低（１０萬或１萬級）

（二）層流潔凈空氣技術(shù)廣泛采用。1、概念：氣流運動形式是層流，用高度凈化的氣流作載體，將操作室內(nèi)空氣產(chǎn)生的塵埃排出2、工作原理：水平層流潔凈室（層流凈化工作臺基本相同）：由若干臺凈化單元組成一面墻體，每臺凈化單元由送風(fēng)機、靜壓箱體、高效空氣濾過器組成。凈化單元機組吸入部分新鮮空氣與潔凈室內(nèi)空氣→高效空氣濾過器→潔凈室→向?qū)γ媾棚L(fēng)墻流去→部分由余壓閥排出室外，大部分經(jīng)循環(huán)使用。

水平層流（horizontallaminarflow）以高效過濾器為送風(fēng)口滿布一側(cè)壁面，對應(yīng)壁面為回風(fēng)墻，氣流以水平方向流動?？蛇_１００級為克服塵粒沉降，端面風(fēng)速不小于0.35m/s。水平層流的造價比垂直層流低。

垂直層流（verticallaminarflow）以高效過濾器為送風(fēng)口布滿頂棚，地板全部做成回風(fēng)口，使氣流自上而下地流動?？蛇_１００級實現(xiàn)層流必須有足夠的氣速，以克服空氣對流。垂直層流的端面風(fēng)速在0.25m/s以上，換氣次數(shù)載400次/h左右，造價以及運轉(zhuǎn)費用很高。3、層流潔凈空氣技術(shù)特點：a.層流是粒子流體連續(xù)穩(wěn)定的運動形式，粒子不易聚結(jié)，流速高，粒子不沉積；b.室內(nèi)空氣不停滯；c.空氣經(jīng)凈化，無塵埃，無菌；d.新脫落的微粒經(jīng)氣流很快帶走．有自行除塵能力；e.可避免粉末交叉污染。因此，采用層流潔凈空氣技術(shù)可使?jié)崈羰覂?nèi)達到很高的潔凈度。三、潔凈室的衛(wèi)生與管理制劑生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)藥品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理劃分區(qū)域，即一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。控制區(qū)：要求達到10萬級，人員均須更衣后經(jīng)緩沖室才能進入。潔凈區(qū)：要求達到1萬級或100級。人員應(yīng)經(jīng)淋浴、更衣、風(fēng)淋后才能進人。要求較高的關(guān)鍵工序，還可在潔凈室的局部安置層流凈化工作臺

我國GMP把藥廠潔凈度分為四級：潔凈區(qū)：100級，10000級控制區(qū)：100000級，300000級。各級適用范圍如下。

1）100級（或10,000級背景下的局部100級）：均為無菌藥品生產(chǎn)（即法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑）：a.最終滅菌藥品：大容量注射劑（≥50ml）的罐裝。b.非最終滅菌藥品：灌裝前不需除菌過濾的藥液的配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞，凍干粉針的罐裝、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。c.無菌原料藥的暴露環(huán)境2）10,000級：均為無菌藥品a.最終滅菌藥品：注射劑的稀配、過濾；小容量注射劑的罐封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。b.非最終滅菌藥品：罐裝前需除菌過濾的藥液的配制。供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和罐裝等；3）100,000級：包括無菌藥品與非無菌藥品.（1）無菌藥品a.最終滅菌藥品：注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。b.非最終滅菌藥品：軋蓋。直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗的最低要求。（2）非無菌藥品a.非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；b.深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序；c.除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。

4)300,000級：均為非無菌藥品

a.最終滅菌口服液體藥品的暴露工序;

b.口服固體藥品的暴露工序;

c.表皮外用藥品暴露工序;

d.直腸用藥的暴露工序.

e.非無菌原料藥的暴露環(huán)境的最低要求。

第三節(jié)滅菌法與無菌操作一、概述1.滅菌（sterilization）：是指采用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物繁殖體和芽胞全部殺滅的技術(shù)。2.除菌（debacteria）是利用過濾介質(zhì)或靜電法將雜菌予以捕集、截留的技術(shù)。3.防腐（antisepsis）是指以物理或化學(xué)方法防止和抑制微生物生長與繁殖的技術(shù)。4.消毒（disinfection）是指采用物理和化學(xué)方法將病原微生物殺死的技術(shù)。5.滅菌法的分類：

干熱滅菌法熱力滅菌法濕熱滅菌法物理滅菌法射線滅菌法過濾滅菌法滅菌法氣體滅菌法化學(xué)滅菌法 化學(xué)藥品殺菌法無菌操作法

一D值、Z值、F值與F0值微生物的死亡速度屬于一級或近似一級動力學(xué)過程，符合下列方程：式中．N０為原始的微生物數(shù)，Nt為t時殘存的微生物數(shù)，k為微生物致死速度常數(shù)D值定義為：在一定滅菌溫度下被滅菌物品中微生物數(shù)減少90％所需時間。根據(jù)D值的定義，則：

z值：在一定溫度條件下對特定的微生物滅菌時，降低一個1gD所需升高的溫度數(shù)，z值的單位為℃。可用公式表示為：

F值：在一定滅菌溫度(整個滅菌過程中所經(jīng)歷的各種溫度)Ｔ時，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與參比溫度Ｔ０給定Ｚ值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間，單位為“min”．

F0值：Z值為10℃時，一定滅菌溫度（T）所產(chǎn)生的滅菌效果，與121℃（即參比溫度Ｔ０）產(chǎn)生的滅菌效力相同時所相當?shù)臅r間（min）。

Z值為10℃，意思是當滅菌時間減少到原來滅菌時間的10%時［如從10min變?yōu)?min，即降低1個1gD或1gD１10

－1gD２1

＝１］，需具有相同的滅菌效果，所需升高的滅菌溫度為10℃。

F0值可認為是將在一定溫度（如115℃）和一定時間（如30min）下滅菌的效果，折算為在121℃下滅菌的效果相同時所需要的時間.一般規(guī)定F0值≥8min.為增加安全系數(shù)，實際控制時應(yīng)增加，以F0=8～12min為宜二、物理滅菌法利用各種物理因素滅菌。（一）干熱滅菌法（thermalsterilization）高熱破壞蛋白質(zhì)和核酸中的氫鍵，使酶失去活性。

干熱滅菌法主要包括：火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法。1、

火焰滅菌法直接在火焰中燒灼滅菌的方法。滅菌迅速、可靠、簡便。適用：耐火焰材質(zhì)的物品，如金屬、玻璃及瓷器等用具的滅菌，不適用于藥品的滅菌。方法：酒精火焰，通過火焰3次，每次數(shù)秒。注意利用外部氧化焰。燃燒在器壁的酒精不能滅菌。2、干熱空氣滅菌法在高溫（160-170℃）干熱空氣中滅菌的方法。適用：耐高溫的玻璃制品、金屬制品、不允許濕氣穿透的油脂類、耐高溫的粉末材料

缺點：是穿透力弱，溫度不易均勻，而且滅菌溫度較高，滅菌時間較長，不適于橡膠、塑料及大部分藥品。方法：140℃3小時；160-170℃2小時；熱原250℃，30min，或200℃以上45min注意：烤箱內(nèi)溫度是否均勻，輔層宜薄。 3、高速熱風(fēng)滅菌法 利用190℃高溫，30-80m/s高風(fēng)速迅速加熱滅菌。用于小劑量注射劑滅菌，比長時間低溫滅菌破壞少。因細菌死亡速度超過化學(xué)反應(yīng)速度。但耗能大。（二）、濕熱滅菌法

是在飽和蒸氣或沸水或流通蒸氣中進行滅菌的方法。原理與特點：由于蒸氣潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，具有很強的滅菌效果，滅菌可靠，操作簡單．是在制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。1、熱壓滅菌法是在高壓滅菌鍋內(nèi)，利用高壓水蒸氣殺滅微生物的方法。公認最可靠的方法．所需的溫度（蒸氣表壓）與時間的關(guān)系如下：115℃(67kPa)，30min；

121℃(97kPa)，20min；126℃(139kPa)，15min。（1）適用：耐高壓蒸氣的藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜過濾器等。滅菌柜基本結(jié)構(gòu)(2)注意事項：①檢查滅菌品，必須使用飽和蒸氣；②必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除。如果滅菌器內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸氣與空氣二者的總壓，并非純蒸氣壓，溫度達不到規(guī)定值。③滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達到所要求的溫度時算起；④滅菌完畢后停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，使鍋內(nèi)壓力和大氣壓相等后，稍稍打開滅菌鍋，待10min～15min，再全部打開。以避免鍋內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂。⑤裝封于密封容器內(nèi)的干燥固體藥物或輔料因無濕熱穿透，相當于干熱滅菌，不宜用本法。(3)滅菌器內(nèi)溫度的檢查法：①留點溫度計；②溫度指示劑，如利用某些熔點正好是滅菌所需溫度的化學(xué)藥品作指示劑，以判斷滅菌溫度是否達到。（滅菌后觀察藥品是否熔化）并可加著色劑以便觀察，但無法表明該溫度的持續(xù)時間。③溫度和時間自動控制自動記錄裝置。2、流通蒸氣滅菌是在常壓下（不密閉容器）使用100℃器蒸氣加熱殺滅微生物的方法。通常滅菌時間為30min～60min。本法不能保證殺滅所有的芽胞，系非可靠的滅菌法.適用：于消毒及不耐高熱的制劑(安瓿）或不耐壓容器與器械的滅菌。注意：必須到達100度后再計時，包件不宜過大。3、煮沸滅菌法把待滅菌物品放入沸水中加熱滅菌的方法。通常煮沸30min～60min。本法滅菌效果差，適用：注射器、注射針等器皿的消毒。必要時加入適當?shù)囊志鷦?，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可殺死芽胞菌?、低溫間歇滅菌法將待滅菌的物品，用60℃～80℃水或流通蒸氣加熱1h，將其中的細胞繁殖體殺死，然后在室溫中放置24h，讓其中的芽胞發(fā)育成為繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)進行3～5次，直至消滅芽胞為止。適用：必須用加熱法滅茵而又不耐較高溫度的制劑與藥品。不足：（1）操作時間長，效果不理想，少用；（2）添加適量抑菌劑。５、影響濕熱滅菌的因素①微生物種類、不同發(fā)育期與數(shù)量：不同細菌，同一細菌的不同發(fā)育階段對熱的抵抗力有所不同；繁殖期對熱的抵抗力比衰老時期大得多，細菌芽胞的耐熱性更強；細菌數(shù)越少，滅菌時間越短，故注射劑在配制灌封后應(yīng)立即滅菌，以縮短整個滅菌時間，且能使滅菌充分。②介質(zhì)的性質(zhì)（制劑中的附加劑與賦形劑或雜質(zhì)的性質(zhì)）：制劑中含有營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類、蛋白質(zhì)等，增強細菌的抗熱性。細菌的生活能力也受介質(zhì)PH值的影響：一般中性環(huán)境的耐熱性最好，堿性次之，酸性不利于細菌的發(fā)育。③蒸氣的性質(zhì)：飽和蒸氣：熱含量較高，熱的穿透力較大，滅菌效力高。濕飽和蒸氣：帶有水分，熱含量較低，穿透力差，滅菌效力較低。過熱蒸氣：溫度高于飽和蒸氣，但穿透力差，滅菌效率低；④滅菌時間滅菌時間與滅菌溫度相關(guān)，高溫滅菌即可縮短滅菌時間，但溫度越高，藥物的分解速度加快；低溫長時間滅菌，也增加藥物的分解量。因此，應(yīng)在達到有效滅菌的前提下適當選擇滅菌溫度和滅菌時間；（三）紫外線滅菌法紫外線滅菌法是指用紫外線照射殺滅微生物的方法。一般用于滅菌的紫外線波長是200nm～300nm，滅菌力最強的波長是254nm。適用：1）空氣消毒在6—15m3的空間用30瓦紫外燈一盞，燈距離地2.5-3m，相對濕度45％—60％，殺菌效果比較理想..2)表面滅菌:燈管下10cm，10-15min。3）水的消毒：紫外線可穿透純凈的水。（四）微波滅菌法用微波照射而產(chǎn)生的熱殺滅微生物的方法。微波是指頻率在300兆赫到300千兆赫之間的高頻電磁波。滅菌原理：極性分子在微波電磁場的作用下，按電磁場方向整齊排列，而微波電磁場方向在每秒鐘內(nèi)改變24.5億次，這些極性分子的排列位置將隨電場的改變而急劇改變，分子在快速改變方向的過程中互相撞擊、摩擦而產(chǎn)生熱，變成宏觀的微波加熱。因微波能穿透到介質(zhì)的深部，故可以內(nèi)外均勻地加熱，需含水。功率為3—5Kw、2450MHz的微波作用15s以上，安瓿溫度接近110℃左右，可將細菌全部殺死。（五）輻射滅菌法以放射性同位素（或）放射的γ射線或β射線殺菌的方法。γ射線穿透力強（60Co）特點：物品溫度升高?。?~3℃），適用于熱敏性藥物；滅菌作用可靠，廣泛用于各種液體、半固體、固體物料。但設(shè)備費用高，對某些藥品可能降低效力、產(chǎn)生毒性或發(fā)熱物質(zhì)，且溶液不如固體穩(wěn)定，同時要注意安全防護等問題。三、過濾除菌法用無菌過濾器除去介質(zhì)中活的或死的微生物的方法，是一種機械除菌的方法。1.適用：對熱不穩(wěn)定的低粘度藥物（生化藥物）溶液、氣體、水等的除菌。要求無菌操作?？蓽p少熱原，但不能濾除它。2.濾器要求與種類：有效地從溶液中除凈微生物，濾器容易清洗，操作簡便。細菌芽胞大小：0.5－1μm.通過毛細管阻留、篩孔阻留或靜電吸附除菌1）微孔薄膜濾器高分子薄膜為濾材，夾于金屬或有機玻璃濾器中而成。膜材有醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維素硝酸纖維混合能濾膜、聚酞胺濾膜、聚四氟乙烯膜等。膜的孔徑：除菌用0.22um以下。2）垂熔玻璃濾器是用硬質(zhì)中性玻璃細粉經(jīng)高溫加熱至接近其熔點，熔合而成均勻孔徑的濾材，再粘連于不同形狀玻璃器內(nèi)而成的，或由硬質(zhì)中性玻璃粉燒制而成玻璃濾棒。通常有：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種性質(zhì)穩(wěn)定，對藥物溶液不吸附，不影響藥液的PH，常用于除雜質(zhì)和除菌。除菌用規(guī)格：6號，Ｇ６，ＩＧ６號垂熔玻璃濾器。3)沙濾棒常用類型：a.硅藻土濾棒，規(guī)格：粗號，中號，細號（3-4μm）。細號可除部分菌。b.μm,1.3um可除菌.沙濾棒主要用于除雜質(zhì)與除預(yù)濾，較少直接應(yīng)用于除菌.四、化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品來殺滅微生物的方法?；瘜W(xué)藥品因品種和用量不同，可滅菌或抑菌或二者兼有。包括氣體滅菌法與表面消毒法機理：1.蛋白質(zhì)變性，發(fā)生沉淀；2.與細菌的酶系統(tǒng)結(jié)合，影響其代謝功能；3.降低細菌表面張力，增加膜的通透性，使細菌破裂或溶解。（一）氣體滅菌法含義：指使用能形成氣體或蒸氣的化學(xué)藥品以達到滅菌的方法。適用：藥物的混懸液、粉末和固體藥物易被熱破壞，不能加熱，又不能濾過，可用本法。滅菌氣體必須具備的條件：1）室溫形成氣體或蒸汽；2）穿透力強．并易于除去；3）作用快，毒性低，4）無腐蝕性、爆炸性及刺激性；5）價格低廉。來源豐富。1.環(huán)氧乙烷滅菌法：制藥工業(yè)多用。室溫下為氣體，易穿透塑料、紙板及固體粉末。具有可燃性?？諝庵泻窟_3.0％(V／V)時可爆炸，故應(yīng)用時需用惰性氣體。對人膚及粘膜有損傷。殺菌機理：使菌體蛋白分子、酶、核酸中的一COOH.—NH2,一SH，—OH基與CH2—CH2相結(jié)合.O對細胞的代謝產(chǎn)生不可逆的損害適用：塑料容器、對熱敏感的固體藥物、紙或塑料包裝的藥物，橡膠制品、針筒、針頭，衣著敷料，器械。方法：藥物或物品置于滅菌器內(nèi)，密閉減壓排氣、預(yù)熱，通入環(huán)氧乙烷與氟利昂等的混合物，保持一定濃度、溫度與濕度一定時間后，移去環(huán)氧乙烷。2．甲醛蒸氣熏蒸滅菌法殺菌力強，一般應(yīng)采用氣體發(fā)生裝置。按每立方米空間用40％甲醛溶液30ml的比例，甲醛蒸氣經(jīng)蒸氣密閉熏蒸12—24小時以后，再將25％氨水加熱以吸收甲醛蒸氣。甲醛對粘膜有刺激性。3．其他蒸氣熏蒸滅菌法丙二醇，乳酸蒸氣，三甘醇和過氧醋酸。（二）浸泡與表面消毒法本法系指以化學(xué)藥品作為消毒劑，配成有效濃度的液體，采用噴霧、涂沫或浸泡的力法達到消毒的目的.選用原則：殺菌效率高；性質(zhì)穩(wěn)定，易溶或混溶于水；無毒或毒性小，無腐蝕性和刺激性；不影響藥品質(zhì)量；成本低。常用的消毒劑：1．醇類能使菌體蛋白質(zhì)變性。采用70％—80％濃度的乙醇，但殺菌力較弱。2.酚類殺菌力強，有效濃度為0.5％．常用2%左右對地面、器具消毒，甲酚作用比苯酚強3倍，但難溶于水，故常用其皂溶液。3．表面活性劑季胺類的陽離子表面活性劑，如0.1%～0.2%潔爾滅、苯扎溴銨，作為器械消毒和洗手。

4．氧化劑：0.2％—0.5％的過氧醋酸溶液、0.1％的高錳酸鉀用于塑料、人造纖維等器具的浸泡消毒。5其他漂白粉，石灰：經(jīng)調(diào)制后均可用于室內(nèi)外環(huán)境消毒。五、無菌操作法無菌操作法指藥劑生產(chǎn)的整個過程均控制在無菌條件下進行的一種操作方法。適用：熱敏性成分。藥品加熱滅菌后發(fā)生變質(zhì)、變色或含時降低、效價降低者．用于注射劑．滴眼劑、海綿劑、蜜丸等。1.無菌操作室的滅菌無菌室的滅菌多采用滅菌和除菌相結(jié)合的方式實施。對于流動空氣采用過濾介質(zhì)除菌法；對于靜止空氣采用滅菌方法。常用空氣滅菌法有甲醛溶液，丙二醇、三甘醇、過氧醋酸熏蒸法，紫外線空氣滅菌法等。2.無菌操作 1）無菌操作室：室外有準備室，更衣室、浴室、緩沖間和傳送柜，操作人員進入前先洗澡、更換專用工作服和清潔的鞋帽．不使頭發(fā)、內(nèi)衣露出。無菌操作法制備的注射劑，大多要加入適量抑菌劑。2）無菌操作柜：無菌操作柜分小型無菌操作柜與聯(lián)合無菌操作柜兩種六、無菌檢查法：證明是否有活菌?？蓞^(qū)分無菌產(chǎn)品與非無菌產(chǎn)品。1、無菌檢查法：有直接接種法與薄膜濾過法，以后者較好2、微生物學(xué)檢查與活螨檢查第四節(jié)防腐與防蟲

中藥制劑由于原料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝、設(shè)備條件等原因，有時會出現(xiàn)成品霉變?nèi)揪跋x蛀等情況，嚴重地影響了藥劑的質(zhì)量。應(yīng)采取積極有效的措施，解決好防腐與防蟲的問題。一．液體藥劑的防腐與防腐劑防腐劑(又稱抑菌劑)系指能抑制微生物生長繁殖的物質(zhì)。防腐劑與殺菌劑之間沒有嚴格的界限．低濃度時抑菌，高濃度時則能殺菌。1.防腐劑的要求：1)

用量小，無毒性和無刺激性；2)溶解度能達到抑菌的有效濃度；3）性質(zhì)穩(wěn)定，不變化，也不與其他成分反應(yīng)；4）無特殊的氣味；5）對多種微生物有防腐力，包括革蘭陽性和陰性細菌、霉菌和酵母曲2．常用的防腐劑1)苯中酸與苯甲酸鈉：抑霉作用較好，用于內(nèi)服和外用制劑。一般用量為0.1％—0.25％。防腐作用主要是靠末解離的分子，其離子幾乎無抑菌作用。因此PH對其抑菌作用影響大：在PH4以下作用較好。PH較高時，用量應(yīng)增加，PH5時其用量應(yīng)不少下0.5％。2)對羥基苯甲酸酯類(尼泊金類)：是一類優(yōu)良的防腐劑。對霉菌的抑菌效能較強。廣泛地應(yīng)用于內(nèi)服藥液。尼泊金類有甲、乙、丙、丁四種酯。無毒，性質(zhì)穩(wěn)定，在酸、中、堿性中均有效。在酸性溶液中作用最好．在微堿性溶液中解離，作用減弱。幾種酯合并有協(xié)同作用，效果更好。尼泊金類在水中較難溶解，配制方法：：（1）水加熱至80℃，加入尼泊金類攪拌使溶（2）將其溶解于少量乙醇中，然后在攪拌下慢慢加入水中使溶解。吐溫類尼泊金類與之間會發(fā)生絡(luò)合作用，從而使溶液中防腐劑的實際濃度大大降低。故在含吐溫類的藥液中，不宜選用對羥基苯甲酸酯類作防腐劑。(3)乙醇：含20％(ml/ml)的乙醇即有防腐作用。如另含甘油、揮發(fā)油等，低于20％的乙醇也可防腐，中性或堿性藥液含量需在25％以上才能防腐。(4)山梨酸：微溶于水，可溶于乙醇，甘油，丙二醇等。常用濃度為0.15％—0.2％.對霉菌和細菌均有較強的抑菌作