上皮性卵巢癌

發(fā)病機制的研究進展云南省腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤治療中心

盧玉波流行病學(xué)全球每年約20萬的新發(fā)病人，12.5萬卵巢癌患者死亡75%的卵巢癌患者均是晚期，故被稱為“沉默殺手”。卵巢癌手術(shù)、化療方案改善了預(yù)后，但仍有15%對化療不敏感，75%的病例2年內(nèi)復(fù)發(fā)5年生存率徘徊于20-30%。問題早診策略低分化卵巢癌的癌前病變的發(fā)現(xiàn)病變不大分期卻晚突發(fā)性腫瘤（denovo）答案對卵巢癌發(fā)生學(xué)和自然史缺乏了解，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷困難隨著對卵巢腫瘤發(fā)病機制的研究深入，提出了上皮性卵巢癌的二元論學(xué)說上皮性卵巢癌的細(xì)胞起源、分級分型和發(fā)病模式的認(rèn)識產(chǎn)生了變化，應(yīng)對疾病發(fā)病機制詳細(xì)的了解和認(rèn)識。從理論上認(rèn)識卵巢癌，以望提高卵巢癌的生存率二元論模型理論2004你美國霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理教授Dr.Shih和Kurman提出大宗卵巢上皮性腫瘤進行病理形態(tài)、臨床分析病理形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)遺傳分析提出對上皮性卵巢癌的新認(rèn)識上皮性卵巢癌研究進展卵巢外組織起源學(xué)說二元論模型理論新學(xué)說{卵巢癌的組織來源卵巢腫瘤有3種細(xì)胞發(fā)展而來細(xì)胞來源將卵巢癌分為上皮性卵巢癌、性索-間質(zhì)細(xì)胞來源卵巢癌以及生殖細(xì)胞性卵巢癌。上皮性卵巢癌占卵巢癌的大多數(shù)，主要是漿液性、粘液性、子宮內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞和移行細(xì)胞等五個主要組織學(xué)類型二元論模型的組織類型

I型腫瘤低級別漿液性癌低級別宮內(nèi)膜樣癌透明細(xì)胞癌粘液性癌惡性Brenner瘤。

差異顯著

Ⅱ型腫瘤高級別漿液性癌高級別宮內(nèi)膜樣癌未分化癌惡性中胚葉混合瘤（癌肉瘤）

差異較小生物學(xué)行為及預(yù)后Ⅰ型腫瘤低級別（高分化）癌起病緩慢，常有前驅(qū)病變由良性到交界性再惡性（少數(shù)高級別）多為臨床早期惰性生物學(xué)行生長緩慢侵襲性低化療不敏感預(yù)后好（55%）Ⅱ型腫瘤低級別（高分化）癌發(fā)病快、無先驅(qū)病變突然發(fā)生多為晚期生長快高度侵襲性可進展為癌肉瘤初始化療敏感預(yù)后較差（不足30%）分子遺傳學(xué)特征I型基因突變漿液性癌：KRAS、BRAF（MAPK信號通路異常）低級別宮內(nèi)膜樣癌：Wnt/β-catenin、PTEN和PIK3CA粘液性癌：KRAS透明細(xì)胞癌：PIK3CA（磷脂酰肌醇3-激酶）惡性Brenner瘤：RASP53突變少見Ⅱ型基因突變高級別漿液性癌：MIB1,BCL2,HER-2/neu和C-KIT蛋白的表達(dá)明顯高于低分級、BRCA1/250%-80%的Ⅱ型腫瘤存在P53的突變。局限性與爭議透明細(xì)胞癌歸入I型癌范疇透明細(xì)胞癌預(yù)后及治療效果類似Ⅱ型癌透明細(xì)胞癌也有低級別甚至是交界性腫瘤，僅生物學(xué)行為有部分是Ⅱ型癌的特征兩級分級不適合其他上皮癌，僅限于卵巢漿液性癌卵巢表面上皮起源傳統(tǒng)認(rèn)為卵巢上皮性腫瘤起源于卵巢表面上皮（OSE）卵巢表面上皮內(nèi)陷形成卵巢上皮包涵體（OEI）包涵體分別化生具有分化潛能的苗勒型上皮，其或態(tài)學(xué)分別類似于輸卵管、子宮內(nèi)膜、胃腸道、泌尿上皮

難解釋點卵巢表面上皮來源于泌尿生殖嵴表面的中胚葉上皮（轉(zhuǎn)化的間皮）為何不形成卵巢惡性間皮瘤？而形成不同分子特性、種類、預(yù)后的腫瘤正常卵巢沒有與上皮性卵巢癌一致的化生上皮？漿液性和內(nèi)膜樣是苗勒氏上皮、粘液性是胃腸上皮、移形細(xì)胞癌是泌尿上皮性質(zhì)卵巢表面上皮表達(dá)的是間皮抗原而不表達(dá)苗勒氏標(biāo)記物多數(shù)包涵體可見纖毛細(xì)胞，完全不同于卵巢表面的扁平上皮無法解釋與漿液性卵巢癌一致的腹膜癌，第二苗勒氏管起源模型盆腔腹膜具有分化為苗勒氏上皮的潛能

卵巢腫瘤來源于輸卵管旁、卵巢旁的第二苗勒氏系統(tǒng)，即苗勒氏上皮及其囊腫發(fā)生惡性變。隨著腫瘤的逐步增大、壓迫破壞卵巢組織形成附件腫塊，貌似起源于卵巢

LancetOncol2008;9:1191-2297卵巢外組織起源學(xué)說卵巢漿液性腫瘤來自輸卵管黏膜上皮宮內(nèi)膜樣和透明細(xì)胞腫瘤來自異位的子宮內(nèi)膜黏液性和移行細(xì)胞腫瘤則有可能來自卵巢旁Wathard

細(xì)胞巢除生殖細(xì)胞和性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤為原發(fā)性卵巢腫瘤外，其他均為繼發(fā)高級別卵巢漿液性癌的起源輸卵管傘部是可能是BRCA(+)患者漿液性癌的起源高級別漿液性癌很可能繼發(fā)于輸卵管上皮癌高級別卵巢漿液性癌同時存在漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌病變。故有學(xué)者提出輸卵管傘部是卵巢漿液性癌的主要起源部位，導(dǎo)致卵巢癌的途徑1卵巢表面上皮皮質(zhì)包涵囊腫，卵巢表面上皮（有時是輸卵管上皮細(xì)胞，子宮內(nèi)膜或腹膜）形成包涵囊腫并在卵巢間質(zhì)向苗勒氏管方向組織轉(zhuǎn)化經(jīng)基因突變或其他的轉(zhuǎn)化過程演變?yōu)樽訉m內(nèi)膜性、粘液性和漿液性交界性瘤。逐漸形成“I型腫瘤”卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌證據(jù)表明：卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌與子宮內(nèi)膜異位有關(guān)經(jīng)全基因組分析：ARID1A抑癌基因突變不僅見于卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌組織，同時見于鄰近的子宮內(nèi)膜異位癥癌變前期病灶卵巢粘液性癌和移形細(xì)胞瘤和移形細(xì)胞包涵體粘液性極為罕見粘液性癌少部分似宮頸內(nèi)膜，多為胃腸型卵巢粘液性癌和移形細(xì)胞瘤有時伴隨存在推測給他來源于輸卵管-腹膜交界部的移形細(xì)胞巢，此方面研究還甚少導(dǎo)致卵巢癌的途徑2TP53基因突變和遺傳毒性物質(zhì)的作用促使上皮細(xì)胞不斷增生，形成前體病變或p53信號TP53功能缺失時致癌基因或因子促進這些功能缺失的細(xì)胞獲得了增生的能力，從而形成輸卵管上皮內(nèi)癌漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌進展迅速，從傘部轉(zhuǎn)移到鄰近的盆腔器官（卵巢表面、子宮漿膜或腹膜）或細(xì)胞脫落種植至盆腹腔研究與臨床的啟示研究方面：卵巢外起源學(xué)說提示上皮性腫瘤基因研究對照選擇卵巢表面上皮為，不當(dāng)應(yīng)當(dāng)選用相應(yīng)起源上皮

診斷方面：二元發(fā)病理論提示卵巢篩查診斷不能用一種方案

I型腫瘤可通過婦科檢查、超聲影像獲得診斷，但這部分腫瘤較少（25%），僅占死亡率的10%，研發(fā)其腫瘤標(biāo)記物意義不大Ⅱ型腫瘤占卵巢腫瘤的75%，死亡率占90%，應(yīng)為篩查的主要目標(biāo)Ⅱ型腫瘤起源于卵巢之外，追求局限于卵巢的早期診斷目標(biāo)幾乎不可能，因為只有0.5-1.25%的高級別漿液性癌局限于卵巢35000人的每年篩查（超聲+CA125）表明，與未篩查人群相比，卵巢癌的病死率并無差異Ⅱ型卵巢腫瘤篩查的目的是發(fā)現(xiàn)微小腫瘤，而不是早的分期，應(yīng)將“早期診斷”轉(zhuǎn)變?yōu)椤靶◇w積診斷”研究新方法卵管鏡檢查分子標(biāo)記物輸卵管脫落細(xì)胞學(xué)熒光分子標(biāo)記顯像技術(shù)治療

I型腫瘤腫瘤局限于卵巢時單純附件切除腫瘤生長慢化療不敏感，針對不同腫瘤類型分子通路選擇特異性分子靶向藥物改善晚期Ⅰ型腫瘤患者的預(yù)后治療Ⅱ型腫瘤

Ⅱ型癌晚期病例多，對化療敏感，以腫瘤減滅術(shù)和聯(lián)合化療為主

Ⅱ型癌P53、BRCA基因失活多見，可應(yīng)用PARP抑制劑高級別卵