關(guān)于血友病治療及抑制物處理第1頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三2血友病特點(diǎn)與危害性——終生替代治療終身性

致殘性

遺傳性第2頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三3燙烙法1100年冷沉淀物用于治療血友病1964年基因療法開始臨床試驗(yàn)1998年1934年斯泰芬血漿首次用于治療血友病1936年1992年首支重組Ⅷ因子問世1955年靜脈注射血漿蛋白發(fā)明Ⅷ因子靜脈注射法1937年血友病治療發(fā)展歷程第3頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三4血友病治療

——中國血友病專家共識(shí)第4頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三5治療劑量1U/kg可使血漿FⅧ水平提高2%，體內(nèi)半衰期為8-12小時(shí)FⅧ首次需要量=（需要達(dá)到的濃度-基礎(chǔ)濃度）×體重（kg）×0.5；每8～12小時(shí)輸注首劑一半，直到出血停止或傷口結(jié)痂血友病A：FⅧ濃縮制劑（血漿或重組）冷沉淀：FVIII60~100U/U冷沉淀

僅用于無濃縮物，輕、中型

血友病A新鮮冰凍血漿：1UFVIII/mlFFP10~30ml/kg，q12h

很難使凝血因子＞25%制劑選擇

早期

足量

足療程治療原則血友病治療

——按需治療第5頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三6血友病治療

——按需治療治療劑量1U/kg可提高FIX%1%，半衰期18-24小時(shí)，每12-24小時(shí)輸注一次，嚴(yán)重出血或手術(shù)則仍需12小時(shí)一次FⅨ首劑需要量=（需要達(dá)到的濃度-基礎(chǔ)濃度）×體重（kg）；每12～24小時(shí)輸注首劑一半，直到出血停止或傷口結(jié)痂血友病B：FⅨ濃縮制劑（血漿或重組）凝血酶原復(fù)合物新鮮冰凍血漿：1UFIX/mlFFP10~30ml/kg，q12h

很難使凝血因子＞25%制劑選擇

早期

足量

足療程治療原則第6頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三7血友病治療

——按需治療出血程度欲達(dá)因子水平（%）療程（天）極重度（顱內(nèi)出血）及大手術(shù)60～8010～14重

度（威脅生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉、髂腰肌等）40～507～10中

度（關(guān)節(jié)、非危險(xiǎn)部位肌肉等出血）30～405～7輕

度（皮下、非危險(xiǎn)部位軟組織等出血）20～303～4第7頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三8血友病治療

——按需治療出血程度因子VIII因子IX重

度（威脅生命出血、顱內(nèi)出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷及大手術(shù)等）首日50U/kg，q12h維持因子活性>50%,5~7日必要時(shí)維持活性>30%

,5~7日首日80U/kg維持因子活性>40%,5~7日必要時(shí)維持活性>30%

,5~7日中

度（明顯關(guān)節(jié)出血、輕度創(chuàng)傷）20U/kg，q12h，連用2日后可隔日應(yīng)用，直至止血30U/kg，直至止血輕

度10~15U/kg，q12h15~30U/kg，qd，共1~3次第8頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三9血友病治療

——輔助治療休息避免受傷的肢體活動(dòng)冰敷壓迫濕毛巾包冰塊或冰袋敷5分鐘，停20分鐘，可反復(fù)，減少疼痛與出血彈性繃帶或彈力襪包扎關(guān)節(jié)或壓迫肌肉抬高出血部位抬高至心臟高度以上，減少出血部位壓力，減少出血急性出血第9頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三10血友病治療

——輔助治療第10頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三11血友病治療

——輔助治療第11頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三12血友病治療

——輔助治療第12頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三13血友病治療

——FVIII抑制物診斷及處理FVIII抑制物：是體內(nèi)產(chǎn)生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性的抗體（即中和抗體），可引起FVIII水平降低同種免疫抗體(allo-antibodies):血友病(HA)患者輸注FVIII制品后產(chǎn)生的抗FVIII抗體自身免疫抗體(Auto-antibodies，獲得性FVIII抑制物)：非血友病患者產(chǎn)生的抗FVIII抗體第13頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三14血友病治療

——FVIII抑制物診斷處理類型發(fā)病率危險(xiǎn)因素診斷年齡自發(fā)緩解遺傳性血友病重

度10%~50%患者因素：嚴(yán)重程度種族基因型免疫反應(yīng)50%<9歲出現(xiàn)高峰:<50輸注日相對(duì)少見輕或中度3%~13%治療相關(guān)因素：替代治療的起止時(shí)間、種類、劑量及方式獲得性血友病1/106/年特發(fā)性:50%自身免疫病妊娠腫瘤平均:65歲范圍:2-90歲30%第14頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三15血友病治療

——FVIII抑制物診斷處理臨床特征自身抗體同種抗體臨床表現(xiàn)出血特征軟組織血腫、淤斑、肌肉出血、消化道或泌尿生殖系統(tǒng)出血關(guān)節(jié)積血或肌肉出血出血部位通常多個(gè)部位反復(fù)一個(gè)部位—靶關(guān)節(jié)殘余FVIII活性多數(shù)殘余FVIII活性3%~15%通常檢測(cè)不到殘余FVIII活性第15頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三16FVIII因子抑制物血友病治療

——FVIII抑制物診斷處理rFⅧ發(fā)生抑制物的危險(xiǎn)高于血漿源性FⅧ的假說？單用血漿源性FVIII：約有80%的抑制物是高反應(yīng)型，且不易消失；單用rFVIII：<50%抑制物是高反應(yīng)型，其中1/3是一過性的，可在短時(shí)間內(nèi)消失在一定輸注次數(shù)范圍內(nèi)，抑制物的發(fā)生率常隨著輸注次數(shù)的增加而增加，但超過一定次數(shù)抑制物反而減少重型血友病A患者在經(jīng)過100次的輸注后多數(shù)患者FVIII抑制物可以消失初次使用FVIII治療的年齡越小越易產(chǎn)生1個(gè)月患兒接受替代治療后期抑制物發(fā)生率41%，而18個(gè)月患兒只有18%第16頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三17血友病治療

——FVIII抑制物診斷處理123臨床表現(xiàn)突發(fā)出血加重、頻率增加，或?qū)σ酝娲委煙o效實(shí)驗(yàn)室檢查檢測(cè)FVIII/FIX抑制物，并排除狼瘡抗凝物及抗心磷脂抗體存在低滴度抑制物：<5BU/ml；高滴度抑制物：≥5BU/ml第17頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三18血友病治療

——FVIII抑制物診斷處理急性出血抑制物消除HA：低滴度者:加大劑量，高滴度者:豬FVIII、rhFVIIa或PCCHB：低滴度者:加大劑量，高滴度者:rhFVIIa免疫耐受誘導(dǎo)Immunetoleranceinduction,ITI:規(guī)律性使用相同凝血因子25~200u/kgqd~qod，數(shù)月至數(shù)年抑制物消除免疫抑制劑

對(duì)獲得性血友病療效肯定藥物：潑尼松、環(huán)磷酰胺、Rituximab、環(huán)胞霉素、硫唑嘌呤第18頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三19兒童血友病診治面臨的三大問題出血沒有得到良好控制，導(dǎo)致關(guān)節(jié)形態(tài)和功能異常（關(guān)節(jié)殘疾）FVIII治療導(dǎo)致抗體產(chǎn)生和后續(xù)FVIII治療無效FVIII治療導(dǎo)致病毒感染第19頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三20血友病治療的目標(biāo)及方式對(duì)象治療目標(biāo)治療方式成人避免嚴(yán)重出血危及生命按需治療或預(yù)防治療盡量降低出血造成的損害防止已形成的關(guān)節(jié)損害繼續(xù)進(jìn)展兒童避免出血和靶關(guān)節(jié)形成常規(guī)預(yù)防治療確保骨關(guān)節(jié)形態(tài)和功能正常避免病毒感染等并發(fā)癥第20頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三21血友病治療

——預(yù)防治療預(yù)防治療：有規(guī)律輸入相應(yīng)凝血因子→血漿中因子長(zhǎng)期維持一定水平→減少反復(fù)出血、致殘→健康成長(zhǎng)初級(jí)預(yù)防：嬰幼兒在確診后第1～2次出血時(shí)或2歲前即開始實(shí)施預(yù)防治療次級(jí)預(yù)防：嬰幼兒/患兒有明顯的靶關(guān)節(jié)出血/關(guān)節(jié)損害后，開始預(yù)防治療第21頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三22血友病治療

——預(yù)防治療預(yù)防治療方式第22頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三23血友病治療

——預(yù)防治療血友病A血友病B標(biāo)準(zhǔn)劑量：FVIII25～40U/kg·次，tiw/qod小劑量：10U/kg·次，biw標(biāo)準(zhǔn)劑量：FIX25～40U/kg·次，biw小劑量：20U/kg·次，qw第23頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三24早期開始預(yù)防治療可有效降低抗體產(chǎn)生率抑制物產(chǎn)生是目前最嚴(yán)重、治療費(fèi)用最高的血友病相關(guān)并發(fā)癥SamanthaC.Treatment-relatedriskfactorsofinhibitordevelopmentinpreviouslyuntreatedpatientswithhemophiliaA:theCANALcohortstudy.Blood2007109:4648-4654第24頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三25預(yù)防治療可有效避免關(guān)節(jié)損害預(yù)防治療與按需治療相比，可有效減少關(guān)節(jié)出血n=33n=32P＜0.001早期接受預(yù)防治療可明顯減少每年關(guān)節(jié)出血87%Manco-Johnsonetal.NEJM2007;357(6):535-544第25頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三26短期預(yù)防治療即可明顯改善活動(dòng)能力P均＜0.000FISH評(píng)分：從自我照顧(進(jìn)食和理毛、沐浴、穿衣)，轉(zhuǎn)移(坐、蹲)、活動(dòng)度(步行、爬樓梯)3類7個(gè)方面來評(píng)價(jià)患者的獨(dú)立能力短期預(yù)防治療劑量10u/kg每周兩次，持續(xù)＞8周以上短期預(yù)防治療效果的臨床觀察

（南方醫(yī)院n=23）預(yù)防治療前預(yù)防治療期間

變化幅度出血頻率（次/月/例）4.4±2.31.2±0.9－72.7％嚴(yán)重出血(例次)51－80.0％每月因用量（U/kg/月）839.1±363.91741.3±276.6＋107.5％FISH評(píng)分13.8±7.423.7±4.9第26頁，講稿共29頁，2023年5月2日，星期三27發(fā)達(dá)國家和我國專家提示預(yù)防治療首選重組因子國內(nèi)外專家診治建議均推薦重組因子用于預(yù)防治療，尤其是沒有血漿制品暴露史以及未感染病毒的血友病患者：澳大利亞血友病治療指南6.1.3明確指出:“重組因子在治療選擇中優(yōu)于人血源性因子”2008年發(fā)表于Hemophilia雜志的英國血友病治療指南也指出