2022晚期不可切除肝癌的綜合治療(全文)討論我國(guó)肝癌患者手術(shù)指征包括肝臟功能相對(duì)較好的CNLCIa期、Ib期以及Ha期肝癌患者；就CNLCUb期肝癌的患者來(lái)說(shuō),若是腫瘤只在相同的一側(cè)，可以在同一時(shí)間內(nèi)切除一定區(qū)域中全部的病灶［1］。限制手術(shù)的主要因素包括肝內(nèi)多發(fā)病灶或病灶巨大、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、癌栓侵及大血管、肝功能不全、余肝體積不足等［1,4］。對(duì)于晚期多發(fā)腫瘤或者存在肝外轉(zhuǎn)移等進(jìn)展期肝癌，按照現(xiàn)階段的數(shù)據(jù)和指南，幾乎沒(méi)有任何手術(shù)的可能或能夠根治性切除的幾率較低［1］。隨著靶向治療、免疫治療和肝動(dòng)脈灌注化療(hepaticarteryinfusionchemotherapy,HAIC)不同程度的發(fā)展,人們開(kāi)始嘗試采用綜合治療的方式去尋求進(jìn)展期肝癌的手術(shù)機(jī)會(huì)。Zhang等［8］的研究中,831例不可切除性肝癌患者接受TACE治療，43例治療有效接受肝切除術(shù)，術(shù)后五年生存率為26%(P=0.019)o現(xiàn)有研究尚無(wú)法證實(shí)哪一類(lèi)不可切除肝癌患者通過(guò)綜合療法可獲得較好療效。本研究6例綜合治療有效的患者多為合并門(mén)靜脈癌栓或肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。其中，門(mén)靜脈癌栓患者在TACE聯(lián)合全身治療中顯示出不錯(cuò)的治療效果；肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移患者在綜合治療中，以治療前后的病灶數(shù)量差異和病灶直徑差異作為療效判定依據(jù)顯示綜合治療有效。合并脈管癌栓患者在轉(zhuǎn)化治療后評(píng)估降期或CNLCffla期，可將手術(shù)切除作為治療方式。對(duì)于晚期肝癌患者，綜合治療方案目前尚無(wú)明確存在統(tǒng)一指標(biāo)，不同研究的綜合治療后成功實(shí)現(xiàn)手術(shù)率存在差異［9,10,11］o但是總體趨勢(shì)是聯(lián)合治療轉(zhuǎn)化率高于單一治療，局部聯(lián)合系統(tǒng)治療有效率高于局部聯(lián)合局部或者靶向聯(lián)合免疫。本研究選取的6例成功實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化手術(shù)患者采用的策略主要為系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療為主，其中3例患者采用局部TACE聯(lián)合靶向和免疫治療方法。全身治療與局部治療的聯(lián)合能夠取得比單一治療更好的效果，一方面可能是由于聯(lián)合療法的治療機(jī)制具有協(xié)同性，另一方面可能與聯(lián)合療法使局部病灶得到抑制或消除，降低了患者的全身腫瘤負(fù)荷有關(guān)。三聯(lián)+四聯(lián)的治療方案在臨床實(shí)踐中的良好效果對(duì)晚期肝癌治療方法選擇具有良好的導(dǎo)向作用。晚期肝癌患者綜合治療時(shí)間一般建議4~6周期，如果超過(guò)半年必須對(duì)患者治療效果進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，并探討是否需要采用其他治療方案。在Tomaseuo等［9］的研究中，對(duì)納入的中晚期肝癌患者平均進(jìn)行了6個(gè)月的侖伐替尼治療，手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在最后1次治療結(jié)束后1~8周，術(shù)后未見(jiàn)明顯并發(fā)癥。筆者認(rèn)為，晚期不可切除肝癌患者在分子靶向治療、免疫治療、組合治療后實(shí)現(xiàn)了降期和轉(zhuǎn)化效果，建議行積極的手術(shù)切除，一方面經(jīng)過(guò)全身系統(tǒng)的綜合治療，可增加免疫激活T細(xì)胞接觸新的腫瘤抗原的機(jī)會(huì)［12,13］,另一方面腫瘤處于影像學(xué)CR階段，及時(shí)清除壞死或有活性的腫瘤細(xì)胞可達(dá)到病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］。本組6例患者手術(shù)時(shí)機(jī)選擇主要基于以下條件：(1)腫瘤病灶經(jīng)過(guò)mREST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估應(yīng)達(dá)到PR,手術(shù)可能帶來(lái)獲益更大；(2)AFP較前明顯下降或治療前后AFP未見(jiàn)明顯異常升高；（3）門(mén)靜脈癌栓失活退縮；（4）手術(shù)切除可達(dá)到R0切除-寬切緣、R0切除后可保證足夠肝功能；（5）無(wú)其他手術(shù)禁忌證等。綜合治療之后，6例患者的肝臟原發(fā)性腫瘤細(xì)胞數(shù)量顯著減少，病灶體積大幅萎縮、腫瘤組織中心壞死，滿(mǎn)足PR效果。在原發(fā)性肝癌腫瘤標(biāo)記物下降幅度評(píng)價(jià)方面，通常以AFP作為識(shí)別特異性腫瘤的重要標(biāo)記物，6例成功實(shí)現(xiàn)手術(shù)切除的患者在綜合治療過(guò)程中，腫瘤標(biāo)記物AFP呈現(xiàn)明顯下降或較前未見(jiàn)明顯升高。多因素分析研究表明，術(shù)前AFP過(guò)高（＞1085pg/L）是影響肝切除術(shù)后早期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。常規(guī)肝癌手術(shù)切除的方式主要為解剖性與非解剖性切除兩種形式，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家在手術(shù)切除方面認(rèn)為在切緣為陰性的情況下，以解剖性切除為主；肝功能損失較大和殘余肝臟體積（futureliverremnant,FLR）不理想的患者，可行非解剖性肝切除［16］。不可切除的肝細(xì)胞癌降低分期后再切除手術(shù)治療應(yīng)該按照常規(guī)肝癌手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。本組6例成功實(shí)現(xiàn)手術(shù)切除治療患者，手術(shù)方式的選擇以解剖性肝切除為主，其中病例1采用腹腔鏡左半肝切除術(shù)，病例2采用腹腔鏡肝方葉切除+膽囊切除術(shù)，病例3采用剖腹左肝聯(lián)合肝段切除術(shù)，病例4采用腹腔鏡肝vn段切除術(shù)+膽囊切除術(shù)病例5采用剖腹左肝聯(lián)合肝段切除術(shù)+肝多發(fā)腫物微波消融術(shù)，病例6采用剖腹右肝聯(lián)合肝段切除術(shù)。晚期肝癌患者經(jīng)綜合治療達(dá)到手術(shù)指征后，還應(yīng)綜合考慮患者是否能夠從手術(shù)中獲得更多生存益處。Fan等［17］研究了360例經(jīng)過(guò)TACE治療的不可切除的晚期肝癌患者治療過(guò)程，其中有65例患者經(jīng)過(guò)綜合治療后達(dá)到手術(shù)指征，占比為18.1%,五年生存率達(dá)到了56%。本研究中，綜合治療后患者手術(shù)術(shù)中無(wú)大出血發(fā)生，術(shù)后并發(fā)癥分級(jí)最高為I級(jí)，無(wú)住院期間死亡，同常規(guī)肝切除術(shù)相比，綜合治療后的肝癌切除手術(shù)，在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等方面均無(wú)明顯差異，這也進(jìn)一步證明了肝癌綜合治療后切除是安全、可行、有效的治療方案。綜上所述，晚期肝癌綜合治療為患者帶來(lái)一定生存獲益的同時(shí)，具有一定的安全性及可靠性，給晚期肝癌患者提供了重要治療手段。本研究缺點(diǎn)在于病例數(shù)量相對(duì)較少，無(wú)對(duì)照分析存在，研究結(jié)果仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的佐證。摘要目的探討綜合治療對(duì)晚期不可切除肝癌治療的療效及安全性。方法回顧性分析2018年11月到2020年12月在北京協(xié)和醫(yī)院就診的,初治不能根治性手術(shù)切除的，而應(yīng)用綜合治療的34例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。結(jié)果34例患者均按計(jì)劃完成了綜合治療,無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。其中6例患者治療效果評(píng)估為部分緩解，成功接受了手術(shù)；7例患者治療效果為疾病穩(wěn)定，無(wú)明顯進(jìn)展；21例患者治療效果為疾病進(jìn)展。結(jié)論對(duì)不同患者應(yīng)用綜合治療能夠使一部分患者實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化手術(shù)獲得根治性切除。肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，包括肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌以及肝細(xì)胞癌-肝內(nèi)膽管癌混合型三種類(lèi)型，其中肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的主要病理類(lèi)型，約占原發(fā)性肝癌的80%［1］o目前全球范圍內(nèi)每年約有841,000例新診斷病例和782,000例死亡病例［2］,在我國(guó)是第四位常見(jiàn)惡性腫瘤，第二位腫瘤致死病因［3］。目前針對(duì)此病可選擇的治療方式很多，包括手術(shù)切除、局部治療、放療、化療、靶向治療及免疫治療等［1］。手術(shù)是目前最常用的潛在根治性治療方式，但只有20%~30%的患者能在早期對(duì)腫瘤進(jìn)行根治性手術(shù)切除［4］。在對(duì)晚期肝癌患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)將改善患者生存狀態(tài)和遠(yuǎn)期治療效果作為目標(biāo)。本文分析近年來(lái)北京協(xié)和醫(yī)院收治的進(jìn)行綜合治療的晚期不可切除肝癌患者的臨床資料，總結(jié)綜合治療經(jīng)驗(yàn)報(bào)道如下。資料與方法一、一般資料回顧性分析2018年11月到2020年12月期間在北京協(xié)和醫(yī)院就診的，不能通過(guò)手術(shù)根治性切除，而應(yīng)用綜合治療的34例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)2019年衛(wèi)健委發(fā)布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為原發(fā)性肝癌[1]；(2)通過(guò)CT、MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemissioncomputedtomography,PET-CT)等影像，結(jié)果顯示其屬于無(wú)法根治性切除的晚期肝癌；(3)具有詳細(xì)準(zhǔn)確的病情資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)在綜合治療前，既往接受過(guò)手術(shù)、免疫、靶向、放療、化療等治療方式；(2)缺乏詳細(xì)準(zhǔn)確的病情資料。所有患者均經(jīng)多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(multi-disciplinarytreatment,MDT)(肝臟外科、腫瘤內(nèi)科、影像科、放療科、介入科)討論后確定治療方案，手術(shù)均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成，所有患者治療方案的選擇均獲得了患者或家屬的知情同意。在綜合治療的34例患者中，男30例，女4例；年齡(56.3±9.7)歲；體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex,BMI)為(23.3±2.9)kg/m2;合并高血壓9例，糖尿病7例,支氣管哮喘1例，冠心病1例，腎結(jié)石1例。34例患者不可手術(shù)切除的因素主要有：肝外轉(zhuǎn)移10例(29.4%);多發(fā)腫瘤20例(58.8%);門(mén)靜脈癌栓8例(23.5%),其中門(mén)靜脈癌栓合并肝外轉(zhuǎn)移2例，門(mén)靜脈癌栓合并多發(fā)腫瘤2例。肝癌分期(ChinaLiverCancerStaging,CNLC):Hb期18例；IHa期6例；Bb期10例。綜合治療前的檢查在進(jìn)行綜合治療之前均進(jìn)行詳細(xì)的檢查，需要的情況下，還要進(jìn)行多項(xiàng)學(xué)科診療，挑選出和肝癌最適合的綜合治療方法。檢查評(píng)估包括：年齡、性別、腹部增強(qiáng)CT、腹部MRI平掃+增強(qiáng)+DWI（diffusion-weightedimaging）、PET-CT（必要時(shí)）、血液學(xué)檢查指標(biāo)（血常規(guī)、血生化、凝血、腫瘤標(biāo)志物、肝炎指標(biāo)等）、肝功能分級(jí)（Child-Pugh分級(jí)）、病理診斷、既往病史、合并癥等；在肝癌治療過(guò)程中多次行MDT討論決定是否適合綜合治療、綜合治療策略以及治療時(shí)機(jī)等問(wèn)題。三、 綜合治療方案針對(duì)不同的晚期肝癌患者，經(jīng)過(guò)MDT精準(zhǔn)評(píng)估，采取不同的綜合治療方案。11例應(yīng)用經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheterarterialchemoembolization,TACE）+靶向+免疫治療；5例應(yīng)用TACE+靶向+免疫+射頻消融治療；3例應(yīng)用TACE+靶向治療；5例應(yīng)用靶向+免疫治療；2例應(yīng)用TACE4-靶向+免疫+放療治療；1例應(yīng)用TACE+靶向+免疫+射頻消融+放療治療方式；1例應(yīng)用TACE+靶向+射頻消融治療；1例應(yīng)用TACE+免疫治療；3例應(yīng)用TACE+射頻消融治療；2例應(yīng)用TACE治療。四、 手術(shù)在進(jìn)行綜合治療之后，癥狀能夠得到顯著減輕且經(jīng)過(guò)MDT評(píng)估能夠進(jìn)行腫瘤根治性切除的患者，手術(shù)時(shí)間為綜合治療的最后一次完成后的4~6周。3例患者采用腹腔鏡手術(shù)方式，3例患者應(yīng)用剖腹手術(shù)治療方案。記錄術(shù)中情況(手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、出血量、是否輸血、肝門(mén)阻斷時(shí)間)，術(shù)后恢復(fù)過(guò)程(拔除引流管時(shí)間、恢復(fù)飲食時(shí)間、住院時(shí)間)，術(shù)后并發(fā)癥情況及術(shù)后病理學(xué)分期[5];另外，對(duì)患者術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥情況，應(yīng)用Clavien-Dindo標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估分析[6]。五、觀察指標(biāo)(1)在對(duì)綜合治療效果進(jìn)行評(píng)估時(shí)，按照修訂實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumors,mRECIST),分為完全緩解(completeresponse,CR)、部分緩解(partialresponse,PR)、疾病穩(wěn)定(stabledisease,SD)、疾病進(jìn)展(progressivedisease,PD)[7]o在對(duì)患者治療效果進(jìn)行評(píng)估時(shí)，要求每隔8~12周實(shí)施CT檢查。(2)采用門(mén)診隨訪以及電話(huà)隨訪方式，與患者和患者家屬進(jìn)行溝通交流，了解患者的生存現(xiàn)狀，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者治療不良反應(yīng)?？偵嫫?overallsurvivalzOS)指肝癌的確診時(shí)間到最終的死亡時(shí)間或末次的隨訪時(shí)間；無(wú)進(jìn)展生存期(progressionfreesurvival,PFS)指自肝癌確診開(kāi)始到肝癌進(jìn)展或者到末次隨訪時(shí)間。隨訪時(shí)間截止于2020年12月。結(jié)果一.綜合治療療效評(píng)估6例獲得PR(圖1,2),7例獲得SD,21例獲得PD。

S1統(tǒng)例1嫁合治竹前后的影像］A.1B顯示愚者治療前左肝巨大占位，范EB約9.9cmx17.9cmx8.3cm,考電肝1#伴門(mén)停脈1C.ID穌同者街后魅肝》?1呻縮小，±8B??tai）S?8Q2病例5綜合治療的后的影像2A.2B顯示患者^(guò)療前肝內(nèi)多發(fā)輯移，門(mén)靜脈左支建栓，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（箭頭）；2C.2D顯示患者治T7后肝內(nèi)原獄i.轉(zhuǎn)移灶絞前縮小，門(mén)0瞅1#栓未見(jiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較前縮小（箭頭）二、術(shù)中及術(shù)后情況6例綜合治療后成功行手術(shù)切除（表1），其中3例行腹腔鏡手術(shù)，3例行開(kāi)腹手術(shù)。手術(shù)時(shí)間（249.3±43.5）min,肝門(mén)阻斷時(shí)間（20.0±22.4）min,術(shù)中出血量（250.0±150.0）mlo1例患者輸血紅細(xì)胞4個(gè)單位、血漿400ml、血小板1個(gè)單位；1例患者輸血紅細(xì)胞1.5個(gè)單位、血漿400ml。術(shù)后患者住院時(shí)間（7.3±1.4）d,引流管放置時(shí)間（6.0±2.1）d，其中1例患者術(shù)后未放置引流管；恢復(fù)流質(zhì)飲食時(shí)間（3.2±0.7）d。術(shù)后病理：4例手術(shù)后病理學(xué)評(píng)估為病理學(xué)部分緩解（pathologicpartialresponse,pPR）;2例術(shù)后病理學(xué)評(píng)估為病理學(xué)完全緩解（pathologiccompleteresponse,pCR）。表1咧塚合治療有效患者的臨床資料■倒firmAfpg/rnl)?*a(cm)*?!!■S).5T法TACCAMWI6AFPEF抑?IBsra1€050017.91mbM侖伐?気.fi7103PR網(wǎng)22026愛(ài)>3D?HIX3Be卡H焼?研.A230p?3IS624Im細(xì)侖爆■巨?&66Mg4nwZS1DIMetwe**；■C?炎■a21陽(yáng)PCR55心3DM!瑪臉■尼料田■釗■戯f