識(shí)萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組萬(wàn)古霉素作個(gè)問(wèn)世的糖膚類抗生素，已用于治療耐西林金黃色葡萄球菌(MRSA和其他革蘭陽(yáng)性菌感染。萬(wàn)古霉素上市50年來(lái)，隨著臨床醫(yī)師對(duì)金黃萄球菌感染認(rèn)識(shí)的深化染人群的，特別是對(duì)不同人群中萬(wàn)古霉代動(dòng)力學(xué)差異認(rèn)知的加如何科學(xué)、規(guī)范化地使用萬(wàn)古霉素已成為切需要解決的問(wèn)題。2011年《中國(guó)新藥與臨床雜志》發(fā)表了“萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)”為進(jìn)一步和優(yōu)化萬(wàn)古霉不同人群中的合適，來(lái)自感染科、呼吸科內(nèi)科、血重癥醫(yī)學(xué)、微生物學(xué)和臨床藥理方面的專家，再次共同討論起草了"萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)以下為萬(wàn)臨床應(yīng)用劑量的建議，床醫(yī)師參考。一、腎功能正?；颊叩耐扑]劑量(一)般原則萬(wàn)古霉素常規(guī)推薦劑量是每天2，每12h1g，可按年齡、體質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度適量增減。根據(jù)2011年美國(guó)感染病協(xié)會(huì)MRSA指南，萬(wàn)古霉素藥劑量為每次1～20mg/kg(依據(jù)實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算)，每～12h給藥1次。單次劑量不超過(guò)2g，日劑量不超過(guò)4g。高劑量給藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)能和血藥濃度。為降低不良反應(yīng)(如紅人綜合征、低血壓等)，萬(wàn)古霉輸注速率應(yīng)維持在1O～15mg/mi（lOOOmg輸注時(shí)間應(yīng)>1h)。如因輸注過(guò)快或劑量過(guò)大出現(xiàn)紅人綜合征，或發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)較高，可延長(zhǎng)輸注時(shí)間至2h或負(fù)荷劑量前給予抗組肢藥。肥胖要?jiǎng)┝扛?，輸注時(shí)間應(yīng)維持在2h。建議萬(wàn)古霉素血藥谷度應(yīng)保持在10mg/L以上；對(duì)于MRSA引起的復(fù)雜感染及重癥感染患者，建議將萬(wàn)古霉?jié)舛染S持在15～20mg/。(二)劑量對(duì)于重癥感，首劑負(fù)荷劑量有助于萬(wàn)古迅速達(dá)到理血藥谷濃度，并有效治療疾病。1/9群:癥感染如血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等)患者。負(fù)荷劑量:25～30mg/kg(依據(jù)實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算)。(三)古霉素在各系統(tǒng)感染中的使用及療程1、呼吸系統(tǒng)感染古霉素在呼吸系統(tǒng)感染中主要用于MRSA、青霉素不敏感肺炎鏈球菌(PNSP耐藥革蘭陽(yáng)性球菌的治美國(guó)相關(guān)研究表明白，金黃色葡萄球菌在醫(yī)院(呼吸機(jī))獲得性肺炎及醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)相關(guān)肺炎中檢出率均>40%，社區(qū)獲得性肺炎為25.5%。美國(guó)醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)相關(guān)肺中MRSA金黃色葡萄球菌的56.8%，中國(guó)臺(tái)灣醫(yī)院(呼吸機(jī))獲得性肺炎中MRSA占金黃色葡萄球菌的73%國(guó)社區(qū)獲得性肺炎中MRSA檢出率較，為所有菌的2.4%，但MRSA占金黃色葡萄球菌的比例為60%。我國(guó)PNSP發(fā)生兒童高于成人，2010年中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)(CHINET)據(jù)顯示，在人中檢出率分別為29.7%和7.7，較2009年有所上升。凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌在呼吸道感染中所占比爭(zhēng)議，一般認(rèn)為起呼吸道感染。療程:對(duì)于醫(yī)院獲得性或社區(qū)獲得性MRSA肺炎薦療程為7～21d，具體療程依據(jù)感染程度和治療反應(yīng)。、血流感染:ET和衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，血流感染的病原菌以革蘭陽(yáng)性菌為主，占所有致病菌的54%～64%。醫(yī)院獲得性血流感染的革蘭陽(yáng)主要為凝固酶陰性葡萄、金黃色菌、腸球菌屬等。耐藥葡萄球菌和腸球菌已成為流感染最常見(jiàn)的病原菌。療程:非復(fù)雜性血流感染成年患者推薦療程至少為2周；復(fù)性流感染患者依據(jù)感染的嚴(yán)重程度建議療程4～6周。非復(fù)雜性血的定義為患者細(xì)菌血培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，但無(wú)心內(nèi)膜炎，無(wú)植入假體，治療2～4d后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，經(jīng)有效治療后72h內(nèi)熱退，移性感染灶。復(fù)性血流感染則定血培養(yǎng)陽(yáng)性，且不符合上述非復(fù)雜性血流感染的標(biāo)準(zhǔn)。治療評(píng)估時(shí)機(jī):由于MRSA的中位清除為7～9d，對(duì)于持續(xù)存在血流感染的患者，多數(shù)專家建議治療7d時(shí)依據(jù)患者治療反應(yīng)、萬(wàn)古霉素谷濃度、微生物學(xué)結(jié)果如藥物敏感效，并決定是否更換治療方案。2/93、心血管系統(tǒng)感:染性心內(nèi)膜炎的常見(jiàn)病原體因疾病不同而呈現(xiàn)出多元化狀態(tài)。自膜感染性心內(nèi)膜炎病原常為草綠菌、葡萄球菌和腸球菌；靜脈者感染性心內(nèi)膜炎常見(jiàn)體為甲氧感金黃色葡萄球菌(MSS)，其他病原菌少見(jiàn)；人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎、起搏器或除顫器感染、化服性心包心室輔助裝置相關(guān)感染以金黃色菌或表皮葡萄球菌常見(jiàn)。早發(fā)型(術(shù)后2個(gè)月以內(nèi))人工感染性心內(nèi)膜炎常染病原體為皮葡萄球金黃色葡萄球菌晚發(fā)型(術(shù)后2個(gè)月以后常見(jiàn)病原體則為表皮葡萄球菌或草綠色菌屬、其他腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞。療程：性心內(nèi)膜炎成年萬(wàn)古霉素的推薦至少6周。注意：①通常需要聯(lián)合治療；②起搏器或除顫器感染患者必須去除裝置；③對(duì)于心室輔助裝置相關(guān)性感染者，建議對(duì)血液、傷口、導(dǎo)線、位及泵盡可能菌培養(yǎng)；④有手術(shù)指征者應(yīng)及時(shí)予以手術(shù)治療。4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：社區(qū)獲得性腦膜炎的主要病原菌為肺炎鏈球菌、腦膜炎奈和流感嗜血桿菌中肺炎鏈球菌包霉素中介的肺炎鏈球菌(PIP)、青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)。醫(yī)院獲得性，尤其是顱腦手術(shù)后有腦室、腦部醫(yī)用者，主要病原凝固酶陰性葡萄、金黃色葡萄球不動(dòng)桿菌屬、克雷伯菌屬、其他腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等。療程：MRSA腦膜炎推薦療程至少2周；腦膿硬膜下積臟和硬下服腫、細(xì)菌性海綿脈竇栓塞等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染推薦療程4～6周時(shí)，根據(jù)腦脊液、生物化學(xué)和病檢測(cè)指標(biāo)決定是藥。注意：中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染首選萬(wàn)古霉素素高度耐藥的肺炎鏈球菌[最低抑菌濃度(MIC)>lg/L]，可選用萬(wàn)古霉素單用或聯(lián)合利福平。β-胺類藥物過(guò)敏或耐藥的B組鏈球菌感染患者，及氨芐西林青霉素過(guò)敏的腸球菌感染患者，可選萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素常規(guī)劑量靜脈給藥，在血腦屏障存，其腦脊液濃度為3/94～11.1mg/L時(shí)，可達(dá)到的治療濃度。少數(shù)情況全療效果不佳時(shí)可予萬(wàn)古霉素5～2g，每日1次腦室給藥。用效果不佳，可聯(lián)合治療。在常規(guī)治療無(wú)效的情況下，可以考續(xù)、大劑脈持續(xù)應(yīng)用萬(wàn)古霉素，即初始劑量15mg/kg，之后以5～60mg/kg/d持續(xù)靜脈滴注。5、中性粒細(xì)胞ANC)缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療ANC缺乏是指ANC<O.59*10/L，或預(yù)期之后48hANC<O.5*109/L的患者。萬(wàn)古霉素治療指征:①血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重服毒癥證據(jù)；②血培養(yǎng)檢出革蘭陽(yáng)不必等待最終鑒定和敏感性檢測(cè)結(jié)果；③MRSA或PRSP定植；④嚴(yán)重茹膜炎，尤其是應(yīng)用尤其是應(yīng)用氟喹諾酮類藥物預(yù)防者；胸部X線片確診的肺炎⑥臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染(如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)發(fā)寒顫和導(dǎo)管出入部位周圍蜂窩織炎)；⑦皮膚或軟組織感。療程:應(yīng)持續(xù)用于整個(gè)ANC缺乏，直至ANC≥O.5*109/L；如臨床需要，用藥時(shí)間可再延未發(fā)現(xiàn)臨床或革蘭陽(yáng)性菌感染證據(jù)時(shí)應(yīng)藥2d后停用。6、其他復(fù)雜感染及外科預(yù)防1）骨感染。化膿性骨髓炎最常見(jiàn)的病原菌為金黃色葡萄球菌，MRSA感染首古霉素。MRSA骨髓炎患者療程為至少8周，部分專家建議聯(lián)合口服用藥繼續(xù)治療～3個(gè)月。成人化膿性關(guān)節(jié)炎最常見(jiàn)的也為金黃色葡萄球菌，治療需全身應(yīng)用抗菌行關(guān)節(jié)引流，推薦療程為34周。2）皮膚及軟組織感染。鏈球菌與金黃色葡萄球菌是皮膚和軟組織感染的常見(jiàn)細(xì)菌。復(fù)雜性皮軟組織感染患者(如深部軟組織感染、手術(shù)或外傷傷口感染、大服腫、蜂窩織炎、感染的潰痛或燒傷等)可考慮萬(wàn)古霉素治推薦療程為34周。3）艱難梭菌感染()。定義為患者每日排不成形糞便3次或以上，且糞便檢測(cè)艱難梭素陽(yáng)性或培養(yǎng)產(chǎn)毒素艱菌陽(yáng)性；鏡檢查或組織病理4/9學(xué)證實(shí)為假膜性腸炎。CDI的初始治選甲硝哇，但重患者可首選萬(wàn)古霉素。二、特殊人群的推薦劑量(一)荷劑量對(duì)于接受高液透析的感染患者、兒科重染患者等特群，推薦負(fù)荷劑量為20～25mg/kg(依據(jù)實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算)應(yīng)根據(jù)實(shí)際情相應(yīng)調(diào)整。(二)劑量1、腎功能減退患者：萬(wàn)古霉素體內(nèi)基本不代謝，給藥劑量的90%以原形經(jīng)腎臟清除。腎功能正時(shí)萬(wàn)古霉素t1/2β為4～6h；兒童萬(wàn)古霉素t1/2β為5～11h，早產(chǎn)兒為4.3～21.6h；腎功能減退者，萬(wàn)古霉素t1/2β延長(zhǎng)，無(wú)尿患者萬(wàn)古霉素平均t1/2β7.5d，但有個(gè)別報(bào)道長(zhǎng)17.8～19.8d。因此，腎功能減退患者在使用萬(wàn)古霉素前需腎功能，并根據(jù)腎功能給藥劑量，見(jiàn)表l。表1腎功能減退時(shí)建議的萬(wàn)古霉素劑量及給藥間隔時(shí)間肌酐清除率（Ml/min）<2020-30-40-55-75-5/990～110110劑量（mg）500500750500750100012501000或1500***間隔時(shí)間（h）482424121212128或12注：*為最大允許劑量。應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)量、感染類型、病情嚴(yán)重程度和臨療反應(yīng)決定實(shí)際劑量。在新生兒、兒童IU患者、肥胖者、重癥患者等人群中的研究均證實(shí)，對(duì)于部分患者(34%～78%)而言，沿用的萬(wàn)古霉素劑量無(wú)達(dá)到指南推薦的理6/9想血藥谷濃度(1020mg/L)提示在這些人群中，需要調(diào)整劑量。英國(guó)抗微生物化療學(xué)會(huì)(BSAC)進(jìn)行了一項(xiàng)劑量調(diào)整研究，并證實(shí)按照表1所推薦的萬(wàn)古霉素劑量，可有71%的患者萬(wàn)古霉素血藥濃度維持在10～20m/L之間，而沿用的萬(wàn)古霉素劑量?jī)H%達(dá)到該濃度，曲線面積(AUC)/MIC比值≥400的患者比例也顯著升至87%。腎功能應(yīng)用以下公式進(jìn)行評(píng)估肌酐清除率(Ccr的Cockcroft-Gault公式：Ccr(mL/min)=(140-年齡)*體質(zhì)量(kg)/血肌酐值*K)。當(dāng)血清肌酐(Scr)單位為mmol/L時(shí)K=0.8l；當(dāng)Scr單位為mg/dL時(shí)，K=72。女性患者上述計(jì)算結(jié)果再乘以0.85肥胖患者需體質(zhì)量換算理想體質(zhì)量進(jìn)行計(jì)算。這個(gè)公式并不適用于高齡(80～90歲)低齡、過(guò)胖、過(guò)瘦及截癱的患者。老年患者應(yīng)計(jì)算h率(；兒童患者則應(yīng)用Shwartz公式評(píng)估腎功能。Shwartz公式：GFR(mL/ml/．73m)．55×L/Scr[L為身高cm，Scr為血清肌酐(mg／dL)。透析患者的萬(wàn)古霉素使用劑量應(yīng)征求腎內(nèi)科和(或)染?？茙煹臅?huì)診意見(jiàn)進(jìn)行調(diào)整。低通量血液透析對(duì)萬(wàn)古霉素清給藥劑量為15～20mgg，每周1次；但高通量血液透析能清除%的萬(wàn)古霉素，給藥劑量為負(fù)荷劑量15～0mg/kg，每次透析結(jié)束后給予500mg維持劑量。連續(xù)性腎臟替代治療(如持續(xù)靜脈-靜脈血液透析/持續(xù)靜脈-靜脈血液透析過(guò)/持續(xù)慢低效液透析)對(duì)萬(wàn)古霉素的清除要遠(yuǎn)高于普通透析，如連續(xù)12h持續(xù)脈-靜脈血液透析可以清除55%，給藥劑量為5～20mg/kg，每24h追加500mg或每48h追加1500mg維持。由于血液透、透析時(shí)間、透析劑量、透膜的特性存異，藥物濃度監(jiān)測(cè)導(dǎo)萬(wàn)古霉素給藥方案及劑量的主，盡量使血藥谷濃度維持在15mg/L以上。7/9腹膜透析患者因全身感染需靜古霉素治療時(shí)，給藥劑量為每天500mg。應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療由革蘭陽(yáng)性球菌導(dǎo)致的腹膜相關(guān)性感染時(shí)，腹腔給藥劑量一般為1～30mg/kg(間斷給藥方式)；負(fù)荷劑量1000mg／L，維持劑量25mg/L(持續(xù)給藥方式)。用藥頻率均為每5～7d1次。具體劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度和殘功能決定。2、兒童：推薦萬(wàn)古霉素的治療劑量是15mg/kg，每6h1次，靜脈滴注。腎功能正常古霉素每日劑量必須分次使最佳藥代動(dòng)監(jiān)測(cè)參數(shù)是其谷濃度，在分次用藥至第4次給藥前測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥度，最佳值應(yīng)達(dá)到15～20mg/L，此時(shí)AUC/MIC常可達(dá)到400，藥物組織穿透力床預(yù)后均可能明顯改善。3、老年患者：65歲以上患者萬(wàn)古霉素用藥前應(yīng)估腎功能，并根據(jù)腎功能結(jié)果給適劑量。有條件者應(yīng)在期間對(duì)患血藥濃度及腎功能監(jiān)測(cè)，據(jù)此調(diào)整劑量。三、維量的調(diào)整(一)基于血藥谷濃度的調(diào)整萬(wàn)古霉素血藥谷指導(dǎo)劑量調(diào)整最關(guān)鍵和最實(shí)用的方法，第5次給藥前，測(cè)古霉素血藥濃度問(wèn)。既薦的萬(wàn)古持治療血藥谷濃度在5～10mg/L近年來(lái)國(guó)際上所有的指南和共識(shí)均建議萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)保持在10mg/L以上；對(duì)于MRSA引起的復(fù)雜重癥感染(如血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染心內(nèi)膜炎等)，建議將萬(wàn)古霉素血藥在1～20mg/L，因劑量不足易導(dǎo)致侵襲性MRSA感染，如血染或重癥肺療失敗率升高，高的萬(wàn)古霉素血藥谷濃顯著改善另外，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度過(guò)低（<10mg/L易誘導(dǎo)耐藥。美國(guó)感染病美國(guó)醫(yī)院藥師學(xué)會(huì)僅對(duì)以下推薦進(jìn)行血濃度監(jiān)測(cè):①應(yīng)用大劑量萬(wàn)古霉素來(lái)維持其血藥谷濃度在1～20mg/L，并且推薦療程較長(zhǎng)的患者；②腎功能減退、老年患者、新生兒等特殊；③聯(lián)合使用其他耳、腎不良反應(yīng)藥物的患者。8/9(二)素C的療導(dǎo)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室協(xié)會(huì)公布的萬(wàn)古霉素藥物敏感試驗(yàn)敏感為MIC≤2mg/L。對(duì)于大部分腎功能正常患者而言，當(dāng)MIC≤1mg/L時(shí)，給予萬(wàn)古霉素15～20mg/