血液循環(huán)系統(tǒng)用藥

Drugsactingonblood-circulationsystem

第四章

作用于心臟的藥物(CardiovascularDrugs)促凝血與抗凝血藥物(Clottingandanticoagulantsagents)抗貧血藥物(Antianemicdrugs)

Outline分類(Categoriesofcardiovasculardrugs)正性肌力藥物強心苷類受體激動藥磷酸二酯酶抑制藥抗心律失常藥物

第一節(jié)作用于心臟的藥物

CardiovascularDrugs一、治療充血性心力衰竭的藥物

充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF）是各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。是指在適當?shù)撵o脈回流下，心臟排出量絕對或相對減少，不能滿足肌體、組織所需的一種病理狀態(tài)。此時，心肌的收縮功能和/或舒張功能下降，最終導致體循環(huán)和/或肺循環(huán)淤血，成為CHF。。

基本的病理生理學

CHF時心肌的功能和結構所發(fā)生的變化

1.收縮功能障礙將引起：

☉心肌張力和最大短縮速率下降，即心肌的收縮性下降；

☉各種組織器官血流量減少，靜脈系統(tǒng)淤血；2.舒張功能障礙3.結構變化表現(xiàn)有：心肌細胞凋亡心肌細胞外基質(extracellularmatrix,ECM)各成分增多、堆積，膠原量增加而膠原網(wǎng)破壞，心肌組織纖維化，引起功能障礙。正性肌力藥物強心苷類受體激動藥磷酸二酯酶抑制藥獸醫(yī)常用的強心苷類藥物：洋地黃(Digitalis)

洋地黃毒苷（Digitoxin)

地高辛（Digoxin)

毒毛花苷K(StrophanthinK)

喹巴因（Ouabin,毒毛花G）強心苷類（CardiacGlycosids)1、快作用類（Rapidlyaction):毒毛花苷K(StrophanthinK)、毛花丙苷（Cedilanide)、黃夾苷（Theretin)、羊角拗苷(Divaside)、鈴蘭毒苷(Convallatoxin)等適用于急性心力衰竭。2、慢作用類（Slowlyaction):洋地黃(Digitalis)、洋地黃毒苷（Digitoxin).作用出現(xiàn)慢，持續(xù)時間長、蓄積性大、適用于慢性心功能不全。強心苷分類：強心苷類

cardiacglycosidesOOOHCH3CH3HOC18H31O912ACBD173DIGITOXINDIGOXIN=OHat12C3分子洋地黃毒糖Sugars-3mols.ofdigitoxose苷元Aglycones不飽和內酯環(huán)Unsaturatedlactone甾核steroidnucleus=OHat12C〔構效關系〕

（1）甾核上C3位的羥基必須聯(lián)結糖，C14必須有羥基，C17必須不飽和內酯環(huán)，否則無活性。（2）增加糖和羥基數(shù)則水溶性升高，脂溶性降低：地高辛和洋地黃毒苷C3位均聯(lián)結3個洋地黃毒糖，地高辛C12位多一個羥基，毒毛花苷K的甾核上有多個羥基，所以脂溶性：洋地黃毒苷>地高辛>毒毛花苷K）。（3）甾核上羥基越多，作用越快，但時間縮短。如毒毛花苷K（4個），喹巴因（6個）均屬于快作用類?！搀w內過程〕

1.吸收

洋地黃：吸收單胃動物內服，在小腸吸收良好；反芻動物不宜內服，因易在瘤胃破壞。

快作用類：在腸道吸收不良，不宜內服。

2.分布強心苷吸收后，可與血漿蛋白結合，以洋地黃毒苷最高，可達90%～100%，毒毛花苷K低，僅為2%～5%。分布以肝、骨骼肌最好，占90%，心肌只占10%，但敏感性高。洋地黃毒苷在組織易蓄積，故作用時間長。3.代謝洋地黃毒苷主要在肝臟代謝，2周基本才能消除完全，故2周內不宜反復使用。t1/2：犬：8-49h；貓100h，不主張用。4.排泄強心苷在肝內被代謝為無活性產物由腎臟排出，少量以原形排出。由于洋地黃毒苷大部分經(jīng)膽汁排泄，存在腸肝循環(huán)，故作用時間長。幾種常用強心苷體內過程的比較藥物吸收率（％）蛋白結合（％）肝腸循環(huán)（％）生物轉化（％）腎排出（％）t1/2洋地黃毒苷

digitoxin90～100972730～70105～7天地高辛digoxin60～85<306.85～1060～9033～36h毛花苷丙cedilanide20～405少極少90～10033h毒毛花苷KStrophanthinK

2～55少090～10012～19h[藥理作用]1.對心臟的作用1）正性肌力作用（positiveinotropicaction）（直接作用）

特點：◆提高心肌收縮的最高張力和最大縮短速率，收縮期縮短，舒張期相對延長；

◆降低衰竭心臟的心肌耗氧量；

◆增加心輸出量。

2）負性頻率作用（negativechronotropicaction）

（間接作用）

對正常心率影響小，但對心功能不全伴心率加快者，可明顯減慢心率。原因：

心輸出量增加心搏沖動頸動脈竇；主動脈弓壓力感受器交感神經(jīng)興奮性副交感神經(jīng)興奮性心率降低3)對傳導組織的影響（負性傳導）(1)治療量迷走神經(jīng)↑，抑制房室結細胞Ca＋＋內流，慢反應細胞除極化速度減慢；

(2)大劑量

直接抑制竇房結，自律性↓，心率減慢。

4)對心電圖的影響（1）P-Q間期延長，房室傳導變慢。（2）Q-T間期縮短，心臟收縮更加敏捷。2.對腎臟的作用

利尿。心功能不全的患畜，腎血流量減少，腎小球濾過率減少，鈉、水潴留。強心苷作用下，心輸出增加，血循環(huán)改善，使腎血流量和腎小球濾過率增加，呈現(xiàn)較強的利尿作用，改善水腫現(xiàn)象。該作用為繼發(fā)作用。〔正性肌力作用機制〕

增加興奮時心肌細胞內Ca2+含量－正性肌力作用的基本機制。

Na+-K+-ATP酶是強心苷的受體，有和亞單位，強心苷與Na+-K+-ATP酶結合后，使亞單位構象改變，酶活性↓→轉運Na＋、K+功能↓→

Na+

↑，通過Na＋–Ca2+

交換的機制使Ca2+↑。結果：細胞：富鈣缺鉀Ca2+增加的機理：〔中毒的預防〕明確中毒癥狀和停藥指征；監(jiān)測強心苷的血藥濃度；避免誘發(fā)中毒的因素：1)離子：低血鉀、低血鎂、高血鈣、缺氧、酸血癥、堿血癥；2)合并用藥：奎尼丁使地高辛血藥濃度增加1倍；排鉀利尿藥和擬腎上腺素藥加重強心苷中毒。〔中毒的治療〕

①氯化鉀：快速型心律失常。與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減少強心苷與酶結合；

②苯妥英鈉：強心苷引起的室性心動過速，苯妥英鈉可使與強心苷結合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復酶活性；

③利多卡因：室性心動過速和室顫；

④阿托品：房室傳導阻滯、竇性心動過緩。[用藥方法]全效量（即洋地黃化），維持量1.全效量的兩種給予方法：

速給法：病情緊急,且兩周未用過強心苷。

緩給法：病情較輕,且兩周未用過強心苷。2.每日維持量法：地高辛0.25mg/日，6～7天（4～5個t1/2）達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。特點：毒性反應低，不適于急癥。二、抗心率失常藥1.心動過速奎寧丁、普魯卡因胺：與細胞膜鈉離子通道蛋白結合，抑制鈉離子內流，心肌細胞興奮性、傳導速度、心肌收縮力2.心動徐緩腎上腺素阿托品：小劑量：興奮迷走神經(jīng)，抑制心臟；大劑量：阻斷M受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，心臟興奮，心率

第二節(jié)、促凝血藥與抗凝血藥Clottingandanticoagulantsagents血液凝固系統(tǒng)血纖維蛋白溶解系統(tǒng)一、血液凝固系統(tǒng)(BloodcoagulationSystem)瀑布學說(Waterfalltheory)：參與血液凝固的因子有23種之多，以非活化形式存在，當血管或組織受損，啟動凝血系統(tǒng)，開始一系列活化反應。內源性系統(tǒng)(Intrinsic)：由血管受損或血液流出體外，接觸某些異物表面時觸發(fā)的；外源性系統(tǒng)(Extrinsic)：由受損組織釋放組織促凝血酶原激酶（凝血活素、凝血因子Ⅲ）而引起。血液凝固系統(tǒng)血液凝固過程的三個階段

凝血酶原激活復合物的形成(Stage1)：凝血酶的形成(Stage2)：纖維蛋白的形成(Stage3)：二、纖維蛋白溶解系統(tǒng)(Fibrinolyticsystem)定義：纖維蛋白溶解：凝固的血液在某些酶的作用重新溶解的現(xiàn)象。血液中含有的能溶解血纖維蛋白的酶系統(tǒng)稱為纖維蛋白溶解系統(tǒng)（纖溶系統(tǒng)）：纖溶酶原(plasminogen)、纖溶酶(plasmin)、纖溶酶原激活因子（plasminogenactivator)）和纖溶酶原、纖溶酶抑制因子（plasminogenandplasmininhibitor)組成三、常用促凝血藥（ClottingAgents)分類：影響凝血因子的促凝藥：維生素K、酚磺乙胺。抗纖維蛋白溶解的促凝藥：6-氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸(凝血酸)。作用于血管的促凝藥：安特諾新。維生素K天然類:人工合成類似物：K3、K4，水溶性，吸收不需要膽汁。K1，存在于各種植物K2，由腸道細菌合成是肝臟合成凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的必需物質，維生素K參與這些因子的無活性前體物形成活性產物的羧化作用。（見下頁圖）用于維生素K缺乏癥和出血性疾患如抗凝血性殺鼠藥中毒。脂溶性，需膽汁協(xié)助收維生素K參與凝血蛋白的活化過程凝血蛋白前體維生素K（氧醌型）激活的凝血蛋白（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）維生素環(huán)氧化物維生素K（醌型）CO2環(huán)氧化物還原酶來源

羧化酶醌還原酶酚磺乙胺(Etamsylate)止血敏。能使血小板數(shù)量增加，增強血小板的聚集和黏附力，促進凝血活性物質釋放，產生止血。此外能增強毛細血管抵抗力及降低通透性作用。用于各種出血，如手術出血、消化道出血等。

氨甲苯酸與氨甲環(huán)酸(P-Aminomethylbenzoicacid,Transamicacid)

又名止血芳酸、凝血酸。都是纖維蛋白溶解抑制劑，能競爭性對抗纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉變?yōu)槔w溶酶，從而抑制纖維蛋白溶解，呈現(xiàn)止血作用。后者作用比前者強。用于纖維蛋白溶酶活性增高的出血，如產科出血、內臟手術出血等。安特諾新(Adrenosin)又名安絡血。是腎上腺素氧化衍生物，無擬腎上腺素作用，故不影響血壓和心率。作用原理可能是減慢5-HT的分解，從而促進毛細血管收縮，降低毛細血管通透性，增強斷裂毛細血管斷端的回縮作用。用于毛細血管損傷或通透性增高引起的出血，如鼻出血、血尿、產后出血、手術出血等。四、常用抗凝血藥(anticoagulants)定義：是通過干擾凝血過程中某一或某些凝血因子延緩血液凝固時間或防止血栓形成和擴大的藥物。分類：

影響凝血因子和凝血酶形成的藥物:如肝素、香豆素類。體外抗凝藥:枸櫞酸鈉。促進纖維蛋白溶解藥:對已形成的血栓有溶解作用，如鏈激酶、尿激酶、組織纖溶酶原激活劑?？寡“寰奂?如阿司匹林，用于預防血栓形成。凝血過程內源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血因子：以羅馬數(shù)字編號的12個，前激肽釋放酶（Pre-K），激肽釋放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK），血小板磷脂（PL或PF3）四、常用抗凝血藥(anticoagulants)肝素(Heparin)天然存在于肥大細胞，從牛肺或豬小腸黏膜提取。作用于內源性(Intrinsic/intravascularclottingpathways)和外源性(extrinsic/extravascularclottingpathways)凝血途徑的凝血因子，故在體內或體外均有抗凝血作用，對凝血過程每一步幾乎都有抑制作用?？鼓龣C制:主要是可逆性地與存在于血漿中的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）結合，ATⅢ是凝血酶和凝血因子Ⅹ的抑制劑。還能與血管內皮細胞壁結合，傳遞負電荷，影響血小板的聚集和黏附，并增加纖溶酶原激活因子的水平。肝素heparin〔來源和化學〕存在于肥大細胞、血漿及血管內皮細胞中，呈強酸性，帶有大量陰電荷，與其抗凝作用有關。分子量5～30kDa，平均約12kDa?！搀w內過程〕高極性大分子，不易通過生物膜，口服不吸收，靜脈給藥。均勻分布于血漿、白細胞，不能進入胎盤、乳汁?！菜幚碜饔谩?/p>

1.抗凝作用體內、體外均有抗凝作用，延長凝血時間。還可抑制血小板聚集。肝素的生物活性依賴于AT-Ⅲ，AT-Ⅲ與凝血酶、因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka及纖維蛋白溶酶緩慢結合，形成穩(wěn)定的復合物，抑制其活性。肝素與AT-Ⅲ結合后，使其構形改變，活性部位充分暴露，與上述凝血因子的反應速度提高1000倍。ⅰ2.降血脂作用

釋放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和極低密度脂蛋白膽固醇

(VLDL)分解，提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL)。3.抗炎作用

抑制白細胞游走、粘附、趨化?！搀w內過程〕高極性大分子，不易通過生物膜。給藥途徑：靜脈注射。t1/2隨劑量增加而延長?！矐谩?.防治血栓形成和栓塞；2.心梗、腦梗、心血管手術及外周靜脈術后血栓的防治；3.各種原因所致的DIC（彌散性血管內凝血）肝素主要用于抑制凝血酶、抑制難溶性纖維蛋白的形成，對已經(jīng)形成的血栓無效；4.體外抗凝血樣的保存等。〔不良反應〕1.自發(fā)性出血嚴重出血的特效解救藥：魚精蛋白。2.長期應用可導致骨質疏松，短期脫發(fā)，偶有過敏。3.禁用于出血素質、肝腎功能低下、高血壓。香豆素類coumarins

華法林warfarin

雙香豆素dicoumarol

醋硝香豆素acenocoumarol〔體內過程〕華法林：口服吸收完全，99%以上和血漿蛋白結合，t1/240h。雙香豆素：口服吸收緩慢，不規(guī)則，幾乎全部與血漿蛋白結合。華法林(Warfarin)間接抗凝作用。通過干擾VK1合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而發(fā)揮作用。體外沒作用，且作用發(fā)生慢?！沧饔谩?.體外無抗凝作用，2.顯效慢，持續(xù)時間長?！沧饔脵C制〕拮抗Vit.K的作用。肝臟合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體物質必須在氫醌型VK存在下，經(jīng)羧化酶作用，使谷氨酸的殘基羧化，上述凝血因子才能活化。羧化反應后，氫醌型VK轉變?yōu)榄h(huán)氧型VK，環(huán)氧型VK再經(jīng)環(huán)氧還原酶作用，還原成氫醌型VK，繼續(xù)參與羧化反應。

雙香豆素類藥物抑制肝臟環(huán)氧還原酶，阻止Vit.K的環(huán)氧型轉變?yōu)闅漉?，打斷了Vit.K的再利用，影響凝血因子的活化，產生抗凝血作用。對已經(jīng)具有活性的凝血因子無作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方顯效－－顯效慢；停藥后凝血因子的恢復正常水平需時間－－作用持續(xù)時間長。〔應用〕防治血栓栓塞性疾病〔不良反應〕1.過量出血2.皮膚壞死3.致畸影響胎兒骨骼發(fā)育〔藥物相互作用〕1.增強其作用藥：1)口服大量廣譜抗生素，抑制腸道細菌，使Vit.K生成減少；2)阿斯匹林降低血小板聚集－協(xié)同作用；3)保泰松與血漿蛋白結合率高，將香豆素置換出來，游離型增多；

2.減弱其作用藥肝藥酶誘導劑（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素的代謝。鈣離子（Ca2+

）是參與凝血過程的每一個步驟的凝血因子。枸櫞酸鈉能與血漿中的鈣離子形成難解離的可溶性復合物，使血漿中鈣離子濃度迅速降低而產生抗凝血作用。枸櫞酸鈉(SodiumCitrate)纖維蛋白溶解fibrinolytics

使纖溶酶原→纖溶酶→降解纖維蛋白和纖維蛋白原→限制血栓增大和溶解血栓，也稱血栓溶解藥（thrombolytics）。鏈激酶streptokinase

與內源性纖溶酶原結合成復合物，并促使纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶→迅速水解血栓中纖維蛋白→血栓溶解。

治療血栓栓塞性疾病。不良反應：出血，用對羧基芐胺對抗，也有藥熱、皮疹等過敏反應。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、嚴重高血壓者。尿激酶urokinase可直接激活纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶。應用、禁忌同鏈激酶，無抗原性，不引起過敏反應，可用于對鏈激酶過敏者。第三節(jié)抗貧血藥(Antianemicdrugs)定義：能增進機體造血機能、補充造血必需物質、改善貧血狀態(tài)的藥物。貧血(Anemia)：單位容積循環(huán)血液中紅細胞數(shù)和血紅蛋白長期低于正常值。

貧血類型(ClassificationforAnemia)：缺鐵性貧血(IronDeficienc