抗血管生成的昨天今天明天第1頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容經(jīng)歷·昨天把握·今天展望·明天第2頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容經(jīng)歷·昨天把握·今天展望·明天第3頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.腫瘤細(xì)胞的十大基本特征第4頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月5180019711983&19891787最初描述血管生成

byDrJohnHunter里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管生成依賴的2一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990s血管生成理論的進(jìn)展歷程Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677第5頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月6

VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)

是腫瘤血管生成中主要的信號通路VEGFR1主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控，可激活腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，可促進(jìn)原有血管基礎(chǔ)上的有絲分裂，增加血管通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)第6頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月7VEGF/VEGFR的靶向治療策略抑制VEGF/VEGFR的策略包括：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號系統(tǒng)主要類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法第7頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的藥物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib第8頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月血管生成抑制劑治療腸癌部分Ⅲ期臨床研究研究治療組對照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到延長PFS延長OS聯(lián)合化療

一線治療AVF21071IFL+BV5FU/LV+BVIFL+安慰劑OS是是是CORRECT2瑞格菲尼安慰劑OS是是是No169663FOLFOX/XELOX+BVFOLFOX/XELOXOS是是是聯(lián)合化療

二線治療

VELOUR4Aflibercept+FOLFIRIFOLFIRIOS是是是E32005FOLFOLX4+BVFOLFOLX4OS是是是1.Hurwitz,etal.NEJM2004；2.Grotheyetal.,ASCOGI2012;3.Cassidyetal.JClinOncol20084.VanCutsemetal.,JCO2012J;5.ClinOncol.2007Apr20;25(12):1539-44

第9頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月血管生成抑制劑治療乳腺癌部分臨床研究研究治療組對照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到延長PFS延長OS聯(lián)合化療一線治療E21001BV+wPwPPFS是是否AVADO2BV+D(q3w)D(q3w)PFS是是否RIBBON-13BV+CT*CT*PFS是是否SOLTI-07014SO+XXPFS是是否ROSE/TRIO-0125RA+D(q3w)D(q3w)PFS是是否1.GrayR,etal.JClinOncol2009;27:4966-4972.2.MilesDW,etal.JClinOncol2010;28:3239-3247.3.RobertNJ,etal.JClinOncol2011;29:1252-1260.4.BaselgaJ,etal.JClinOncol2012;30:1484-1491.5.MackeyJR,etal.2013SABCSS5-04.第10頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月血管生成抑制劑治療NSCLC部分Ⅲ期臨床研究研究治療組對照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到延長PFS延長OS聯(lián)合化療

一線治療ECOG45991BV+CPCPOS是是是AVAiL2BV+GCGCPFS是是是ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否聯(lián)合化療

二線治療ZODIAC6Van+DocDocPFS是是否ZEAL7Van+PemPemPFS否否否Afilbercept8Afil+DocDocOS否是否二線單藥治療ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否1.SandlerA,etal.NEJM2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.3.

JClinOncol.2010Apr10;28(11):1835-42;17;4.Clin.Oncol.28,49–55(2010);5./scripts/pages/en/news_room/news_room/news_room93.php?&print=1;6.ESMO),2009,Abstract;7.ESMO,2009,AbstractO-9004;8.JClinOncol.2012Oct10;30(29):3640-7;9.ESMO,2009,AbstractO-9005;10.JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstr8005);11.ClinOncol2012Apr1;30(10):1114-21第11頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月血管生成抑制劑治療其他癌癥部分臨床研究研究治療組對照組主要終點(diǎn)是否達(dá)到延長PFS延長OS抗血管治療在卵巢癌相關(guān)臨床研究進(jìn)展GOG-02181BV+CPCPPFS是是否ICON-72BV+CPCPPFS是是否TRINOVA-13Trebananib+wPwPPFS是是--抗血管治療在腎癌相關(guān)臨床研究進(jìn)展Sunitinib4Sunitinib干擾素PFS是是--BV5BV+干擾素干擾素OS是是是Sorafinib6Sorafinib安慰劑OS是是是1.AnnOncol21(suppl8):viii307(Abstract978PD)；2.LancetOncol.2013;14:236–243；3.LancetOncol.2014Jul;15(8):799-808.4.MotzerRJ，etal.NEnglJMed2007;356:115-124；5.EscudierBetal.2007ASCOannualMeeting;June1-5；6.NenglMed,2007.356(2):125-134第12頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)血管生成對于腫瘤生長而言至關(guān)重要VEGFR2信號傳導(dǎo)通路是生理性和病理性血管生成的關(guān)鍵抗血管生成治療在多個(gè)腫瘤進(jìn)行嘗試，研究結(jié)果喜憂參半無腫瘤標(biāo)記物對患者進(jìn)行篩選導(dǎo)致研究陰性結(jié)果？不同瘤種對抗血管生成治療敏感性不一致？二線/三線治療改變研究結(jié)果？第13頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容經(jīng)歷·昨天把握·今天展望·明天第14頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月血管生成與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)一項(xiàng)meta分析，納入44項(xiàng)已發(fā)表的研究，包括4794例術(shù)后患者。研究VEGF亞型對總生存率的預(yù)測，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。研究顯示：胃癌組織VEGF高表達(dá)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2012;13(7):3089-97.第15頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月16VEGF高表達(dá)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高

—亞裔胃癌患者中更為明顯分析人群HR（95%CI）Z值（P值）總體人群2.13（1.71-2.65）6.82（P<0.00001）非亞裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亞裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P<0.00001)LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2012;13(7):3089-97.VEGF高表達(dá)的胃癌患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)較低表達(dá)者高1倍多第16頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月17胃癌組織VEGFR-2表達(dá)高，

且與患者生存密切相關(guān)VEGFR-2在胃癌中廣泛表達(dá)1VEGFR-2表達(dá)與患者生存期密切相關(guān)21.WorldJGastroenterol2002;8(6):994-998；2.APMIS.2013Feb;121(2):95-104.第17頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月血管生成抑制劑治療在胃癌治療的臨床研究研究治療組NORR(%)PFS(m)OS(m)AVAGASTFP+BVIII期774一線46.00.0326.70.003712.10.1FP+安慰劑37.45.310.1REGARDRamucirumabIII期335二線3.42.10.00015.20.0473安慰劑2.61.33.8RAINBOW紫衫醇±

ramucirumabIII期665二線280.00014.40.00019.630.0169紫衫醇±安慰劑162.867.36阿帕替尼阿帕替尼,850mg,qdIII期270二線后2.8<0.00012.8<0.00017.00.0156安慰劑0.01.95.0ECOG5203多西他賽+順鉑+索拉非尼II期44一線41.05.813.6Bang舒尼替尼,50mg,qdII期78二線2.62.36.8AIO舒尼替尼,50mg,qdII期52二線3.91.35.8OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976

FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.

WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.JinLi,2013CSCO,oralpresentation第18頁，課件