第六章主要組織相容性復(fù)合體第1頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月教學(xué)目標(biāo)掌握MHC分子的生物學(xué)功能熟悉HLA-I和HLA-II類分子的結(jié)構(gòu)，HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系了解HLA基因復(fù)合體的結(jié)構(gòu)及遺傳特征第2頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗?zāi)I移植（異種移植）：失敗1909年Unger將猴腎移植到人，臨床腎移植（同種異型移植）：一直失敗1936年Voronoy進(jìn)行尸腎移植首例成功的腎移植（同種同型移植）：1954年Murry首次成功完成同卵雙生子間的腎移植，獲1990年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎WeareTWINSWeareidealfortissueexchange移植排斥與發(fā)現(xiàn)MHC第3頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月器官移植排斥反應(yīng)免疫反應(yīng)抗原

相同相近不同不排斥弱排斥強排斥組織相容性抗原(histocompatibility,Ag)主要組織相容性抗原(分子)

主要組織相容性復(fù)合物(MHC)(majorhistocompatibilitygenecomplex)

第4頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月小鼠MHC=H-2人MHC=HLABarujBenacerrafJeanDaussetGeorgeD.SnellJointNobelPrizewinnerin1980“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactions”.移植排斥與發(fā)現(xiàn)MHC第5頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月基本概念組織相容性抗原(histicompatibilityantigen):代表個體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫～，也稱移植抗原。主要組織相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen):在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原，稱為～。主要組織相容性復(fù)合物(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):編碼主要組織相容性抗原的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為～。第6頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月

小鼠的MHC——H-2復(fù)合物人的MHC——HLA復(fù)合物大鼠的MHC——H-1復(fù)合物黑猩猩的MHC——chLA復(fù)合物雞的MHC——B復(fù)合物各種動物MHC的名稱第7頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)

HLA基因復(fù)合體的結(jié)構(gòu)及其遺傳特征

（自學(xué)）第8頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月HLA復(fù)合體的定位及結(jié)構(gòu)人類HLA編碼基因集中在第6號染色體短臂，即HLA復(fù)合物第9頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)HLA分子-結(jié)構(gòu)根據(jù)分子結(jié)構(gòu)與功能主要分為三類：HLA-I類分子HLA-II類分子HLA-III類分子*HLA分子的分類第10頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月1、HLA-Ⅰ類分子同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合

同T細(xì)胞表面CD8結(jié)合參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

——有兩條肽鏈，一為α鏈（重鏈），另一為β2微球蛋白，形成異二聚體。第11頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月2、HLA-Ⅱ類分子同外源性抗原肽結(jié)合與T細(xì)胞表面CD4結(jié)合參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)——由α鏈和β鏈組成異二聚體。第12頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月第13頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ類分子：凹槽兩端封閉，接納的Ag肽短,8-10aa；Ⅱ類分子：凹槽兩端開放，接納的Ag肽長，13-17個aaMHCI類分子結(jié)合的多肽長度約為8-10氨基酸MHCI和MHCII類分子的抗原結(jié)合槽b2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideMHCII類分子結(jié)合的多肽長度為13-17以上氨基酸第14頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月第16頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ類分子分布：廣泛分布于體內(nèi)各種有核細(xì)胞表面成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)

Ⅱ類分子分布：

抗原提呈細(xì)胞（APC）：B細(xì)胞、單核/M、樹突狀細(xì)胞等胸腺上皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞第二節(jié)HLA分子-分布第17頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月一、提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答（1）提呈抗原供T細(xì)胞識別，啟動特異性免疫應(yīng)答；CD4+Th---MHCⅡ類分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL---MHCⅠ類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽；形成MHC–抗原肽-TCR免疫三分子復(fù)合體→啟動特異性免疫應(yīng)答MHC限制性（MHCrestriction）：T細(xì)胞識別抗原肽的同時還要識別特定類別的自身MHC分子而發(fā)揮免疫學(xué)效應(yīng)。第二節(jié)HLA分子-功能第18頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月

第19頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月Figure2

MHC-1分子鏈不同部位氨基酸的大部分差異（

variability）主要見于1和2區(qū)域。最大的多態(tài)性發(fā)生在與肽結(jié)合的溝槽（groove）的外周（wall）和底部（floor）的氨基酸。abTCRCD8抗原肽MHC-ICD4abTCR

抗原肽MHC-IITCRCo-receptor---CD4和CD8抗原遞呈細(xì)胞T細(xì)胞3212mb1b2a1a2第20頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月在免疫應(yīng)答過程中，CTL與靶細(xì)胞、APC與Th、Th與B、T與T之間的相互作用，都涉及各種細(xì)胞自身的MHC的相互識別，只有當(dāng)相互作用的細(xì)胞雙方的MHC分子一致時，免疫應(yīng)答才能發(fā)生

對免疫應(yīng)答強弱的影響：免疫應(yīng)答的強弱直接決定于MHC分子與抗原配位結(jié)合的緊密性，若MHC分子對抗原配位的親和力高，則免疫應(yīng)答水平就高2.約束免疫細(xì)胞間的相互作用第21頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月3.介導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟；第22頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月4.引發(fā)移植排斥實驗?zāi)I移植（異種移植）：失敗1909年Unger將猴腎移植到人，臨床腎移植（同種異型移植）：一直失敗1936年Voronoy進(jìn)行尸腎移植首例成功的腎移植（同種同型移植）：1954年Murry首次成功完成同卵雙生子間的腎移植，獲1990年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎第23頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月24

HLA-Ⅰ分子與HLA-Ⅱ分子的比較類別結(jié)構(gòu)肽結(jié)合槽組織分布功能HLA-Ⅰα鏈β2m鏈α1+α2所有有核細(xì)胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽;與輔助受體CD8結(jié)合;(MHC限制)HLA-Ⅱα鏈β鏈α1+β1APC和活化T細(xì)胞表面識別和提呈外源性抗原肽;與輔助受體CD4結(jié)合;(MHC限制)總結(jié)重點MHC分子的基本功能是將抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞第24頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度HLA抗原完全相同，移植器官可以長期存活在腎移植中，各位點座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A1、HLA與器官移植第三節(jié)MHC與臨床醫(yī)學(xué)

第25頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月無親緣關(guān)系者親屬同胞同卵孿生兒＞＞＞第26頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月10090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻(xiàn)者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率第27頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月目前公認(rèn)的規(guī)律：

①供者與受者在HLA-A和HLA-B相配的位點數(shù)越多，移植物存活率越高，

②HLA-DR是否匹配十分重要，如果HLA-DR匹配，HLA-DQ多能匹配，因為HLA-DR和HLA-DQ有很強的連鎖不平衡。通常不作HLA-DQ配型.③受者的HLA-DR類型對移植物存活影響較大，其原因在于HLA-DR是免疫應(yīng)答基因，此基因編碼分子在誘導(dǎo)Ｔ細(xì)胞應(yīng)答中很重要；

④在歐洲HLA匹配的程度比美國要高得多，其原因美國人群的雜交程度較高。第28頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月2、HLA表達(dá)異常與疾病的關(guān)系（1）HLA-I類抗原表達(dá)異常：如腫瘤細(xì)胞HLA一I類分子表達(dá)量減少或消失。

實際應(yīng)用：INF-

促進(jìn)腫瘤細(xì)胞HLA-Ⅰ類分表達(dá)

增強CD8+CTL細(xì)胞的特異性殺傷。第29頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）HLA-II類抗原表達(dá)異常：許多自身免疫病中,原先不表達(dá)HLAII分子的上皮細(xì)胞,可被誘導(dǎo)表達(dá)HLA-II分子。如Graves病患者的甲狀腺上皮細(xì)胞、I型糖尿病的胰島β細(xì)胞等。B7CD28TβTCRT細(xì)胞活化產(chǎn)生針對β細(xì)胞的免疫應(yīng)答MHCⅡ第30頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月定義：帶有某種特定型別HLA的個體易患某一疾病或?qū)υ摷膊【哂休^強的抵抗力，稱為HLA和疾病關(guān)聯(lián)。3HLA和疾病關(guān)聯(lián)群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標(biāo)志可用于疾病的輔助診斷、預(yù)測、分類及預(yù)后判斷。強直性脊柱炎與HLA-B27RA與HLA-DR4帶有某種HLA型別不代表一定會患病。第31頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月(HLA-B27)強直性脊柱炎竹節(jié)樣改變第32頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月55~376第33頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月4．HLA與法醫(yī)學(xué)鑒定HLA的多態(tài)性遠(yuǎn)比紅細(xì)胞血型大得多