調(diào)脂治療的重點和難點第1頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容一、調(diào)脂治療的重點:高?；颊?早期、強化 治療二、調(diào)脂治療的難點:

1）糖尿病患者調(diào)脂治療

2）特殊性脂質(zhì)異常的處理

3）他汀類藥物的安全性問題

4）聯(lián)合用藥中的問題

5）提升治療達標率

第2頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月高?；颊叩脑缙凇娀委?/p>

一、調(diào)脂治療的重點:第3頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月確定高危病人有多重危險因素的病人冠心病及冠心病等危癥急性冠脈綜合征冠脈血管重建術(shù)后第4頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月ACS患者有多個不穩(wěn)定斑塊血管造影和IVUS顯示的典型的多個不穩(wěn)定斑塊。罪犯血管為左前降支的堵塞部分（A.箭頭所指為管腔）；IVUS在（B）和（C）又發(fā)現(xiàn)2個破裂斑塊。Rioufoletal,Circulation2002;106:804-808.第5頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊UnstablePlaqueLipidcoreStablePlaqueLipidcoreFibrouscapInflammatory

cellsFewer

inflammatory

cellsFibrouscap第6頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月NCEPATPIII新報告強調(diào):

高危病人強化降脂190mg/dL(160-190mg/dL；可選考慮降LDL藥物160mg/dL<160mg/dL低危：0－1危險因素160mg/dL130mg/dL<130mg/dL中等風(fēng)險：2＋危險因素（10年風(fēng)險<10%）130mg/dL(100-129md/dL;可選考慮藥物)130mg/dL#<130mg/dL(可選目標：<100mg/dL)中等高危：2＋危險因素（10年風(fēng)險10－20％）100mg/dL(<100mg/dL;可選考慮藥物)100mg/dL#<100mg/dL(可選目標：<70mg/dL，尤其是極高?；颊?高危：CHD或CHD等危癥（10年風(fēng)險>20%）考慮藥物治療開始TLCLDL-C目標風(fēng)險類別#對于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相關(guān)的危險因素，就應(yīng)考慮TLC，而無論LDL水平如何NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第7頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月NCEP新報告提示：

強化治療－降膽固醇治療的新趨勢極高危病人可以選擇的LDL-C目標為70mg/dL(1.8mmol/L)當在高?；蛑械雀呶；颊呤褂媒礚DL藥物治療時，建議治療強度至少應(yīng)達到將LDL-C水平降低30％－40％（標準劑量）。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第8頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月在AMI24小時內(nèi)用他汀可使早期死亡率減半國家心肌梗死注冊300823例AMI病人,根據(jù)病人服用他汀情況,將病人分為四組: 1組:AMI入院前接受他汀治療,入院后仍繼續(xù)(17118人)

2組:在入院24小時內(nèi)新開始他汀治療(21978人) 3組:未早期接受他汀治療(126128人) 4組:中斷他汀治療(9411人)比較各組病人住院期間事件的發(fā)生率 死亡危險: 1組:5.3% 2組:4.0% 3組:15.4% 4組:16.5%早期應(yīng)用能夠他汀心源性性休克、心律失常、心臟停搏以及心臟破裂的危險性也降低可能機制：減少在缺血心肌的炎癥細胞聚集、氧化應(yīng)激和單核細胞附著等AmJCardiol2005,96:611第9頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月高?；颊撸ˋCS）早期強化他汀治療的意義1)穩(wěn)定斑塊

2)逆轉(zhuǎn)斑塊

3)減少心血管事件作用主要源于他汀降低LDL-C的作用，部分源于抗炎、抗氧化、抗栓作用。第10頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月GAIN（德國阿托伐他汀IVUS）研究131名PCI后患者隨機接受阿托伐他汀20-80mg/日與常規(guī)治療一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均劑量36mg/天），常規(guī)治療組降低16%阿托伐他汀組斑塊體積縮小，而且hyperechogenicity（高回聲）指數(shù)增加（提示斑塊密度和纖維組織增加）SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.第11頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月PlaqueVolumeHyperechogenicityHypoechogenicityp=NSp=.02p=NS“立普妥組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險.”GAIN研究顯示：立普妥能夠延緩斑塊的進展和穩(wěn)定斑塊

（3DIVUS)

Source:SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.治療12月后的改變(%)AtorvastatinUsualCare立普妥組：LDL-C，15586mg/dL常規(guī)治療組：LDL-C，166140mg/dL第12頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月阿托伐他汀(立普妥)20mg逆轉(zhuǎn)斑塊進展OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH研究:ACS病人早期他汀治療(日本)

6個月間平均百分比改變p<0.0001N:70人第13頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月ESTABLISH:對照組的典型IVUS影像基線斑塊面積7.6mm26個月后斑塊面積9.0mm2第14頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月ESTABLISH：立普妥20mg組的典型IVUS影像基線斑塊面積8.6mm26個月后斑塊面積6.4mm2第15頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

MIRACL:填補治療空白的研究急性冠脈事件MIRACL4S3AFCAPS/TexCAPS/

WOSCOPSCARE1/LIPID24個月無CAD病史不穩(wěn)定CAD隨機化原則:

24–96小時3個月t=06個月隨機化原則:

CARE-3–20個月

LIPID-3–36個月隨機化原則

>6個月穩(wěn)定CAD一級預(yù)防二級預(yù)防SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.隨訪時間:

15.0年;26.1年;35.4年.第16頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月MIRACL結(jié)果：阿托伐他汀（立普妥）強化治療僅16周即顯著減少心血管事件P=0.048阿托伐他汀80mg安慰劑0510150481216從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間(周)16％累積事件發(fā)生率（％）主要終點事件發(fā)生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.曲線在1個月就分離立普妥80mg組： 124（3.2）72（1.9）安慰劑組： 124（3.2）

135（3.5）患者群：N:3086患者有不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24-96小時內(nèi)隨機分組第17頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月PRavastatinOr

AtorVastatinEvaluation

and

InfectionTherapy

(TIMI22)普伐他汀、阿托伐他汀治療評估和抗感染治療ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10第18頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月PROVEIT結(jié)果:阿托伐他?。⑵胀祝?/p>

強化治療組主要終點16%0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dLChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.曲線很早就分離，并且獲益持續(xù)到研究結(jié)束第19頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月PROVE-IT研究結(jié)果30天90天180天隨訪結(jié)束危險性降低17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀更好普伐他汀更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀(立普妥)強效降脂在30天時即可出現(xiàn)臨床獲益早期、持續(xù)地降低LDL-C至顯著低于目前治療目標值的水平（立普妥?組：LDL-C中位數(shù)水平降至62mg/dl）能使這些患者獲益。第20頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2004年8月ESC會議上

公布了AtoZ研究Z部分的結(jié)果支持高危病人強化降脂不同他汀的強化降脂療效和安全性可能存有差異第21頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月未達顯著性，但有趨勢（降低11％）0152010504812162024患者數(shù)辛伐他汀40/80mg/d安慰劑＋辛伐他汀20mg/d2265203919501855163213771020223220041904180815711331979累積事件發(fā)生率（％）HR=0.89（95％CI，0.76-1.04）；P=0.14安慰劑＋辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40/80mg/ddeLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316RR=16.7%RR=14.4%一級終點(CV死亡\MI\再發(fā)ACS\卒中)第22頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月對ACS患者強化降脂研究的比較009肌病事件＃16NA11研究后期&18^16*0

*研究早期事件降低（％）383417對照組間C-RP降低差值（％）28NA15研究后期336362研究早期*對照組間LDL-C降低差值(mg/dl)416230864497進入隨機分組的患者數(shù)PROVEIT3MIRACL2AtoZ1*隨機分組后120天測量，^隨機分組后90天測量，&研究結(jié)束時測量，＃CK升高超過10倍正常上限1deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316.2KindyS,etal.Circulation.2003;108:1560-1566.3CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504.第23頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月ACS患者早期強化他汀治療的意義ACS患者常常有多個不穩(wěn)定斑塊強化他汀治療可穩(wěn)定斑塊、降低再發(fā)事件、阻斷/逆轉(zhuǎn)斑塊進展其作用主要來源于他汀降低LDL-C的作用，部分來源與其抗炎、抗氧化、抗栓，達到穩(wěn)定斑塊作用Schwartzetal,AHeartJ.2005;149:377-340.第24頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月相對危險性下降RIKS-HIA--Cox回歸分析

他汀及/或14天內(nèi)進行血管再通術(shù)比較心梗后的死亡率(14-365天，n=19,305)40040030030020020010010000CumulativeprobabilityofdeathCumulativeprobabilityofdeath.05.05.04.04.03.03.02.02.01.010.000.00None(12,313)只有他汀治療(4,707)14天內(nèi)進行血管再通術(shù)(1,525)14天內(nèi)進行血管再通術(shù)他汀治療*(760)34%(p<0.001)46%(p<0.001)64%(p<0.001)AdaptedfromStenestrandUetalJAMA2001;285(4):430-436;StenestrandUetalXXIIEuropeanSocietyofCardiologyAnnualCongress.Amsterdam,August26–30,2000.(天)第25頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1、糖尿病患者調(diào)脂治療

2、特殊性脂質(zhì)異常的處理

3、他汀類藥物的安全性問題

4、聯(lián)合用藥中的問題

5、提升治療達標率

二、調(diào)脂治療的難點第26頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月難點1、糖尿病血脂異常的處理（高TG/低HDL–C）治療的首要目標是降低LDL-C減輕體重，增加體力活動(如果存在代謝綜合征)非HDL-C是治療的次級目標

(如TG2.3mmol/L,200mg/dl)可考慮應(yīng)用貝特或煙酸類

(對于冠心病或冠心病等危癥)第27頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月難點2.1甘油三酯輕中度升高的處理TG200~499mg/dL(2.26~5.63mmol/L)主要目標：LDL-C達標非-HDL膽固醇:次級目標非-HDL膽固醇=VLDL-C+LDL-C

=(總膽固醇–HDL-C)非-HDL膽固醇目標值:

LDL-C目標值+30mg/dLNCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.第28頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月難點2.2甘油三酯極度升高的處理

NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.治療極高TG500mg/dL(5.64mmol/L)治療的目標:預(yù)防急性胰腺炎通常需服用貝特類或煙酸類盡快降低TG第29頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月難點2.3低HDL-C患者的處理HDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)的處理治療的首要目標是LDL-C達標減輕體重，增加體力活動(如果存在代謝綜合征)非-HDL-C是治療的次級目標(如果TG200mg/dL)可考慮他汀類合用貝特類或煙酸類

(對于冠心病或冠心病等危癥)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.第30頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月難點3.他汀類藥物的安全性問題他汀類藥物不會增加癌癥的發(fā)生率

(AmJMed.2001;110:716-723)不會增加其他非心血管疾病常見的不良反應(yīng)：消化道癥狀(惡心、腹脹等）嚴重的少見不良反應(yīng)：轉(zhuǎn)氨酶升高(2%)肌?。?/1000）橫紋肌溶解癥（1~2/10萬患者，<1/100萬處方）第31頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類藥物的少見不良反應(yīng)轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限3倍的發(fā)生率大約為1%，與劑量有關(guān)應(yīng)該停止用藥，通常在2-3個月內(nèi)恢復(fù)至原來水平

轉(zhuǎn)氨酶升高多為一過性，持續(xù)性升高的不超過1.2%,導(dǎo)致停藥的約為0.7%肌毒性表現(xiàn)為肌痛或肌無力，并伴有CK升高至正常上限10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，可測得增高的他汀類藥物濃度肌病發(fā)生率0.1%，與劑量有關(guān)如肌病未及時發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，可導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭及時停藥，可以逆轉(zhuǎn)第32頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月降脂藥物的肌病發(fā)生率 最近丹麥學(xué)者進行英國人隊列研究隊列（1991-1997年）：17,219例病人至少接受一次降脂藥處方；28,974例高脂血癥，但未予治療；50,000人選自一般人群，無高脂血癥結(jié)果：服藥組的肌病患病率為每萬人年2.3例一般人群和高脂血癥未治療組分別為0.2例和0例口服貝特類者發(fā)生肌病的危險最大，42.2倍于不服者；他汀發(fā)生率為不服者的7.6倍Epidemiology.2001Sep;12(5):565-9.第33頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀嚴重不良事件報告/百萬處方140160Circulation.2005;111:3051-3057

嚴重不良事件：報告的致死性、具有嚴重生命危險的事件或?qū)е禄颊咦≡褐委煹氖录?。他汀類藥物嚴重不良事件發(fā)生率低新近發(fā)表在《CIRCULATION》雜志上關(guān)于常用他汀不良事件報告的文章指出：第34頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝臟不良事件報告/百萬處方3540Circulation.2005;111:3051-3057他汀類藥物肝臟不良事件發(fā)生率低肝臟不良事件：報告的肝臟不良事件。第35頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

0204060瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀非橫紋肌溶解的肌肉不良事件報告/百萬處方80100Circulation.2005;111:3051-3057他汀類肌肉不良事件發(fā)生率低非橫紋肌溶解的肌肉不良事件：肌痛、肌病、明顯CK升高，不包括橫紋肌溶解事件。第36頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月0123456瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀蛋白尿不良事件報告/百萬處方Circulation.2005;111:3051-3057他汀類蛋白尿不良事件發(fā)生率低蛋白尿不良事件：報告的蛋白尿和腎病事件。第37頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月降脂藥物使用期間的安全性監(jiān)測依據(jù)病人臨床狀況選擇起始劑量，首次用藥4~8周復(fù)查安全性指標（AST/ALT和CK）和血脂。以后每3~6個月再復(fù)查上述指標;如果能達到要求，改為每6~12月復(fù)查一次。如AST/ALT超過正常上限3倍，應(yīng)暫停給藥。在用藥過程中應(yīng)詢問病人有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力和發(fā)熱等癥狀，血CK升高超過正常上限5倍應(yīng)停藥。用藥期間如有其他可能引起肌溶的急性或嚴重情況，如敗血癥、創(chuàng)傷、大手術(shù)、低血壓和抽搐等，應(yīng)暫停給藥。第38頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類藥物與其他藥物相互作用的風(fēng)險他汀很少與其他藥物發(fā)生相互作用。所有目前上市的他汀類藥物所引起這種副作用的可能性是相似的。

《關(guān)于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議》

——美國心臟學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國國立心肺血液研究所 （ACC/AHA/NHLBI）Circulation.2002Aug20;106(8):1024-8.第39頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月難點4、聯(lián)合用藥的問題降低LDL-C的附加作用他汀類+膽酸螯合劑(BAS)他汀類+膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)他汀類+膽酸螯合劑或依折麥布+煙酸降低顯著升高的甘油三酯貝特類+煙酸貝特類