半個世紀(jì)之前,人們對在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少,尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗和嘗試,主要是通過大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)?！た窟@種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。但它的不可預(yù)見性和盲目性,人力和物力的巨大消耗,發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來越低,促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測性的更合理的研究方法。慍州塔院發(fā)視斯的途筐慍州塔院·隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展,定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計、計算機(jī)輔助藥物設(shè)計、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn),基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中,新藥設(shè)計學(xué)也應(yīng)運而生。近十年來,新藥設(shè)計與開發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展,優(yōu)良的新藥不斷問世,為世界制藥工業(yè)帶來了勃勃生機(jī)。慍州塔院GenomeSequencingProjects新司設(shè)計新技術(shù)CellorMicroorganismTargetSelectionPDBDatHTCrystallographyandNMRFunctionalStudiesStructuralgenomicsDrugDevelopmentMetabolicPathwaysStructure+FunctionNewFamilymembersCharacterizationNewFoldsHomologyModeling慍州塔院藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)慍州塔院根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式,可把藥物分成兩種類型,即非特異性結(jié)構(gòu)藥物(StructurallyNonspecificDrug)和特異性結(jié)構(gòu)藥物(StructurallSpecificDrug)。非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥(氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等),其作用主要受藥物的脂水(氣)分配系數(shù)的影響特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合,這包括二者在立體空間上互補(bǔ);在電荷分布上相匹配,通過各種鍵力的作用使二者相互結(jié)合,進(jìn)而引起受體生物大分子構(gòu)象的改變,觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)。慍州塔院藥物作用的生物靶點·能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點這些靶點的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸,存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)。就目前上市的藥物來說,以受體為作用靶點的藥物約占52%;以酶為作用靶點的藥物約占22%:以離子通道為作用靶點的藥物約占6以核酸為作用靶點的藥物約占3%;其余1藥物的作用靶點尚不清楚。慍州塔院1.受體把點藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用,此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合慍州塔院現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世,其中絕大多數(shù)是GPCR的激動劑或拮抗劑。例如,治療高血壓的血管緊張素∏受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦,中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動劑丁丙諾啡、布托啡諾受體激動劑阿芬他尼等Outsideoella-helicesInsidecellG-proteinbindingsite慍州曙嚶院G-蛋