GMP檢查

與

設(shè)備運(yùn)行維護(hù)的常見問題

謝博生（無錫市藥學(xué)會，無錫

214031）GMP檢查

與

設(shè)備運(yùn)行維護(hù)的常見問題

1一、GMP認(rèn)證，組長主要負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)與人員，廠房與設(shè)施、設(shè)備，以及驗證等方面的現(xiàn)場檢查，從實(shí)際檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷情況來看，也確實(shí)應(yīng)該引起相關(guān)部門的重視。一、GMP認(rèn)證，組長主要負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)與人員，廠房與設(shè)施、設(shè)備，以2二、當(dāng)前高新技術(shù)的應(yīng)用。首先體現(xiàn)在國防工業(yè)以及生命科學(xué)技術(shù)方面。醫(yī)藥生產(chǎn)的設(shè)備創(chuàng)新，正在改變醫(yī)藥生產(chǎn)的固有模式。

二、當(dāng)前高新技術(shù)的應(yīng)用。首先3例1、高速壓片機(jī)：片量差異的自控。近紅外技術(shù)的應(yīng)用。例2、軟袋輸液灌裝機(jī)：潔凈環(huán)境的要求。例3、標(biāo)簽在線讀碼設(shè)計(標(biāo)簽物料平衡問題)。例1、高速壓片機(jī)：片量差異的自4三、藥品質(zhì)量既是設(shè)計出來的，也是生產(chǎn)和檢驗出來的。廠房和設(shè)備對于藥品質(zhì)量的重要性提示我們必須全面地、系統(tǒng)地、發(fā)展地看待問題。三、藥品質(zhì)量既是設(shè)計出來的，也是生產(chǎn)和檢驗出來的。廠房和設(shè)備5

四、設(shè)備管理需要討論的三大環(huán)節(jié)：

選型與采購設(shè)計與安裝使用與維護(hù)四、設(shè)備管理需要討論的三大環(huán)節(jié)：6五、設(shè)備管理應(yīng)該關(guān)注的二個問題：

設(shè)備的報廢人員的培訓(xùn)五、設(shè)備管理應(yīng)該關(guān)注的二個問題：7六、歐盟GMP對于設(shè)備管理的基本要求：

1、設(shè)備的設(shè)計、選址、維護(hù)應(yīng)確保其適用于預(yù)定用途。

2、設(shè)備的維修和維護(hù)不應(yīng)危害產(chǎn)品質(zhì)量。

3、生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計應(yīng)便于徹底清潔。應(yīng)按詳細(xì)規(guī)定的書面規(guī)程清潔設(shè)備，并只存放在清潔、干燥的條件下。

六、歐盟GMP對于設(shè)備管理84、應(yīng)注意洗滌、清潔設(shè)備的選擇和使用方式，以避免這類設(shè)備成為污染源。5、設(shè)備的安裝方式，應(yīng)有利于防止差錯或污染。6、生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)對產(chǎn)品有任何危害，與產(chǎn)品接觸的部件不應(yīng)與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不應(yīng)吸附或向藥品中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量，并造成危害。4、應(yīng)注意洗滌、清潔設(shè)備的選擇和使用97、應(yīng)配備具有適當(dāng)量程和精密度的衡器和量具，用于藥品的生產(chǎn)和控制。8、應(yīng)按照適當(dāng)?shù)姆椒ǘㄆ趯y量、稱量、記錄和控制設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。9、固定管線應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物，必要時，還應(yīng)標(biāo)明流向。7、應(yīng)配備具有適當(dāng)量程和精密度的衡器和量具，用于藥品的生產(chǎn)和1010、應(yīng)按照書面規(guī)程消毒蒸餾水、去離子水管道，以及其他供水管路(必要時)。書面規(guī)程中，應(yīng)詳細(xì)規(guī)定微生物污染的糾偏限度及應(yīng)采取的措施。11、可能時，應(yīng)將有故障的設(shè)備搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，或至少應(yīng)貼上醒目的標(biāo)志。10、應(yīng)按照書面規(guī)程消毒蒸餾水、去離子水管道，以及其他供水管11七、設(shè)備的類型洗滌、凈化、通風(fēng)(通風(fēng)、排風(fēng)、除塵、除煙)、衛(wèi)生、照明、制水、氣體、生產(chǎn)、檢驗、

電腦七、設(shè)備的類型12

八、設(shè)備的選型與采購

1、設(shè)備的設(shè)計應(yīng)確保其符合藥品生產(chǎn)要求。設(shè)備的選型應(yīng)符合藥品注冊工藝的要求，關(guān)鍵設(shè)備的選用可能會涉及生產(chǎn)工藝的改變。一般情況下設(shè)備制造商都愿意提供試生產(chǎn)的條件，例如：一步制粒機(jī)的使用效果、質(zhì)量在一般情況下比濕法制粒機(jī)好，但并不是適合所有產(chǎn)品的生產(chǎn)。八、設(shè)備的選型與采購13

2、目前制藥機(jī)械的發(fā)展速度很快，價格性能比也越來越好，所以在選型時，一定要多方考察和比較，虛心聽取不同專家的意見，慎重對待設(shè)計以及咨詢部門的各種建議。2、目前制藥機(jī)械的發(fā)展速度很快，價格性能比也越來越好，所以143、設(shè)備選型應(yīng)及早進(jìn)行，在選型時要多做調(diào)查研究，收集相關(guān)技術(shù)數(shù)據(jù)，作為設(shè)計車間工藝布局的重要依據(jù)。4、在采購設(shè)備時，不能單一考慮價格，還要考慮安裝與維修服務(wù)，備品備件供應(yīng)，以及按時交貨的保證等。3、設(shè)備選型應(yīng)及早進(jìn)行，在選型時要多做調(diào)查研究，收集相關(guān)技術(shù)15

九、設(shè)備的設(shè)計與安裝

1、設(shè)計時一定要進(jìn)行整條生產(chǎn)線所有設(shè)備的產(chǎn)能平衡計算，避免出現(xiàn)“瓶頸”問題。例：固體制劑車間一頭(制粒)多尾(片劑、膠囊劑、顆粒劑等)的生產(chǎn)線需考慮粉碎、制粒設(shè)備的生產(chǎn)能力，同時要有適當(dāng)?shù)闹虚g站以及包裝線與其配套。九、設(shè)備的設(shè)計與安裝162、設(shè)備的安裝方式應(yīng)有利于防止交叉污染、防止混藥差錯，(例有色片劑與白色片劑；A級區(qū)在區(qū)外預(yù)留設(shè)備維修面)3、設(shè)備的安裝應(yīng)便于操作、清潔、維護(hù)、以及必要時進(jìn)行的消毒或滅菌。2、設(shè)備的安裝方式應(yīng)有利于防止交叉污染、防止混藥差錯，(例174、水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計安裝應(yīng)能確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計能力。

制水系統(tǒng)圖紙----管路、閥門、取樣點(diǎn)、通氣點(diǎn)、排水點(diǎn)、接頭、儀表、管道的斜度、流速。4、水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計安裝應(yīng)能確保制藥用水達(dá)到設(shè)定18制水工藝常見問題：a.加藥操作①絮凝劑(STC液體)應(yīng)貯于避光陰涼處，保存期一年，PAC(固體)也應(yīng)貯于避光、干燥、陰涼處。②還原劑(NaHSO3或Na2SO3)③阻垢劑④PH調(diào)節(jié)劑制水工藝常見問題：19b.活性炭柱的消毒

(反滲透源水流量計長綠藻說明什么問題？)c.管道材質(zhì)、坡度、盲管死角(滯留點(diǎn))、管道水循環(huán)流速(應(yīng)在2m/s以上)d.焊接人員資質(zhì)、焊接管道質(zhì)量檢查檔案、管道連接應(yīng)避免螺紋接，儲水罐避免側(cè)管水位測量裝置。b.活性炭柱的消毒20e.儲罐呼吸器的型號、材質(zhì)、有無定期更換或清洗及完整性試驗記錄(注射用水、純水儲罐的呼吸器必須是疏水的，并安裝防爆膜)。f.反滲透膜的材質(zhì)及完整性反滲透膜的自動清洗及定期消毒g.超濾技術(shù)的應(yīng)用e.儲罐呼吸器的型號、材質(zhì)、有無定期更換或清洗及完整性試驗記21h.在線過濾器的組合、材質(zhì)、清潔、消毒i.注射用水為防止滋生微生物應(yīng)采用70℃以上保溫循環(huán)，要檢查熱交換器應(yīng)該是雙管路或雙外殼的，如果選擇單板熱交換器應(yīng)連續(xù)地對板體前后壓差進(jìn)行監(jiān)測和控制。j.電導(dǎo)率(電阻)、TOC的檢測。k.警戒限、糾偏限的設(shè)定，超限時維護(hù)方面的措施及記錄。h.在線過濾器的組合、材質(zhì)、清潔、消毒225、流化床沸騰制粒機(jī)(一步制粒)等設(shè)備所使用的進(jìn)風(fēng)方式(潔凈區(qū)內(nèi)(外))對潔凈區(qū)氣流、壓差、風(fēng)量、溫濕度的影響。6、注射劑產(chǎn)品從一個設(shè)備轉(zhuǎn)移到另一個設(shè)備時盡可能采取封閉的生產(chǎn)系統(tǒng)，避免產(chǎn)品暴露在空氣中。(在線清洗(CIP)、在線滅菌(SIP)、設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。5、流化床沸騰制粒機(jī)(一步制粒)等設(shè)備所使用的進(jìn)風(fēng)方式(潔凈23十、設(shè)備的使用和維護(hù)

1.設(shè)備使用不當(dāng)，其沾染其他產(chǎn)品的殘留物、油、微粒、鐵銹、密封圈、金屬等可能隨氣流帶入產(chǎn)品之中。所謂污染是指所生產(chǎn)的產(chǎn)品中存在的而又不應(yīng)該存在的所有物質(zhì)。十、設(shè)備的使用和維護(hù)24

例1.清熱解毒口服液→螺母。例2.包裝機(jī)清場后殘留藥片。例3.片劑“黑點(diǎn)”→來自壓片沖頭沖模過多的潤滑劑或潤滑劑不足。例1.清熱解毒口服液→螺母。25

2、相關(guān)設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)志，所有管道都應(yīng)有清晰的標(biāo)識，指明內(nèi)容物和流向。(××廠管道內(nèi)容物標(biāo)示錯誤)3、應(yīng)確認(rèn)企業(yè)有設(shè)備使用日志。設(shè)備日志應(yīng)記錄設(shè)備使用情況，清潔和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)的藥品名稱、規(guī)格和批號。設(shè)備使用日志應(yīng)反應(yīng)設(shè)備的完整使用情況，以及該設(shè)備所生產(chǎn)產(chǎn)品的范圍。2、相關(guān)設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)志，所有管道都應(yīng)有清晰的標(biāo)識，指明26

4、設(shè)備啟動和關(guān)機(jī)階段容易忽視的質(zhì)量缺陷(例:壓片機(jī)啟動加速或關(guān)機(jī)減速時片重的變化、壓片機(jī)、膠囊機(jī)料斗中顆粒偏低對產(chǎn)品的影響)

5、老設(shè)備油漆剝落以及外敷保溫材料是否對產(chǎn)品產(chǎn)生危害？現(xiàn)場檢查生產(chǎn)設(shè)備上、容器內(nèi)壁、捕塵裝置內(nèi)腔可能會有粉塵、殘留物。

(壓縮空氣、真空捕塵不應(yīng)成為污染源)4、設(shè)備啟動和關(guān)機(jī)階段容易忽視的質(zhì)量缺陷(例:壓片機(jī)啟動27

6、設(shè)備的清洗和清潔應(yīng)有相應(yīng)的SOP和記錄。

清潔頻率、清潔后設(shè)備的干燥、存放方式。設(shè)備清洗區(qū)域的場所、清潔設(shè)備的選型和使用方式(避免這類設(shè)備成為污染源)。6、設(shè)備的清洗和清潔應(yīng)有相應(yīng)的SOP和記錄。28

7、所有用于藥品生產(chǎn)和檢驗的衡器、量具、儀器儀表應(yīng)在規(guī)定的量程內(nèi)工作。對于天平的稱量范圍和準(zhǔn)確度評價(準(zhǔn)確度、精密度、量程和線性)不應(yīng)滿足于周期的強(qiáng)檢報告，企業(yè)應(yīng)配備相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)法碼。7、所有用于藥品生產(chǎn)和檢驗的衡器、量具、儀器儀表應(yīng)在規(guī)定29

8、空調(diào)系統(tǒng)和除塵系統(tǒng)對于防止污染至關(guān)重要，在現(xiàn)場檢查中常見問題有：a.初中效過濾器、濾材選用不當(dāng)。

(平板式過濾器反復(fù)使用，產(chǎn)生裂縫，無紡布濾袋式濾器材質(zhì)差)，初阻力未予確認(rèn)。8、空調(diào)系統(tǒng)和除塵系統(tǒng)對于防止污染至關(guān)重要，在現(xiàn)場檢查中常30

b.初效、中效段壓差計安裝位置不當(dāng)，指針抖動，壓差計量程與使用范圍不符。c.風(fēng)量無法滿足要求(不注意監(jiān)測)。

d.表冷段、冷凝水排放管道無水封裝置，積水盤未及時清潔、表冷段電動機(jī)皮帶盤等養(yǎng)護(hù)記錄過于簡單，回風(fēng)口過濾器清潔養(yǎng)護(hù)無記錄，加濕段水、氣質(zhì)量未加控制。制冷單元的使用記錄不能反映其致冷、除濕功能。b.初效、中效段壓差計安裝位置不當(dāng)，指針抖動，壓差計量程與31e.送風(fēng)口有聚集水珠現(xiàn)象(會引起微生物生長)f.致冷機(jī)組、中效過濾器、相關(guān)儀表的安裝不便于操作和觀察?；仫L(fēng)口不易打開，進(jìn)風(fēng)口不易調(diào)節(jié)。

g.高效過濾器未定期維護(hù)，流速減慢會增加污染，影響層流特性。

e.送風(fēng)口有聚集水珠現(xiàn)象(會引起微生物生長)32

h.青霉素、激素、β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類、抗腫瘤藥品以及生物制品生產(chǎn)區(qū)壓力梯度的設(shè)置，其排放氣體的凈化要求應(yīng)予監(jiān)控。注射劑車間、隧道烘箱進(jìn)出口的壓差對溫度的影響，其高效過濾器對于高溫的耐受性測試均需驗證。h.青霉素、激素、β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類、抗腫瘤藥品以及生物制品生33

i.無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行。

g.在潔凈區(qū)進(jìn)行設(shè)備維修時未遵守其潔凈要求，事后也未進(jìn)行必要的清潔。i.無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行。34十二、設(shè)備管理應(yīng)該關(guān)注的二個問題

1、設(shè)備的報廢注意設(shè)備的使用壽命應(yīng)盡可能將閑置設(shè)備搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，有故障的設(shè)備應(yīng)有醒目的狀態(tài)標(biāo)識。當(dāng)設(shè)備安裝于流水線并存在缺陷時，它同該線上其他機(jī)器所有連接必須切斷，以防止被意外使用。設(shè)備的報廢應(yīng)制定相應(yīng)的規(guī)程并經(jīng)過論證。十二、設(shè)備管理應(yīng)該關(guān)注的二個問題35

2、人員的培訓(xùn)

設(shè)備管理涉及眾多學(xué)科的專業(yè)技術(shù)，要對相關(guān)人員進(jìn)行某種設(shè)備或工藝運(yùn)作的專業(yè)培訓(xùn)，培