巨細胞病毒感染與巨細胞病毒性肝炎江西兒童醫(yī)院消化科許增華概述CMV屬皰疹病毒科，具有潛伏-活化的生物學(xué)特性。CMV感染在我國廣泛流行，且多在嬰幼兒時期發(fā)生。CMV的生物學(xué)特性一、CMV的病毒結(jié)構(gòu)二、CMV的理化特性三、CMV在細胞內(nèi)復(fù)制四、CMV感染特性五、宿主的免疫作用和CMV的逃逸CMV的病毒結(jié)構(gòu)CMV為8種人皰疹病毒中的一種，人與動物均可感染，有很多種屬，但各有其物種特異性，只有人巨細胞病毒(HCMV)感染人類。鼠巨細胞病毒(MCMV)和豚鼠巨細胞病毒(GPMCMV)分別感染鼠和豚鼠。CMV形態(tài)上與其他皰疹病毒相似，直徑約為230nm。CMV的病毒結(jié)構(gòu)最外圍為病毒的脂質(zhì)雙層包膜(envelope)，厚10nm。內(nèi)核為CMV-DNA，其外為外徑約110nm的二十倍體，稱核衣殼，由162個殼粒構(gòu)成。包膜與核衣殼之間為無明顯構(gòu)型的被膜，厚約50nm。CMV的病毒結(jié)構(gòu)CMV的理化特性CMV易被脂溶劑(20%乙醚2h)、低pH(<5)、熱（37℃1h或56℃0.5h）和紫外線(5min)滅活；亦不耐受凍融和干燥。病毒在尿中較穩(wěn)定。病毒的感染性在4℃可保存7-10d，-20℃則短期內(nèi)滅活，-70℃可保存數(shù)月，-190“C（液氮）能長期保存。在病毒懸液中加入30%～50%的山梨醇、5%～10%血清或10%二甲基亞砜對病毒有保護作用。CMV在細胞內(nèi)復(fù)制CMV在體外只能在人纖維母細胞中分離培養(yǎng)。病毒在培養(yǎng)細胞中復(fù)制緩慢，至少需要24h以上才能產(chǎn)生子代病毒。產(chǎn)生典型的細胞病變（細胞膨大，核內(nèi)有貓頭鷹眼樣包涵體）更需7～21d（在人體內(nèi)，病毒復(fù)制速率取決于宿主免疫狀況，如在艾滋病患者，病毒可以每日成倍增殖）。CMV在細胞內(nèi)復(fù)制病毒復(fù)制過程分為3個階段：

即刻早期（在開始4h），產(chǎn)生前早期抗原。

早期（持續(xù)約20h），產(chǎn)生早期抗原。

晚期（在感染后24h），產(chǎn)生晚期抗原，即結(jié)構(gòu)蛋白，如pp65等臨床上己有針對上述各種抗原的特異單抗用于檢測。CMV在細胞內(nèi)復(fù)制前早期抗原(IEA)主要包括IE1(72000，UL123)和IE2(18000～86000，UL122)蛋白，在感染后1小時開始出現(xiàn)在感染細胞核內(nèi)。CMV在細胞內(nèi)復(fù)制早期抗原(EA)為一組合成子代DNA和蛋白質(zhì)所需的酶和調(diào)控因子，在感染后3小時出現(xiàn)在感染細胞核和胞漿中。CMV在細胞內(nèi)復(fù)制晚期抗原(LA)為病毒結(jié)構(gòu)蛋白，在感染后6～24小時內(nèi)表達。CMV在細胞內(nèi)復(fù)制感染人的CMV可有很多病毒株，然而這些不同毒株間核苷酸序列卻具有80%以上的同源性，且有共同抗原，暫定為一個血清型，故不影響臨床上的血清學(xué)檢測。學(xué)者常以AD169株和Towne株作為實驗病毒株。CMV感染特性CMV的細胞和組織嗜性；CMV與宿主細胞的相互作用；CMV的致病性；宿主的免疫作用和CMV的逃逸：

宿主對CMV的免疫作用；

CMV逃避宿主防御機制；CMV的細胞和組織嗜性從CMV感染患者尸體檢查材料的組織病理學(xué)分析表明，任何器官都能受到CMV感染，但從細胞水平，CMV在體內(nèi)傳播的潛能是基于廣泛的靶細胞。

CMV的細胞和組織嗜性在體內(nèi)，CMV的嗜細胞性有三大特征：（1）廣泛分布的細胞類型如上皮細胞、內(nèi)皮細胞和(或)成纖維細胞是CMV感染的主要靶細胞；（2）外周血循環(huán)中的白細胞是CMV易感細胞；（3）特殊的實質(zhì)細胞如腦和視網(wǎng)膜的神經(jīng)細胞、胃腸道的平滑肌細胞和肝細胞也能被感染，在某些情況下導(dǎo)致有意義的細胞病變。CMV的細胞和組織嗜性上皮細胞對CMV高度易感。由于呼吸道、泌尿道、胃腸道的上皮層構(gòu)成機體與環(huán)境的介面，因而，它們既是病毒侵入機體的重要部位，又是機體經(jīng)體液釋出病毒的場所。故常可從患者的唾涎和尿液中檢得病毒。CMV的細胞和組織嗜性內(nèi)皮細胞也極易受CMV感染。由于內(nèi)皮細胞是組織和血循環(huán)的介面，感染內(nèi)皮細胞可能參與病毒的血源性傳播。被感染的內(nèi)皮細胞還可經(jīng)提呈抗原和白細胞粘附，而有助于引導(dǎo)免疫反應(yīng)至感染局部。CMV的細胞和組織嗜性CMV的組織嗜性與宿主年齡和免疫狀況有關(guān)，CMV一旦侵入人體，將長期或終身存在于體內(nèi)，在絕大多數(shù)免疫正常個體，常呈無癥狀感染；但在免疫抑制個體，胎兒和幼小嬰兒可出現(xiàn)明顯病癥。CMV的細胞和組織嗜性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和各種先天畸形僅見于先天性宮內(nèi)感染的胎兒。胎兒和新生兒期神經(jīng)細胞和唾液腺對HCMV最為敏感，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)也常受累。CMV的細胞和組織嗜性嬰幼兒以肝炎、肺炎多見；年長兒和成人免疫正常時，無論原發(fā)或再發(fā)感染，病毒多局限于唾液腺和腎臟，少數(shù)原發(fā)癥狀性感染可累及淋巴細胞;在免疫抑制個體，肺部最常被侵及，并常造成廣泛組織、器官的播散型感染。CMV的細胞和組織嗜性肝臟是CMV感染易累及的臟器，尤其在幼小兒童和免疫抑制個體。CMV與宿主細胞的相互作用CMV侵入機體后，與宿主細胞相互作用，形成下列四種感染類型：產(chǎn)毒型感染（或稱活動性感染）；潛伏型感染；細胞轉(zhuǎn)化；不全感染；CMV與宿主細胞的相互作用產(chǎn)毒型感染（或稱活動性感染）：

病毒在宿主細胞核內(nèi)復(fù)制，重者產(chǎn)生包涵體，引起細胞病變，受染細胞溶解死亡；輕者也可無包涵體形成。

病毒從受染細胞內(nèi)釋出，感染其他易感細胞，使病變擴散，產(chǎn)毒型感染可轉(zhuǎn)變?yōu)闈摲透腥?；CMV與宿主細胞的相互作用潛伏型感染：

在原發(fā)感染后，CMV可長期潛伏在宿主細胞內(nèi)；病毒不復(fù)制，不形成包涵體；電鏡下不能觀察到完整病毒顆粒；病毒分離、病毒抗原和CMV-mRNA均不能檢出，但用核酸雜交或PCR法可檢出CMV-DNA。

在某些情況下，如妊娠、免疫抑制時潛伏病毒可被激活，導(dǎo)致產(chǎn)毒型感染；CMV與宿主細胞的相互作用細胞轉(zhuǎn)化：CMV基因整合至宿主細胞DNA內(nèi)，并可表達病毒抗原。宿主細胞因病毒基因的整合而發(fā)生轉(zhuǎn)化和增生；CMV與宿主細胞的相互作用不全感染：CMV在宿主細胞內(nèi)雖有少量復(fù)制，可使細胞功能產(chǎn)生障礙，而無或極少發(fā)生細胞形態(tài)改變。

CMV的致病性由于CMV是一種弱致病因子，對免疫正常的健康個體并不具有明顯毒力，卻能產(chǎn)生一些逃逸宿主免疫攻擊的機制，如CMV的某些蛋白質(zhì)與宿主主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ類分子類似。CMV的致病性CMV感染細胞通過表面表達一種與MHCⅠ類分子相似的分子來阻抗宿主自然殺傷細胞(NK)的融解作用；還可通過3種互不依賴的CMV糖蛋白作用，減少MHCⅠ類分子的表達，以逃脫宿主CD8+T細胞的免疫監(jiān)視。CMV的致病性CMV能破壞干擾素IFN-γ信使傳導(dǎo)途徑Jak/Statpathway阻抑MHCⅡ類分子的表達，以逃脫CD4+T細胞的免疫監(jiān)視。宿主對CMV的免疫作用因此，CMV一旦侵入宿主機體后，得以在宿主體內(nèi)長期存在。故有CMV復(fù)制并不總是代表疾病過程，CMV在免疫抑制個體或胎兒和嬰兒才易引起多系統(tǒng)播散性疾病或單一器官損害。宿主對CMV的免疫作用正常人和免疫抑制個體感染CMV后都可產(chǎn)生主要針對CMV等的特異性IgM、IgG和IgA。體液免疫在宿主抗CMV反應(yīng)中不起主要保護作用，如高滴度中和抗體存在時仍可有病毒血癥、排病毒或發(fā)生疾病。宿主對CMV的免疫作用但有臨床資料和動物實驗證明，體液免疫有部分保護作用，如新生兒從繼發(fā)性感染母親（體內(nèi)已有抗CMV抗體）獲得的CMV感染較從原發(fā)性感染母親獲得的疾病，機率要少和病情較輕，提示母親帶有抗CMV抗體的部分保護作用。宿主對CMV的免疫作用在細胞免疫方面，天然的細胞免疫如NK細胞作用不強。機體CMV感染的免疫效應(yīng)主要是通過獲得性細胞免疫，其中尤以CD8+殺傷性T細胞作用于受CMV感染的細胞。這種T細胞通過識別CMV的pp65、pp50、IEl、gB和IE2等起免疫效應(yīng)，并受MHC-Ⅰ型限制。CMV逃避宿主防御機制CMV是一種弱致病因子，對免疫正常的健康個體并不具有明顯毒力，卻可長期潛伏在人體內(nèi)，直到終身。CMV逃避宿主防御機制CMV在其長期與宿主共同生存的過程中，己獲得不少宿主基因，使病毒能夠同時調(diào)節(jié)宿主的免疫效應(yīng)，而得以在面臨宿主免疫細胞狀態(tài)下的復(fù)制。CMV逃避宿主防御機制CMV從細胞釋出后，能與體液中廣泛存在的β2-微球蛋白結(jié)合，后者包裹病毒，使其不被抗體中和。此外，推測CMV可誘導(dǎo)產(chǎn)生一種具Fc受體活性的糖蛋白，分布于感染細胞核周或胞膜表面，能非特異性結(jié)合免疫球蛋白Fc段，形成保護性包裹而逃避宿主體液免疫效應(yīng)。CMV逃避宿主防御機制CMV通過下調(diào)細胞表面CCR1和CCR5阻抑末成熟的樹突細胞（DC）移行，從而使DC去刺激T細胞增殖和產(chǎn)生細胞毒性功能的作用受損，使宿主免疫在早期就受到麻痹，因而在源頭上逃逸宿主免疫攻擊?？傊瓹MV與宿主免疫間的相互作用仍在不斷研究中。CMV感染的流行病學(xué)特點流行情況傳染源傳播途徑流行情況流行情況：CMV感染率在世界各地差別很大。在發(fā)達國家如英、美等國，社會經(jīng)濟水準中上的人群中，CMV抗體陽性率在40%-60%。而在社會經(jīng)濟水準較低的人群中則超過80%。在發(fā)展中國家，80%的小兒在3歲前感染，至成人期幾乎所在人群均已感染。流行情況我國小兒也大多于3歲前感染。嬰兒至周歲時抗體陽性率可達85%。因此，我國CMV感染狀況，也具有流行廣、起病早的特點。傳染源CMV感染者是唯一的傳染源。病毒可從宿主多個部位排出，包括鼻咽分泌物、尿液、宮頸及陰道分泌物、乳汁、精液、眼淚和血液。原發(fā)感染者常持續(xù)排病毒達數(shù)年之久，再發(fā)感染后亦可間歇排毒多年。傳播途徑CMV感染途徑主要有2種方式：

母嬰傳播和水平傳播

母嬰傳播包括：

宮內(nèi)經(jīng)胎盤感染和圍生期感染

圍生期感染包括：

經(jīng)產(chǎn)道感染和經(jīng)母乳傳播傳播途徑母嬰傳播：指由CMV感染的母親，將病毒傳給其所生育的子女，引起他們發(fā)生先天感染或圍生期感染。我國孕產(chǎn)婦的CMV感染率可高達90%以上，故造成母嬰傳播主要是由于潛伏在母親體內(nèi)的CMV在孕產(chǎn)時重新活化所致，受感染的嬰兒可在生后出現(xiàn)癥狀或毫無癥狀。母嬰傳播是嬰兒CMV感染的主要方式。傳播途徑經(jīng)胎盤傳播（先天感染）：可以發(fā)生在妊娠早、中、晚任一時期。由于胎盤缺乏對CMV的屏障作用，能使CMV通過胎盤轉(zhuǎn)運給胎兒。生后2周內(nèi)從新生兒體液中分離到CMV為宮內(nèi)感染的證據(jù)。傳播途徑國外報道，孕婦原發(fā)感染時，約40%的胎兒發(fā)生先天感染，且顯性感染的機率亦高；再發(fā)感染母親的特異性抗體不能阻止病毒經(jīng)胎盤傳播，但可減輕胎兒感染的程度，宮內(nèi)傳播率僅約5%。傳播途徑圍生期感染：包括經(jīng)產(chǎn)道感染和經(jīng)母乳傳播，以生后3～12周開始排病毒為其特征。經(jīng)產(chǎn)道傳播：即新生兒在娩出時，吸人了被CMV污染的母親宮頸、陰道分泌物而感染。母乳傳播：產(chǎn)毒性感染的母親可通過乳汁將CMV傳播給哺乳嬰兒。傳播途徑水平傳播：

主要通過密切接觸和醫(yī)源性傳播。傳播途徑接觸傳播：密切或長期接觸排病毒個體是CMV水平傳播的常見途徑。傳播途徑人群居住擁擠與CMV感染率增高有明顯關(guān)系。感染小兒可從唾液和尿液排病毒，通過經(jīng)常直接接觸、共享玩具、互相頻繁交換口腔分泌物等方式在集體機構(gòu)、家庭或醫(yī)院內(nèi)將病毒傳給其他易感、父母或護理人員。傳播途徑已從唾液排病毒嬰兒咬過的塑料玩具上分離到病毒，并發(fā)現(xiàn)唾液內(nèi)CMV在室溫下能存活8h，尿液內(nèi)CMV在吸附性物質(zhì)和有機玻璃表面分別存活2h和8h。傳播途徑醫(yī)源性傳播：帶病毒供體的器官、新鮮血或庫血、新鮮凍血漿和粒細胞等血制品均可傳播CMV。輸血后CMV感染的發(fā)生與輸血單位數(shù)、供體和受體特異性免疫狀況有關(guān)。血清陰性的早產(chǎn)兒輸血后獲得顯性原發(fā)CMV感染可高達50%～90%，死亡率達40%。CMV感染的分類根據(jù)其感染的次序可分為：原發(fā)感染：

指宿主初次感染CMV，而在感染前缺乏對CMV的任何特異性抗體（6個月以前的嬰兒可有從母體被動獲得的IgG抗體）；CMV感染的分類再發(fā)感染：

是由于潛伏在宿主體內(nèi)的病毒被重新激活而復(fù)制增殖；

或再次感染外源性不同毒株或更大劑量的同株病毒。CMV侵入宿主體內(nèi)，并在宿主體內(nèi)復(fù)制或潛伏，即為CMV感染。CMV感染的分類根據(jù)病毒在宿主體內(nèi)復(fù)制情況分：

產(chǎn)毒型感染（或活動性感染）：

病毒在宿主體內(nèi)完成復(fù)制，并擴散。潛伏型感染（或非產(chǎn)毒性感染）：CMV進入宿主細胞后，沒有子代病毒產(chǎn)生，也不引起宿主細胞病變，但受感染的細胞內(nèi)有CMV-DNA存在。

CMV感染的分類細胞轉(zhuǎn)化：

宿主細胞可表達病毒抗原，因而發(fā)生轉(zhuǎn)化和增生。不全感染：

病毒有少量復(fù)制，可使宿主細胞產(chǎn)生功能障礙，但無或極少發(fā)生細胞形態(tài)改變。CMV感染的分類根據(jù)宿主獲得感染的時間分：

先天性感染、圍生期感染、生后感染。

先天性感染：

指由CMV感染的母親所生育的子女，于出生14天內(nèi)(含14天)證實有CMV感染，是宮內(nèi)感染所致。

CMV感染的分類圍生期感染：

指由CMV感染的母親所生育的子女，于出生14天內(nèi)沒有CMV感染，而于生后第3～12周內(nèi)證實有CMV感染，是嬰兒于出生過程中經(jīng)產(chǎn)道或吮吸母乳感染。以上兩型都是原發(fā)性感染；CMV感染的分類生后感染（或獲得性感染）：

指在出生12周后證實有感染(出生12周內(nèi)無CMV感染證據(jù))，可以是原發(fā)感染，也可以為再發(fā)感染。CMV感染的分類在臨床工作中，由于患兒沒有從出生開始定期作過CMV檢測，因此較晚就診者很難確定為何型感染。有些先天性感染患兒，出生時沒有癥狀，以后才出現(xiàn)智能減退或耳聾，故應(yīng)格外重視，予以定期隨訪。CMV感染的分類根據(jù)臨床征象分為：

癥狀性感染、無癥狀性感染。癥狀性感染：

指出現(xiàn)與CMV感染相關(guān)的癥狀、體征并排除其他病因。CMV感染的分類如CMV損害宿主2個或2個以上器官、系統(tǒng)時稱全身性感染，多見于先天性感染。過去所稱的巨細胞包涵體病(cytomegalicinclusiondisease，CID)，多屬此類。如CMV損害主要集中于宿主的某一器官或系統(tǒng)，如肝臟或肺臟時，則稱CMV性肝炎或

CMV性肺炎或傳染性單核細胞增多癥等。在癥狀性感染時，患兒體內(nèi)均有病毒活動，處于產(chǎn)毒型感染階段。CMV感染的分類無癥狀性感染，可有2種情況：

有病毒復(fù)制，未引起靶器官損害，無相應(yīng)體征和功能變化，臨床癥狀、體征全無，為真正的無癥狀性感染，是病毒處于潛伏狀態(tài)或呈不全感染。

CMV感染的分類有病毒復(fù)制，引起靶器官或組織損害，臨床無癥狀，卻有受損器官的體征和／或?qū)嶒炇覚z查異常，又稱亞臨床型感染。CMV感染的分類CMV感染的間接效應(yīng)：

CMV感染除直接導(dǎo)致終末器官病變外，還在統(tǒng)計學(xué)上與移植排斥，細菌或真菌的二次感染、動脈粥樣硬化加速等的發(fā)生有密切關(guān)系，這些狀況被稱為CMV的間接效應(yīng)。CMV感染的分類間接效應(yīng)證據(jù)來自兩方面：

一方面流行病學(xué)調(diào)查顯示CMV感染人群與對照組相比發(fā)生間接效應(yīng)的危險性更高。

另一方面，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗CMV藥物可有效減少上述間接效應(yīng)的發(fā)生率。嬰兒CMV肝炎的發(fā)病機理一、CMV引致肝臟病變的機理二、嬰兒CMV肝炎的病理改變（一）肝細胞病變（二）膽系受累和黃疸發(fā)生機理CMV引致肝臟病變的機理CMV可感染小兒肝臟內(nèi)的各種細胞，包括肝細胞、膽管上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞。其發(fā)病機制先期為病毒直接損害宿主細胞，引起病變，接著伴隨CMV引發(fā)宿主產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)，造成對肝臟的免疫損傷。CMV引致肝臟病變的機理肝細胞病變：多發(fā)性點灶狀肝壞死，肝細胞脂肪變性或巨細胞變，匯管區(qū)和中央靜脈區(qū)單個核細胞浸潤，髓外造血細胞生成和膽汁淤積。肝細胞、血管內(nèi)皮細胞和膽管上皮細胞內(nèi)可見核內(nèi)和胞漿內(nèi)包涵體形成，尤以膽管上皮最多見。感染膽管上皮腫脹可導(dǎo)致膽管阻塞。CMV引致肝臟病變的機理肝臟受累的兒童，肝小葉結(jié)構(gòu)通常是完整的，可見匯管區(qū)輕度單個核細胞浸潤、微小灶狀肝壞死和少量典型病變細胞(細胞體積增大、核內(nèi)和胞漿內(nèi)包涵體形成、核內(nèi)包涵體與核膜間有一亮圈，呈貓頭鷹眼樣改變)。CMV引致肝臟病變的機理同時，可伴有細胞質(zhì)內(nèi)嗜堿性、顆粒狀包涵體。這些大細胞代表產(chǎn)毒性CMV感染，核內(nèi)和細胞質(zhì)包涵體含有病毒核衣殼和特異抗原。見到此種典型的細胞內(nèi)包涵體有診斷價值，常提示CMV產(chǎn)毒性和癥狀性感染。CMV引致肝臟病變的機理肝移植受者CMV感染與膽管消失綜合征和上行性膽管炎的發(fā)生有關(guān)。有報道CMV可能與艾滋病相關(guān)性硬化性膽管炎的病理機制(誘生潰瘍和繼發(fā)性纖維性狹窄)有關(guān)。CMV引致肝臟病變的機理由于肝細胞約占整個肝臟體積的78%，肝細胞受累的范圍和程度在很大程度上決定了臨床表現(xiàn)。CMV引致肝臟病變的機理膽系受累和黃疸發(fā)生機理

正常情況下，膽汁在肝內(nèi)產(chǎn)生后，從毛細膽管，流經(jīng)閏管（Hering管、赫林管）、小葉間膽管（又稱終末膽管)、隔膽管、段間膽管、葉間膽管、左、右肝管至肝總管。在肝門外與膽囊管合成膽總管，再經(jīng)Vater壺腹至十二指腸。CMV引致肝臟病變的機理各級膽管上皮細胞受CMV感染發(fā)生病變，使膽流不暢，導(dǎo)致肝內(nèi)或肝內(nèi)、外膽汁淤積和肝臟腫大，如CMV性肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽道閉鎖。此外，由于Hering管是由膽管細胞組成馬槽狀（即側(cè)面和底面由膽管細胞組成），上面是肝細胞合成的管道，增大的病變肝細胞可不同程度地影響膽流。CMV引致肝臟病變的機理歸納小兒CMV肝炎、有3種主要病變：

即

肝細胞病變和壞死

肝細胞凋亡

膽管病變。CMV引致肝臟病變的機理其他病變：在先天性CMV感染的胎兒，腦組織也是主要的累及部位，常見彌漫性腦損害。腦實質(zhì)也可受累，產(chǎn)生壞死性肉芽腫樣病變，在深部腦室周圍更明顯；可見感染性血管炎和腦組織鈣化。包括腦實質(zhì)灶狀壞死、壞死性腦室炎、出血、星狀細胞增生、血管周圍炎性浸潤和室管膜肉芽形成，并見腦皮層溝回發(fā)育障礙和腦室周圍鈣化等征象。因腦或內(nèi)耳受損產(chǎn)生聽力障礙。CMV引致肝臟病變的機理在先天性CMV感染的胎兒和圍生期感染的嬰兒，還可產(chǎn)生間質(zhì)性肺炎等病變。在肺泡和氣管上皮見到巨大細胞，并伴單個核細胞的炎癥，肺泡巨噬細胞內(nèi)有病毒抗原表達，并含有CMV-DNA。肝臟損害臨床表現(xiàn)特點CMV感染的受累臟器與其感染的時間和免疫狀態(tài)有關(guān)，在下列情況下可發(fā)生肝臟損害。肝臟損害臨床表現(xiàn)特點嬰兒期感染

嬰兒期CMV感染常累及肝臟。

國內(nèi)報告，CMV肝炎占嬰兒肝炎綜合征的30%-40%或更多。一項前瞻性研究結(jié)果顯示，52.5%的嬰兒期獲得CMV感染者有不同程度肝損害，多表現(xiàn)為亞臨床型。肝臟損害臨床表現(xiàn)特點免疫正常兒童感染7歲以下癥狀性原發(fā)感染兒童可表現(xiàn)為無黃疽型肝炎。肝臟損害臨床表現(xiàn)特點青少年癥狀性原發(fā)感染常表現(xiàn)為單核細胞增多癥樣綜合征，此時易發(fā)生肝損害，與EB病毒相關(guān)性傳染性單核細胞增多癥(傳單)比較，CMV相關(guān)性傳單患兒全身淋巴結(jié)腫大較少見，滲出性咽炎極少，外周血異型淋巴細胞增高不如前者明顯，嗜異性抗體常為陰性。病原學(xué)檢查有助于兩者的鑒別閉。肝臟損害臨床表現(xiàn)特點免疫抑制兒童感染

常表現(xiàn)為單核細胞增多癥樣綜合征而累及肝臟，以持續(xù)發(fā)熱、白細胞和血小板減少、肝酶升高、高膽紅素血癥和肝衰竭為特征。

有報告免疫抑制個體的慢性活動性肝炎與持續(xù)CMV感染有關(guān)，但在這些病人診斷CMV相關(guān)性肝炎時必須排除肝炎病毒、EB病毒和其他病原引起的肝病。嬰兒期CMV感染相關(guān)性肝損害主要見于下列3種情況:先天性全身播散型CMV感染；CMV肝炎；輸血后綜合征；

嬰兒期CMV感染相關(guān)性肝損害先天性全身播散型CMV感染:

常有多系統(tǒng)、多器官受損，舊稱巨細胞包涵體病。嬰兒期CMV感染相關(guān)性肝損害CMV肝炎：可發(fā)生于先天性、圍生期或生后感染時，以肝臟損害為主，可呈黃疽型、無黃疽型或亞臨床型，輕至中度肝大，常伴脾大，黃疽型常有不同程度膽汁淤積，血清肝酶輕至中度升高。

由于CMV是6個月齡以下嬰兒間質(zhì)性肺炎的常見病因，這些患嬰常伴肝損害，多表現(xiàn)為無黃疽型。嬰兒期CMV感染相關(guān)性肝損害輸血后綜合征：見于易感者經(jīng)輸血制品途徑獲得原發(fā)性CMV感染時，多發(fā)生于圍生期反復(fù)多次輸血制品的嬰兒。

臨床表現(xiàn)多樣，可有發(fā)熱、黃疽、肝脾大、溶血性貧血、血小板減少、淋巴細胞和異型淋巴細胞增多。常見皮膚灰白色休克樣表現(xiàn)。亦可有肺炎征象，甚至呼吸衰竭。在早產(chǎn)兒，特別是極低體質(zhì)量兒病死率可達20%以上。嬰兒CMV肝炎臨床類型（一）黃疸型肝炎：（二）膽汁淤積性肝炎：（三）膽汁淤積癥：（四）無黃疸型肝炎：（五）亞臨床型肝炎：黃疸型肝炎鞏膜和全身皮膚黃染，肝臟腫大和質(zhì)地變堅，多伴有脾臟輕度腫大。可有納差、神軟、腹瀉等癥狀，也可癥狀輕微或不明顯。實驗窒檢查ALT增高，血總膽紅素及直接膽紅素值增高，以間接膽紅素增高為主。發(fā)病早者常與新生兒生理性黃疸混合或重疊發(fā)生，或緊隨生理性黃疸后出現(xiàn)，如不及時進行體檢和實驗室檢查，將之一味當作生理性黃疸，就會延誤診斷。膽汁淤積性肝炎類似上型表現(xiàn)，但大便色淡，并以血直接膽紅素值明顯增高為主，除ALT增高外，還有γ-GT明顯增高。黃疸型肝炎、膽汁淤積性肝炎以上2型都是嬰兒期CMV肝炎中的重癥，國內(nèi)外經(jīng)驗都提示，他們右肋下肝大一般不超過5cm，肝功能檢查中，ALT不超過300U，極少發(fā)生肝功能衰竭，也很少發(fā)展成肝硬化。膽汁淤積癥僅有黃疸和血直接膽紅素增高，無明顯的肝臟病理體征和ALT增高。個別病例可發(fā)生先天性或后天性的肝外膽道閉鎖。無黃疸型肝炎患嬰從無黃疸出現(xiàn)，可有腹瀉等消化道癥狀。有病理性肝臟體征和ALT增高；可伴有脾臟輕度腫大。也可肝臟病理體征不顯，僅有ALT增高（可稱為“高轉(zhuǎn)氨酶血癥”）。亞臨床型肝炎患嬰從無黃疸和其他癥狀，肝功能也正常，僅有輕微的病理性肝臟體征。其他伴隨病變

在先天性感染的患嬰，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)耳病變，除肝炎外，可伴有小頭畸形、智能障礙和聽力障礙等其他征象。嬰兒CMV肝炎的預(yù)后嬰兒期CMV肝炎，除少數(shù)可發(fā)生重癥肝炎和肝功能衰竭外，大多預(yù)后良好。肝臟病變可自行恢復(fù)而痊愈。CMV終身存在于患兒體內(nèi)，因此不能以CMV是否繼續(xù)復(fù)制活動或消失與否，作為CMV肝炎預(yù)后的判斷。

注意并存其他嬰兒期肝臟疾病嬰兒CMV黃疸型肝炎和CMV膽汁淤積性肝炎均有緩慢自行緩解的趨向，同時病變一般不會太嚴重，例如肝臟不會極度腫大、質(zhì)地不會十分堅硬，膽汁淤積不會完全或持久發(fā)生。

注意并存其他嬰兒期肝臟疾病由于CMV肝炎患嬰多見，其中少數(shù)可同時患有其他肝病。若遇患嬰肝臟特大或不斷增大、黃疸口益加深、血糖明顯降低、血氨明顯升高、代謝性酸中毒等時，應(yīng)予進一步檢查，如作持續(xù)十二指腸引流動態(tài)觀察膽汁、肝膽超聲、MRCP、肝組織活檢和血、尿氨基酸、有機酸等相應(yīng)檢查，以發(fā)現(xiàn)是否有先天性肝外膽道閉鎖、肝內(nèi)膽管發(fā)育異常和遺傳代謝性肝病等合并存在。實驗室檢查主要包括：

診斷CMV感染和肝功能檢查兩方面。CMV感染的實驗室檢查

實驗室檢查是診斷CMV感染和判明抗CMV治療效果的基礎(chǔ)。應(yīng)通過檢查明確：

(1)有無CMV感染；

(2)產(chǎn)毒性或潛伏性感染。從宿主任何體液或組織標本中分離培養(yǎng)到CM

V或檢測到病毒特異性抗體，蛋白或核酸，即為CMV感染。CMV感染的實驗室檢查實驗室檢查的方法有：（一）病毒學(xué)檢測（二）血清學(xué)檢測病毒學(xué)檢查病毒分離巨細胞包涵體病毒抗原檢測特異性病毒基因(mRNA,DNA)病毒核酸檢測病毒分離從受檢的血、尿、唾液或組織等任何一種中分離出CMV，是診斷活動性CMV感染的金標準。病毒分離取材后，在接種細胞(人胚肺成纖維細胞)前，除血標本置于室溫外，其余標本必須置于4℃保存，以免病毒死亡。如能在采樣后數(shù)小時內(nèi)立即接種，則能取得理想的接種效果。病毒分離CMV是低致病病毒，故在細胞內(nèi)生長復(fù)制甚為緩慢，產(chǎn)生細胞病變需待1-2周后。如果標本內(nèi)病毒含量高，如先天性感染患嬰，可在24h內(nèi)就見到結(jié)果。但在生后獲得的無癥狀性感染患兒，有時需至第6周才見結(jié)果。病毒分離病毒分離有不足之處，如果病毒復(fù)制不全，產(chǎn)生前病毒，或與宿主細胞DNA整合時，難以見到細胞病變和子代病毒產(chǎn)生，影響分離結(jié)果。巨細胞包涵體從受檢的組織細胞中見到病毒顆粒和典型的巨細胞包涵體(陽性率低)；病毒抗原檢測主要是應(yīng)用CMV編碼蛋白的特異性單克隆抗體和多克隆抗體直接檢測臨床標本中的CMV抗原如IEA、EA、晚期抗原(LA)和pp65等。最好IEA與EA同時檢測，因為病毒復(fù)制停止于即刻早期階段、不產(chǎn)生子代病毒時，IEA即可陽性。病毒抗原檢測應(yīng)用免疫組化法檢測患者周圍血液白細胞中的CMV抗原如PP65，不僅可作為抗原血癥(antigenemia)的依據(jù)，且可定量分析CMV感染程度，跟蹤觀察病情變化和治療效果。其定量測定法是測定1O5個外周血多形核細胞中IEA、EA陽性細胞數(shù)，并將<10、10一50、>50個IEA、EA陽性細胞數(shù)定為低、中、高抗原癥水平。目前臨床上使用最多且已有商售試劑盒的是作PP65血癥檢測。病毒抗原檢測以上3項中有任何一項陽性時，不僅可以診斷CMV感染，并能診斷為產(chǎn)毒性感染。特異性病毒基因檢測用分子雜交或PCR法從受檢材料中檢出CMV-mRNA，表明產(chǎn)毒性感染；檢出CMV-DNA特異片段，只能表明CMV感染，不能區(qū)分為產(chǎn)毒性或潛伏性感染。病毒核酸檢測由于CMV各種克隆序列的獲得，可以應(yīng)用放射性物質(zhì)或酶標記的亞病毒組探針來檢測臨床標本。目前都用引物介導(dǎo)的DNA擴增技術(shù)如聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)。還可通過原位PCR法查出組織細胞內(nèi)的DNA。病毒核酸檢測由于微量操作，對技術(shù)和環(huán)境的要求非常嚴格。由于病毒核酸分子較血細胞更小，在新生兒娩出時，可隨微量血球從母體混人新生兒體內(nèi)，因此查得臍血CMV核酸陽性，并不一定能夠說明新生兒已有宮內(nèi)感染存在。病毒核酸檢測此種方法靈敏度高，不僅能發(fā)現(xiàn)完整病毒，也可查出不完整病毒或與宿主DNA整合的病毒核酸，因此陽性結(jié)果難以區(qū)別產(chǎn)毒性感染與潛伏性感染。如果檢測特異性CMV-mRNA，陽性結(jié)果可以表明為產(chǎn)毒性感染。血清學(xué)檢測CMV抗原侵人人體后，免疫功能健全的宿主產(chǎn)生抗體，最常見的是IgG和IgM類抗體。檢測這些特異性抗體可以作為CMV感染的依據(jù)。但在免疫缺陷者即使感染了CMV，也可沒有抗體產(chǎn)生。目前采用敏感和簡便的ELISA方法。血清學(xué)檢測抗CMVIgG：抗CMV-IgG陽性表明CMV感染，抗CMV-IgG從陰性轉(zhuǎn)為陽性，表示為原發(fā)性感染。由于CMV感染后，病毒終身存在宿主體內(nèi)，故IgG抗體也會持續(xù)終身陽性。血清學(xué)檢測IgG類抗體可經(jīng)胎盤傳遞，因此6個月內(nèi)抗體陽性的嬰兒，難以說明是其自身感染結(jié)果，可能為胎傳的被動抗體。間隔一段時間，前份血清和后份血清中特異性IgG抗體水平，如呈4倍或4倍以上的遞升或減低，可表明體內(nèi)產(chǎn)毒性感染發(fā)生。

IgG抗體結(jié)果分析①陽性結(jié)果表明CMV感染，6個月內(nèi)嬰兒需除外胎傳抗體；②從陰性轉(zhuǎn)為陽性表明原發(fā)性感染；

③雙份血清抗體滴度呈≥4倍增高，可以表明產(chǎn)毒性感染；

④在嚴重免疫缺陷者，可出現(xiàn)假陰性。

血清學(xué)檢測

抗CMV-IgM：抗CMV-IgM陽性表明產(chǎn)毒性感染，如同時測得抗CMV-IgG陰性，則表明為原發(fā)性感染。新生兒和幼小嬰兒產(chǎn)生IgM的能力較弱，因此感染CMV后可出現(xiàn)假陰性。有研究表明CMV-IgM假陰性率可高達1/3。血清學(xué)檢測因受類風(fēng)濕因子和IgG競爭抗原的干擾，所以檢測標本需預(yù)處理予以去除，以免造成假陽性。并應(yīng)避免血清反復(fù)凍溶，才能使檢測具有良好的重復(fù)性與特異性。血清學(xué)檢測人體的IgM有其自身的代謝規(guī)律，體內(nèi)病毒停止復(fù)制時，IgM也不會很快消失，因為IgM的半壽期雖僅5d，但從高滴度水平降至實驗室陽性結(jié)果的臨界值以下尚需經(jīng)過一段時期。因而，嚴格地說，IgM陽性不能絕對反映產(chǎn)毒性感染，有可能此時已從產(chǎn)毒性感染轉(zhuǎn)為潛伏性感染了。IgM抗體結(jié)果分析①陽性結(jié)果表明活動性感染，如同時抗CMVIgG陰性，則表明為原發(fā)性感染；②新生兒和幼小嬰兒產(chǎn)生

IgM的能力較弱，可出現(xiàn)假陰性；③受患兒體內(nèi)高水平的

IgG和類風(fēng)濕因子等干擾，實驗結(jié)果可出現(xiàn)假陽性。④其他皰疹類病毒感染造成的交叉反應(yīng)，可出現(xiàn)假陽性。實驗室檢查的綜合評估1.評估病毒感染的狀態(tài)2.評估病毒感染的發(fā)生時間評估病毒感染的狀態(tài)產(chǎn)毒性感染實驗室診斷依據(jù)有：

①病毒分離陽性；

②找到病毒抗原；

③測到CMV-mRNA；

④血抗CMV-IgM陽性。

在上述①-③項中任何1項陽性即可；第④項陽性也可考慮。評估病毒感染的狀態(tài)潛伏性感染的實驗室診斷依據(jù)有：

①血清抗CMV-IgG陽性；

②找到CMV-DNA（有時也可提示為產(chǎn)毒性感染）；

③沒有上述產(chǎn)毒性感染的實驗室檢測結(jié)果。

嬰兒CMV肝炎必定是產(chǎn)毒性感染引起，這是前提。評估病毒感染的發(fā)生時間原發(fā)性感染的實驗室診斷依據(jù)有：①首次出現(xiàn)血抗CMV-IgM陽性而抗CMV-IgG陰性；②血抗CMV-IgG從陰性轉(zhuǎn)為陽性。評估病毒感染的發(fā)生時間再發(fā)性感染的實驗室診斷依據(jù)有：在血抗CMV-IgG陽性的基礎(chǔ)上又出現(xiàn)前述產(chǎn)毒性感染的任何前項實驗室檢查陽性結(jié)果。肝功能的實驗室檢查反映肝細胞損害的酶學(xué)檢查血清總膽紅素和直接膽紅素測定檢測肝細胞的主要合成功能其他肝功能檢查反映肝細胞損害的酶學(xué)檢查丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）和5,-核苷酸酶血清總膽紅素和直接膽紅素測定高間膽血癥高直膽血癥高混合性膽紅素血癥檢測肝細胞的主要合成功能凝血因子合成檢查血清白蛋白值檢查膽固醇其他肝功能檢查血氨肝纖維化檢測甲胎蛋白診斷一、臨床診斷由于難以對小兒普遍施行肝臟組織的病理與病原檢測，只能依賴臨床資料作出診斷，但是必須：具備活動性（產(chǎn)毒性）CMV感染的實驗室依據(jù)和肝膽病變的依據(jù)。二、病理診斷對肝組織進行肝臟病理和CMV病原檢查，作出診斷。診斷排除其他病毒肝炎(甲乙丙、EB病毒等所致肝炎，血清特異性抗體檢查有助于鑒別)。除外膽管發(fā)育不良、膽管缺如、狹窄、遺傳代謝性肝病等。診斷確診需注意以下幾點:(1)排除其他病因:由于CMV致病力弱，絕大多數(shù)免疫正常個體感染后臨床無癥狀。所以，即使找到CMV活動性感染的證據(jù)，也必須排除其他常見病因后才能考慮為CMV感染。診斷(2)免疫狀態(tài)的評估:對于免疫抑制個體如艾滋病、骨髓和器官移植者，以及新生兒和幼嬰，出現(xiàn)CMV相關(guān)表現(xiàn)，應(yīng)積極尋找實驗室證據(jù)，高度警惕本病。(3)CMV感染與其他疾病并存：CMV感染相當普遍，因而常可能與其他疾病并存。鑒別診斷肝內(nèi)外膽道閉塞:包括的疾病較多，如肝內(nèi)外膽管發(fā)育不良或缺如、膽管狹窄、Caroli's病。其它如膽石癥、濃縮膽汁或粘液栓形成，腫瘤壓迫等。鑒別診斷代謝性肝病:影響肝臟的代謝性疾病較多，常見的有半乳糖血癥、糖原累積病、粘多糖代謝病、戈謝病、尼曼一匹克病、酪氨酸血癥等。主要通過空腹血糖、動脈血氣、陰離子間隙(AG)、血氨、血乳酸和丙酮酸(UP)等檢查來進行鑒別。鑒別診斷其它病毒性肝炎:

乙型肝炎、丙型肝炎、EBV肝炎、TORCH系列肝炎、先天性梅毒等。主要通過相應(yīng)病毒學(xué)及血清學(xué)檢測進行鑒別。預(yù)