《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》(2019)要點《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》(2019)的要點是單基因遺傳性心血管疾病，指個體性狀受一對等位基因控制，按照孟德爾遺傳定律進行傳遞。單基因遺傳性心血管疾病是指以心血管損害為唯一表型或伴有心血管損害的單基因遺傳性疾病，數(shù)量達百余種。本指南主要針對臨床較為常見、致病基因明確的單基因遺傳性心血管疾病。盡管多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病(HCM)的患病率為約1/500。由于我國人口基數(shù)大，而此類疾病又呈現(xiàn)家族聚集性，因此單基因遺傳性心血管疾病患者總數(shù)龐大，且涉及對患者整個家族的影響，不容小覷。基因診斷不僅有助于單基因遺傳性心血管疾病患者及其親屬的早期診斷和鑒別診斷，還對預(yù)后危險分層、治療策略制定、遺傳篩查以及選擇性生育等有重要的指導(dǎo)作用。單基因遺傳性心血管疾病基因診斷總則如下：1.檢測基因：大多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病存在多個致病基因，但各個基因致病性的證據(jù)強弱不一。本指南僅推薦篩查有家系共分離證據(jù)支持的明確致病基因(I，A)。若篩查可能致病基因，對發(fā)現(xiàn)的基因變異致病性應(yīng)通過家系共分離證據(jù)判斷，并謹慎解釋(a，B)。2.適用人群：臨床證據(jù)確診的單基因遺傳性心血管疾病患者(I，A)。臨床證據(jù)疑似的單基因遺傳性心血管疾病患者(a，B)。先證者發(fā)現(xiàn)致病基因突變，推薦家系直系親屬通過Sanger測序進行同一基因突變檢測(I，A)；如果致病基因突變在家系中與疾病不連鎖，推薦使用目標基因靶向測序、全外顯子測序等二代測序技術(shù)(NGS)對不連鎖患者重新進行基因篩查，檢測是否存在其他致病基因突變(a，C)。先證者發(fā)現(xiàn)攜帶意義未明的基因變異時，應(yīng)通過家系篩查明確變異致病性(a，B)。先證者未發(fā)現(xiàn)致病基因突變時，不推薦對家系成員(無論是否患病)進行基因檢測(，A)。3.臨床應(yīng)用推薦：患者發(fā)現(xiàn)致病基因突變，結(jié)合臨床表型，可以幫助確診和鑒別診斷(I，A)。先證者未檢出致病基因突變不能完全排除遺傳致病(I，A)。對發(fā)現(xiàn)致病基因突變先證者的家系進行遺傳篩查，有助于發(fā)現(xiàn)新的患者和致病基因突變攜帶者(I，A)；對于未發(fā)病的基因突變攜帶者，應(yīng)進行臨床隨訪和酌情干預(yù)(a，B)；未攜帶致病基因突變的成員，可基本排除患此疾病的風(fēng)險，不推薦進行針對性的臨床隨訪和干預(yù)(，A)。攜帶明確的致病基因突變的患者可以通過選擇性生育，在符合倫理的前提下獲得不攜帶該致病基因突變的后代。肥厚型心肌?。℉CM）是一種心肌疾病，其特征是心肌肥厚，主要表現(xiàn)為左心室壁增厚。診斷需要排除負荷增加所引起的左心室壁增厚。HCM的不良預(yù)后包括心臟性猝死、心力衰竭和卒中，是年輕人心臟性猝死的主要原因。HCM是最為常見的單基因遺傳性心血管疾病，主要為常染色體顯性遺傳?；蛟\斷應(yīng)包括10個HCM致病基因和5個擬表型疾病致病基因。對于有特殊臨床表現(xiàn)及心肌肥厚相關(guān)綜合征線索的患者，應(yīng)同時考慮篩查相關(guān)綜合征的致病基因。致心律失常性右心室心肌病（ARVC）是一種以右心室為主的心肌病，其特征是心肌細胞凋亡或壞死，并被脂肪和纖維結(jié)締組織替代為病理特征的遺傳相關(guān)性心肌病，也可同時或單獨累及左心室。臨床可發(fā)生心力衰竭、惡性心律失常和心臟性猝死等惡性事件。60%的患者可檢測出致病基因突變?；蛟\斷應(yīng)包括6個ARVC致病基因。適用人群包括符合臨床或疑似診斷標準的患者。不推薦進行基因檢測的患者包括僅符合1個次要標準的患者。1.概述：Brugada綜合征的主要特征是心臟結(jié)構(gòu)和功能正常，右胸導(dǎo)聯(lián)(V1～V3)ST段抬高，伴或不伴右束支傳導(dǎo)阻滯，以及因室顫導(dǎo)致的SCD。2.致病基因：Brugada綜合征是一種常染色體顯性遺傳疾病，已報道的相關(guān)致病基因超過20個，但目前僅有編碼心臟鈉通道a亞基的SCN5A基因被確認為明確的致病基因。3.基因診斷：基因檢測應(yīng)包括SCN5A基因(基因ID：6331，遺傳模式：常染色體顯性，基因占比10％～15％)。適用人群為遵循總則相應(yīng)推薦條目的人群。對于孤立的2或3型Brugada樣心電圖個體不建議進行基因檢測。4.兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)1.概述：CPVT是一種少見但嚴重的遺傳性心律失常和離子通道病，表現(xiàn)為無器質(zhì)性心臟病的個體在運動或激動時發(fā)生雙向性、多形性室速導(dǎo)致發(fā)作性暈厥。室速可自行終止也可轉(zhuǎn)為室顫，若未及時行心肺復(fù)蘇可導(dǎo)致SCD。2.致病基因：CPVT可表現(xiàn)為常染色體顯性或隱性遺傳，目前公認的CPVT致病基因包括RYR2和CASQ2。3.基因診斷：基因檢測應(yīng)包括RYR2和CASQ2這兩個明確的CPVT致病基因。適用人群為遵循總則相應(yīng)推薦條目的人群。5.遺傳性病態(tài)竇房結(jié)綜合征(SSS)1.概述：遺傳性SSS是指由遺傳因素引起的心臟竇房結(jié)功能障礙并導(dǎo)致黑噱、眩暈、暈厥等臨床表現(xiàn)的綜合征。2.致病基因：遺傳性SSS分為I、II、III型，分別由SCN5A、HCN4、MYH6、GNB2這四個明確的致病基因引起，約占整個疾病基因突變總數(shù)的85％～90％。3.基因診斷：基因檢測應(yīng)包括表7中的四個明確的致病基因。適用人群為遵循總則相應(yīng)推薦條目的人群。對于未成年人診斷為SSS，應(yīng)在排除其他可能原因(如心臟畸形矯正術(shù)后心房創(chuàng)傷)后，可行基因檢測以明確病因。2.致病基因：目前已報道4個致病基因與PHAB、C、D和E4個亞型相關(guān)聯(lián)，分別為WNK4、WNK1、KLHL3和CUL3（詳見表9）。3.基因診斷：基因檢測應(yīng)包括WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因。適用人群：遵循相應(yīng)推薦條目的人群。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循相應(yīng)推薦條目。（2）對于已確診為Gordon綜合征的患者，應(yīng)針對性給予氫氯噻嗪治療（I，B）。三、表觀鹽皮質(zhì)激素增多癥（AME）1.概述：AME的臨床表現(xiàn)為高血壓、低鉀血癥、低血漿腎素活性和低醛固酮血癥，同時伴有可的松/可的松代謝異常的血、尿氫化。2.致病基因：AME是由HSD11B2基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾?。ㄔ斠姳?）。3.基因診斷：基因檢測應(yīng)檢測HSD11B2基因。適用人群：遵循相應(yīng)推薦條目的人群。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循相應(yīng)推薦條目。（2）對于已確診為AME的患者，應(yīng)針對性使用螺內(nèi)酯或依普利酮治療（I，B）。四、全身性糖皮質(zhì)激素抵抗1.概述：全身性糖皮質(zhì)激素抵抗的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，從無癥狀到嚴重表現(xiàn)不一，如低血糖、高血壓、腎素活性和醛固酮水平降低、低鉀性堿中毒和腎上腺增生及雄激素過多等。患者血皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，但晝夜節(jié)律正常，無庫欣綜合征表現(xiàn)。2.致病基因：全身性糖皮質(zhì)激素抵抗為常染色體顯性遺傳性疾病，由NR3C1基因突變導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體失活（詳見表9）。3.基因診斷：基因檢測應(yīng)檢測NR3C1基因。適用人群：遵循相應(yīng)推薦條目的人群。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循相應(yīng)推薦條目。（2）對于已確診為全身性糖皮質(zhì)激素抵抗的患者，應(yīng)針對性給予大劑量地塞米松治療（I，B）。五、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）1.概述：CAH是由于腎上腺皮質(zhì)激素合成過程限速酶缺陷導(dǎo)致的相應(yīng)癥候群。2.致病基因：目前已報道的各類CAH中，至少有2個基因可引起明確的高血壓表現(xiàn)（詳見表9）。3.基因診斷：基因檢測應(yīng)包括CYP11B1和CYP17A1基因。適用人群：遵循相應(yīng)推薦條目的人群。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循相應(yīng)推薦條目。（2）需進行糖皮質(zhì)激素替代治療（I，B）。（3）單純糖皮質(zhì)激素替代治療不能完全使患者血壓恢復(fù)正常，需加用常規(guī)降壓藥物（I，B）。六、家族性醛固酮增多癥（FHA）1.概述：FHA分為I、II型，共同臨床表現(xiàn)為早發(fā)高血壓和醛固酮增多。2.致病基因：目前已報道1種嵌合基因變異和3種基因突變與FHA相關(guān)（見表9）。3.基因診斷：應(yīng)檢測基因包括CYP11B2和CYP11B1基因的嵌合變異，以及CLCN2、KCNJ5和CACNA1H基因。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）對于FHAI的患者，推薦給予生理劑量的糖皮質(zhì)激素治療（I，C）。（3）對于FHA的醛同酮腺瘤患者，推薦行腎上腺切除術(shù)；對于雙側(cè)腎上腺增生的患者，推薦行醛固酮拮抗劑治療。不能手術(shù)或不能使用抗醛固酮拮抗劑或血壓控制不良的患者，需使用額外的降壓藥物（I，C）。（4）對于嚴重的FHA患者，需行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)以使血壓和血鉀恢復(fù)正常；而對于輕微的FHA患者，則使用醛固酮受體拮抗劑和/或其他降壓藥物進行治療（I，C）。七、嗜鉻細胞腫瘤1.概述：嗜鉻細胞腫瘤指起源于腎上腺與腎上腺外嗜鉻組織的腫瘤，其中嗜鉻細胞瘤（PCC）占85％，分泌兒茶酚胺激素；副神經(jīng)節(jié)瘤（PGL）占15％～20％，起源于脊柱旁的交感神經(jīng)節(jié)，分泌或不分泌兒茶酚胺激素。2.致病基因：目前已報道12種胚系基因突變（見表9），其中SDHB基因突變最為常見。3.基因診斷：應(yīng)檢測基因包括表9中所列的12種PCC/PGL致病基因。適用人群：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）PCC/PGL患者應(yīng)優(yōu)先使用腫瘤組織進行基因檢測（I，B）。臨床應(yīng)用推薦：（1）遵循總則相應(yīng)推薦條目。（2）RET胚系基因突變者確診為MEN2，應(yīng)臨床篩查甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺功能亢進；家系致病突變攜帶者應(yīng)臨床篩查MEN2相關(guān)腫瘤；手術(shù)應(yīng)保留腎上腺皮質(zhì)（a，B）。（3）VHL胚系基因突變者確診為VHL綜合征，應(yīng)臨床篩查腎透明細胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與視網(wǎng)膜血管母細胞瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或囊腫等；家系致病突變攜帶者應(yīng)篩查VHL相關(guān)腫瘤；手術(shù)應(yīng)保留腎上腺皮質(zhì)（a，B）。（4）NFl胚系基因突變攜帶者因嗜鉻細胞瘤外顯率僅5％，推薦在出現(xiàn)高血壓癥狀后再進行臨床篩查（a，B）。（5）SDHB胚系基因突變者，應(yīng)臨床評估非嗜鉻組織轉(zhuǎn)移情況，陰性者定期行生化與影像評估；手術(shù)應(yīng)盡量清除腫瘤組織，最大程度降低復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險（a，B）。遺傳性主動脈疾病一、馬凡綜合征（MFS）及類似表型的其他綜合征。1.概述：皮膚彈性過度綜合征（EDS）是一種常見的結(jié)締組織疾病，主要表現(xiàn)為皮膚過度彈性、關(guān)節(jié)松弛、易產(chǎn)生瘢痕、易發(fā)生脫臼和韌帶損傷等。2.致病基因：EDS主要為常染色體顯性遺傳，目前已知致病基因有至少13個，其中COL5A1和COL5A2基因突變是最常見的。3.基因診斷：檢測基因，應(yīng)包括13個已知致病基因。適用人群：遵循總則相應(yīng)推薦條目。臨床應(yīng)用推薦：(1)遵循總則相應(yīng)推薦條目。(2)對于已確診EDS的患者，應(yīng)進行基因檢測以明確致病基因，為家族遺傳咨詢提供依據(jù)。(3)對于家族中有EDS患者的人群，可以進行基因檢測以了解自身患病風(fēng)險。(4)對于EDS患者，應(yīng)進行關(guān)節(jié)保護和康復(fù)訓(xùn)練，避免關(guān)節(jié)脫位和韌帶損傷。(5)對于有EDS家族史的孕婦，應(yīng)進行產(chǎn)前診斷和咨詢，以了解胎兒是否攜帶致病基因。(6)對于有EDS家族史的夫妻，應(yīng)進行基因咨詢和遺傳咨詢，以規(guī)避患兒出生的風(fēng)險。1.概述：遺傳性易栓癥(HHT)是一種罕見的遺傳性血管疾病，患病率約為1/5000。主要表現(xiàn)為多發(fā)性毛細血管擴張病變和動靜脈畸形，易引起出血、缺氧和栓塞等并發(fā)癥。2.致病基因：HHT的致病基因主要包括ACVRL1、ENG和SMAD4等基因。3.基因診斷：檢測基因，應(yīng)包含ACVRL1、ENG和SMAD4等HHT致病基因。適用人群：(1)遵循總則相應(yīng)推薦條目。(2)有HHT家族史或符合HHT臨床診斷標準的患者(I，A)。(3)HHT合并肺動脈畸形(PAVM)的患者(I，B)。(4)HHT合并肝動脈畸形(HAVM)的患者(I，B)。臨床應(yīng)用推薦：(1)遵循總則相應(yīng)推薦條目。(2)基因檢測可協(xié)助HHT的診斷和分型，指導(dǎo)臨床治療和遺傳咨詢(I，A)。(3)對于HHT合并PAVM的患者，基因檢測可明確ACVRL1和ENG基因突變，指導(dǎo)PAVM的篩查和治療(I，B)。(4)對于HHT合并HAVM的患者，基因檢測可明確SMAD4基因突變，指導(dǎo)HAVM的篩查和治療(I，B)。(5)對于有HHT家族史的人群，基因檢測可進行遺傳咨詢和早期預(yù)防，如避免使用抗凝藥物和進行手術(shù)等(I，B)。臨床應(yīng)用推薦：在遵循總則的基礎(chǔ)上，推薦相應(yīng)的條目。單基因遺傳性心血管疾病的遺傳阻斷目前臨床上對各類單基因遺傳性心血管疾病主要是對癥治療，無法根治。對于患有或攜帶單基因遺傳性心血管疾病致病基因突變的育齡夫妻，如果有生育健康后代的需求，應(yīng)該先在心血管專科就診，通過家系篩查明確致病基因突變，然后進行遺傳咨詢。對于女性患者，還需要心內(nèi)科和產(chǎn)科專家聯(lián)合會診評估妊娠風(fēng)險，適合妊娠的患者進一步由生殖醫(yī)學(xué)專家評估女性生殖力。最后，需要根據(jù)夫妻雙方年齡、身體狀況等給予患者產(chǎn)前診斷或胚胎PGD指導(dǎo)。傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷技術(shù)和植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)產(chǎn)前診斷是指對妊娠期胎兒出生前甚至妊娠前進行遺傳病或先天畸形的判斷、診斷。近年來，隨著二代測序技術(shù)(NGS)的飛速發(fā)展，其已廣泛應(yīng)用于產(chǎn)前診斷或PGD。這使得PGD的診斷更加全面準確，適用范圍更加廣泛，成本也不斷降