免疫細(xì)胞種類及其功能T細(xì)胞：分為輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞B細(xì)胞：可分為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體，提呈抗原給輔助性T細(xì)胞NK細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell)為免疫效應(yīng)細(xì)胞，殺傷不能表達(dá)自我蛋白的細(xì)胞巨噬細(xì)胞：介導(dǎo)非特異性炎癥，在T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子激活下，破壞組織，提呈抗原給T輔助細(xì)胞樹突狀細(xì)胞：特異抗原提呈細(xì)胞，捕捉和提呈抗原能力強(qiáng)非造血細(xì)胞，但具有免疫功能，如內(nèi)皮細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞等8/3/20231免疫細(xì)胞種類及其功能T細(xì)胞：分為輔助性T細(xì)胞和細(xì)免疫反應(yīng)過程

8/3/20232免疫反應(yīng)過程

7免疫性腎小球疾病的發(fā)病機(jī)制

Ⅰ抗體介導(dǎo)的，免疫球蛋白沉積原位形成的免疫復(fù)合物沉積內(nèi)源性抗原(如：抗腎小球基底膜病)外源性抗原(如藥物-半抗原結(jié)合和其他植入抗原)循環(huán)免疫復(fù)合物沉積內(nèi)源性抗原(如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡)外源性抗原(如：混合性冷球蛋白血癥)Ⅱ細(xì)胞介導(dǎo)的腎病，細(xì)胞浸潤，無免疫復(fù)合物沉積例如：無免疫復(fù)合物沉積，快速進(jìn)展性腎小球腎炎韋格納肉芽腫Ⅲ免疫細(xì)胞因子介導(dǎo)，無細(xì)胞浸潤或免疫復(fù)合物沉積如：微小病變，局灶節(jié)段腎小球硬化8/3/20233免疫性腎小球疾病的發(fā)病機(jī)制

Ⅰ抗體介導(dǎo)的，免疫球蛋白沉積7免疫復(fù)合物在腎小球的形成

8/3/20234免疫復(fù)合物在腎小球的形成

7/25/20234免疫復(fù)合物沉積部位1.沉積在內(nèi)皮下和系膜區(qū)，釋放化學(xué)趨化因子，上調(diào)細(xì)胞粘附分子→吸引白細(xì)胞→急性炎癥，滲出改變，如感染后腎小球腎炎，Ⅳ型狼瘡2.沉積在系膜區(qū)，因有一層內(nèi)皮把免疫復(fù)合物與血循環(huán)分隔開來，故只有系膜區(qū)改變。典型表現(xiàn)為系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)擴(kuò)張，如IgA腎病，Ⅱ型和Ⅲ型狼瘡性腎炎3.沉積在上皮下，由于毛細(xì)血管壁產(chǎn)生的介質(zhì)被濾入球囊，因此只有通過C5b~9介導(dǎo)對小球上皮細(xì)胞的損傷，如膜性腎病，V型狼瘡性腎炎8/3/20235免疫復(fù)合物沉積部位1.沉積在內(nèi)皮下和系膜區(qū)，釋放化補(bǔ)體激活

經(jīng)典途徑抗原/抗體復(fù)合物凝集素途徑甘露聚糖結(jié)合蛋白替代途徑激活表面C3激活C4C1C2+放大環(huán)C3b共價(jià)結(jié)合形成膜攻擊復(fù)合物C5b-C6-C7-C8-C9細(xì)胞激活/溶解受體BPDC5a8/3/20236補(bǔ)體激活

經(jīng)典途徑凝

補(bǔ)體生物學(xué)作用補(bǔ)體系統(tǒng)由20多種蛋白組成，生物學(xué)作用有1.調(diào)理和吞噬，C3b與靶標(biāo)共價(jià)結(jié)合2.引起炎癥，產(chǎn)生過敏毒素(C3a、C5a)，化學(xué)趨化劑(C5a)3.膜攻擊復(fù)合物(MAC=C5b~9復(fù)合物)插入病原體，但也損傷旁觀細(xì)胞4.增加免疫反應(yīng)5.清除免疫復(fù)合物6.清除凋亡細(xì)胞8/3/20237補(bǔ)體生物學(xué)作用補(bǔ)體系統(tǒng)由引起免疫性腎小球疾病損傷的細(xì)胞及其他介質(zhì)中性粒細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞蛋白酶、氧化酶生長因子、細(xì)胞因子內(nèi)皮素、一氧化氮花生四烯酸凝血和血栓形成8/3/20238引起免疫性腎小球疾病損傷的細(xì)胞及其他介質(zhì)中性粒細(xì)胞、血小板、免疫性腎小球疾病的治療策略1.抑制免疫細(xì)胞增殖，細(xì)胞因子和抗體產(chǎn)生2.抑制補(bǔ)體激活3.抗凝、促纖溶、抗氧化8/3/20239免疫性腎小球疾病的治療策略1.抑制免疫細(xì)胞增殖，細(xì)胞因子和

常用免疫抑制劑分類皮質(zhì)激素類：強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍等烷化（抑制細(xì)胞分裂）劑：環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、鹽酸氮芥嘌呤抑制劑

非選擇性細(xì)藥物：硫唑嘌呤淋巴細(xì)胞選擇性：驍悉嘧啶抑制劑：來氟米特鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素(CsA)、FK506中藥：火把花根片、雷公藤制劑8/3/202310常用免疫抑制劑分類皮質(zhì)激素類：強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的

其它新型免疫抑制劑特異性地抑制由細(xì)胞因子促使的細(xì)胞增生(雷帕霉素)特異性地抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞FcrR3的表達(dá)(藥脫氧精胍菌素)

選擇性抗增殖藥物（Mizoribine，Deoxyspergualin）

多克隆抗淋巴細(xì)胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）

單克隆抗體（anti-CD3,anti-LFA,anti-ICAM,anti-IL2受體）

融合蛋白質(zhì)（CTLA4Ig,IL2toxin）

正在試驗(yàn)的藥物（FTY720等）

8/3/202311其它新型免疫抑制劑特異性地抑制由細(xì)胞因子促使的細(xì)

免疫抑制劑作用于T淋巴細(xì)胞不同細(xì)胞周期

抗原激活細(xì)胞因子(IL-2)合成IL-2反應(yīng)DNA合成有絲分裂環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤驍悉雷帕霉素環(huán)孢素FK506類固醇類固醇APCG0IL-2RG0G2/MG1/0G1S8/3/202312免疫抑制劑作用于T淋巴細(xì)胞不同細(xì)胞周期

抗原激活細(xì)胞

免疫抑制劑作用機(jī)制烷化劑體細(xì)胞MMF

選擇性B淋巴細(xì)胞DNA和RNAT淋巴細(xì)胞從頭合成FK506CsA來氟米特8/3/202313免疫抑制劑作用機(jī)制烷化劑

免疫抑制劑用藥原則1.根據(jù)組織病理學(xué)改變用藥2.根據(jù)病期用藥(誘導(dǎo)與維持)3.序貫性用藥與多點(diǎn)用藥4.根據(jù)分子發(fā)病機(jī)制用藥8/3/202314免疫抑制劑用藥原則1.根據(jù)組織病理學(xué)改變用藥7/

皮質(zhì)激素作用機(jī)制類固醇+類固醇受體TNF或其他細(xì)胞因子+TNF受體或其他細(xì)胞因子受體與IKB起動(dòng)子結(jié)合↑IKB激酶活性IKB+NF-KBp50/p65↑IKB產(chǎn)生IKB降解↓NF-KB↑NF-KB↑炎癥因子mRNA細(xì)胞核釋放細(xì)胞外↑炎癥因子防止NF-KB釋放進(jìn)入細(xì)胞核8/3/202315皮質(zhì)激素作用機(jī)制類固醇TNF或其他細(xì)胞因子與I

糖皮質(zhì)激素的作用

抑制免疫和抑制非特異炎癥抑制免疫作用表現(xiàn)：⑴使血循環(huán)內(nèi)T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞減少⑵使淋巴單核細(xì)胞功能降低⑶通過對T抑制細(xì)胞和T輔助細(xì)胞的調(diào)節(jié)，影響B(tài)細(xì)胞的抗體生成⑷降低血補(bǔ)體水平和活性⑸抑制白細(xì)胞趨向作用8/3/202316糖皮質(zhì)激素的作用抑制免疫和抑制非特異炎癥

糖皮質(zhì)激素的作用

抑制非特殊性炎癥作用表現(xiàn)：⑴抑制白細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞在炎癥區(qū)浸潤⑵減低血管壁通透性和滲出⑶可抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放，如組胺、5-羥色胺等合成和釋放⑷抑制炎癥晚期的毛細(xì)血管增生，以及成纖維細(xì)胞增生，抑制膠原組織和疤痕組織形成

8/3/202317糖皮質(zhì)激素的作用抑制非特有關(guān)糖皮質(zhì)激素幾個(gè)問題作用機(jī)制與劑量關(guān)系抗炎作用比較藥代動(dòng)力學(xué)－半衰期HPA軸的抑制用藥的基本原則藥物及劑型的選擇給藥頻度的選擇用藥原則中長程療法反跳與停藥適應(yīng)癥絕對禁忌癥相對禁忌癥長期使用的毒副作用8/3/202318有關(guān)糖皮質(zhì)激素幾個(gè)問題作用機(jī)制與劑量關(guān)系

作用機(jī)制與劑量關(guān)系較大劑量抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、促進(jìn)抗體的分解代謝、抑制抗原-抗體反應(yīng)能使高親和力受體介導(dǎo)的抗炎作用減弱，但通過低親和力受體介導(dǎo)起強(qiáng)大的抗炎效應(yīng)。較小劑量抑制磷脂酶A2及花生四烯酸代謝，直接抑制磷脂酶mRNA的合成、抑制磷脂酶活性、減輕炎癥反應(yīng)8/3/202319作用機(jī)制與劑量關(guān)系較大劑量7/25/202319

皮質(zhì)激素抗炎作用比較激素 等效抗炎劑量 抗炎強(qiáng)度受體親和率無氟激素氫化可的松 20 1100強(qiáng)的松5 45強(qiáng)的松龍5 4220甲潑尼龍4 51190含氟激素去炎松 4 5190地塞米松0.75 255408/3/202320皮質(zhì)激素抗炎作用比較藥代動(dòng)力學(xué)－半衰期GCS血漿半衰期(分鐘)生物半衰期(小時(shí))氫化可的松908-12強(qiáng)的松6012-36強(qiáng)的松龍20012-36甲潑尼龍180

12-36去炎松30024-48倍他米松100-30036-54地塞米松100-30036-548/3/202321藥代動(dòng)力學(xué)－半衰期GCSHPA軸的抑制GCSHPA抑制強(qiáng)度HPA抑制時(shí)間(天)氫化可的松11.25-1.50強(qiáng)的松41.25-1.50強(qiáng)的松龍41.25-1.50甲潑尼龍

51.25-1.50去炎松52.25倍他米松503.25地塞米松502.758/3/202322HPA軸的抑制GCS激素治療的基本原則GCS：當(dāng)其他治療無反應(yīng)時(shí)使用GCS：應(yīng)選用生物半衰期短的制劑GCS：應(yīng)使用鈉潴留作用最小的制劑GCS：應(yīng)使用HPA軸抑制作用最小的制劑GCS：應(yīng)使用最小有效劑量和最短的可能治療時(shí)間8/3/202323激素治療的基本原則GCS：當(dāng)其他治療無反

激素使用的基本原則緊急治療3原則：不要太晚使用 不要太低(劑量) 不要太長(時(shí)限)短期治療炎癥加重時(shí)治療時(shí)限(<10天)：可以突然停藥，不需減撤藥最佳使用劑量1mg/kg/d1天一次早晨時(shí)使用如果并發(fā)感染：可同時(shí)結(jié)合抗菌治療/抗病毒治療8/3/202324激素使用的基本原則緊急治療7/25/202324激素使用的基本原則長期治療選用生物半衰期短的GCS選擇能1天1次使用的激素選擇可以轉(zhuǎn)換成ADT療法的激素劑量遞減原則：10%/10天8/3/202325激素使用的基本原則長期治療7/25/20232

藥物及劑型的選擇口服糖皮質(zhì)激素：潑尼松、潑尼松龍、阿賽松、可的松、氫化可的松、地塞米松靜脈糖皮質(zhì)激素：甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、氫化可的松鈉、地塞米松水劑8/3/202326藥物及劑型的選擇口服糖皮質(zhì)激素：潑尼松、潑尼松8/3/2023277/25/202327

激素給藥頻度的選擇清晨1次給藥法：模擬激素正常生理分泌的生物節(jié)律一日分3次給藥法：治療效果好，對下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制作用明顯，易掩蓋感染隔日給藥法：減少下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制8/3/202328激素給藥頻度的選擇清晨1次給藥法：模擬激素正常激素用藥原則激素治療成功的關(guān)鍵劑量足1mg/kg/d，一般<80mg/d，8~12周減藥慢每1周減去原劑量的5~10%維持長10~15mg/d，1~2年，終身？8/3/202329激素用藥原則激素治療成功的關(guān)鍵7/

激素中長程療法首劑量：潑尼松成人1mg/kg/d，兒童2mg/kg/d正常有效減量：每周減原劑量的10%為宜，激素減至半劑量（成人0.5mg/kg.d，小兒為1mg./kg/d），暫作維持治療，或改為兩日藥量隔日清晨頓服，或視病情緩慢酌減以最低有效量作為維持量，一般5—15mg隔日頓服,維持6—12個(gè)月為宜8/3/202330激素中長程療法首劑量：潑尼松成人1mg

激素反跳與停藥激素反跳：恢復(fù)到有效最低量，以后減量間隔時(shí)間要長，減量要少復(fù)發(fā)：重復(fù)誘導(dǎo)劑量激素?zé)o效、抵抗：應(yīng)迅速減量，以便短期停用激素有效減藥：誘導(dǎo)治療達(dá)6-8周且尿蛋白轉(zhuǎn)陰后2周激素停藥注意：超過生理劑量2周以上禁忌停藥8/3/202331激素反跳與停藥激素反跳：恢復(fù)到有效最低量，

激素適應(yīng)癥凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明顯免疫炎癥表現(xiàn)），又無激素使用禁忌癥的腎炎患者均適合使用8/3/202332激素適應(yīng)癥凡大量蛋白尿或絕對禁忌癥

既往病史中或已知有對激素治療嚴(yán)重過敏反應(yīng)全身性霉菌感染8/3/202333絕對禁忌癥

既往病史中或已知有

激素相對禁忌癥皮質(zhì)醇增多癥不能控制的細(xì)菌、真菌等感染性疾病活動(dòng)性潰瘍新近胃腸吻合術(shù)后骨質(zhì)疏松中等度以上糖尿病嚴(yán)重的高血壓腎功能不全妊娠初期（14周以內(nèi)）8/3/202334激素相對禁忌癥皮質(zhì)醇增多癥7/25/20激素長期治療副作用Cushing's：<8mg/d時(shí)偶見形態(tài)學(xué)疾患糖尿病如有此?。簩?dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)高血壓罕見高血脂罕見骨質(zhì)疏松癥<8mg/d時(shí)少見水/鈉潴留合成GCS無此作用男性化8mg/d時(shí)罕見嚴(yán)重CNS疾患少見，除非是有潛質(zhì)者8/3/202335激素長期治療副作用Cushing's：激素長期治療副作用消化道疾患比NSAID少細(xì)菌感染遲發(fā)性病毒感染加重腎上腺分泌不足連續(xù)治療時(shí)易發(fā)：最好采用ADT療法生長延緩ADT使用時(shí)少有骨質(zhì)疏松16mg/天時(shí)可能發(fā)生白內(nèi)障治療時(shí)間延長時(shí)動(dòng)脈硬化有爭論性8/3/202336激素長期治療副作用消化道疾患激素的其它毒副作用誘發(fā)和加重感染水、電解質(zhì)紊亂類固醇性潰瘍肌病或肌痛促發(fā)高凝8/3/202337激素的其它毒副作用誘發(fā)和加重感染

CTX的作用和適應(yīng)癥

作用特點(diǎn)：雙功能烷化劑，作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反應(yīng)，主要?dú)鸅細(xì)胞，抑制T細(xì)胞，作用緩慢持久

適應(yīng)癥：激素依賴型、激素?zé)o效型及頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合癥，也用于難治性腎炎8/3/202338CTX的作用和適應(yīng)癥作用特點(diǎn)：雙功能烷化劑CTX的使用方法

2—3mg/kg/日分兩次口服200mg滴注隔日

沖擊治療：0.5—0.75/m2體表面積，每月1—2次

改良沖擊：8—12mg/kg/日×2天，每2周重復(fù)一次總量150mg/kg

8/3/202339CTX的使用方法2—3

毒副作用胃腸反應(yīng)出血性膀胱炎肝損害骨髓抑制感染嚴(yán)重脫發(fā)性腺抑制（尤其男性）致癌、致畸：多見膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病等8/3/202340毒副作用胃腸反應(yīng)7/25/2023苯丁酸氮芥

作用特點(diǎn)：直接破壞DNA鏈，影響DNA的合成適應(yīng)癥：難治性腎病用法：0.2mg/kg/d，分2次服用，累積總劑量<10mg/kg毒副作用：骨髓抑制、感染、遠(yuǎn)期致癌等8/3/202341苯丁酸氮芥作用特點(diǎn)：

硫唑嘌呤作用特點(diǎn)：抗細(xì)胞代謝藥，通過抑制鳥嘌呤核甘酸的合成，導(dǎo)致DNA合成障礙，從而抑制T淋細(xì)胞適應(yīng)癥：腎病綜合癥，但療效久佳用法：50—100mg/d毒副作用：肝損害、骨髓抑制、胃腸反應(yīng)等8/3/202342硫唑嘌呤作用特點(diǎn)：抗

CsA的作用特點(diǎn)

為11個(gè)氨基酸環(huán)狀多肽，是一種選擇性作用于T淋巴細(xì)胞的強(qiáng)效免疫抑制劑⑴作用于細(xì)胞免疫，有效抑制T細(xì)胞激活，通過抑制T輔助淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白介素2及其他細(xì)胞因子⑵增強(qiáng)腎小球基膜電荷屏障，抑制多形核粒細(xì)胞介導(dǎo)的抗腎小球基膜損害，并通過影響腎血流動(dòng)力學(xué)，減少蛋白尿漏出⑶減少免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積

8/3/202343CsA的作用特點(diǎn)為11個(gè)氨基酸

CsA的使用適應(yīng)癥：難治性腎病綜合癥，激素?zé)o效、抵抗、依賴或?qū)TX有禁忌癥者用法：3—6mg/kg/d分2次服用，起效在1—2周3個(gè)月后緩慢減藥（無效應(yīng)停藥），每月減去原劑量的25%，最小維持劑量（1—2mg/kg/d）維持6—12個(gè)月服藥期間應(yīng)監(jiān)測血濃度，其谷值維持在100—200ng/mL8/3/202344CsA的使用適應(yīng)癥：難治性腎病綜合癥

CsA的使用注意毒副作用：肝、腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、多毛、齒齦增生、感染、震顫、腫瘤等注意：若Scr比用藥前高30%，則應(yīng)減藥至2—3mg/kg/d，1個(gè)月內(nèi)Scr未恢復(fù)，應(yīng)考慮停藥對于明確有腎功能不全、高血壓和/或腎活檢提示已有明顯小管間質(zhì)病變者慎用此藥8/3/202345CsA的使用注意毒副作用：肝、腎毒性、高血FK506的作用特點(diǎn)通過與其各自的免疫親合素（如環(huán)啡啉和FKBP）的結(jié)合并且抑制鈣神經(jīng)蛋白的磷酸化作用而阻斷導(dǎo)致T細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)通路，籍此抑制IL—2和其它早期T細(xì)胞活化基因轉(zhuǎn)錄,其免疫力抑制作用強(qiáng)于CsA10—100倍8/3/202346FK506的作用特點(diǎn)通過與其各自FK506的使用和毒副作用適應(yīng)癥：難治性腎病綜合癥有較好前景，但目前尚無大樣本臨床報(bào)道推薦劑量：

0.05—0.15mg/kg/d毒副作用：腎毒性、神經(jīng)毒性、糖代謝紊亂、胃腸紊亂和高血壓等8/3/202347FK506的使用和毒副作用適應(yīng)癥：難治性腎病

MMF的作用特點(diǎn)

通過抑制細(xì)胞鳥嘌呤核酸的生物合成來阻斷DNA和RNA合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長1.主要作用于活化狀態(tài)的淋巴細(xì)胞（高選擇性對增生活躍的其他細(xì)胞如肝細(xì)胞、骨髓的生長無影響）能抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生，直接抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體2.高效地降低細(xì)胞表面粘附分子的合成，減少免疫部位的白細(xì)胞聚集3.可抑制血管平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的生長，對血管炎性病變更有治療作用8/3/202348MMF的作用特點(diǎn)通過抑制細(xì)胞鳥

MMF的適應(yīng)癥

難治性腎病綜合癥，激素及CTX無效者或有CTX、CSA等使用禁忌（肝腎功能不全）

血尿明顯或伴血管炎表現(xiàn)者更適宜選用優(yōu)點(diǎn)是肝腎毒性小，已有肝腎功能損害者也可以使用，

8/3/202349MMF的適應(yīng)癥難治性腎病綜MMF的用法和副作用

用法：為1—2g/日，分2次口服，1-2個(gè)月起效，3-6個(gè)月逐漸減量（3個(gè)月無效停藥），維持6-12個(gè)月毒副作用：胃腸道反應(yīng)，白細(xì)胞減少、脫發(fā)、皰疹性口炎、胰腺炎等8/3/202350MMF的用法和副作用用法：為1—2g/日，雷公藤制劑的作用及適應(yīng)癥作用于免疫抑制的多個(gè)環(huán)節(jié)：誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡抑制淋巴細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生及效應(yīng)抑制細(xì)胞