一、概念及歷史沿革

最早的制藥工程驗證概念是1976年由美國提出來的，重點放在滅菌工序的驗證，

FDA（Food

and

Drug

Administrator－食品、藥品管理局）在頒布的大容量注射劑的cGMP（現(xiàn)行

GMP）草案中第一次提出驗證的概念和要求，指出“驗證的基本概念是保證工藝、設(shè)施、設(shè)備和規(guī)程是適合的”。

世界衛(wèi)生組織（WHO）的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1992年）》對驗證定義如下：證明任一程序、加工、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)實際上能導(dǎo)致預(yù)想結(jié)果，載入文件的行動。

在ISO8402-1994中，驗證（Verification）指通過檢查和提供客觀證據(jù)即建立在通過觀察、測量、試驗或其他手段所獲事實的基礎(chǔ)上，證實是真實的信息來表明規(guī)定要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。我國GMP（1992年修訂）第一次提出驗證的概念，1998版GMP中專設(shè)驗證一章，其中第八十五條對驗證定義如下：驗證是“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”。它對驗證的主要步驟、驗證對象、再驗證、驗證工作程序以及驗證文件等提出了具體的要求，并在GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)中列出了六條與驗證相關(guān)的檢查項目，其中有三條是檢查的關(guān)鍵項目，可見我國對驗證也愈來愈重視。

二、驗證的具體工作

驗證其實并不神秘，它也像做其它事情一樣，有一個準(zhǔn)備、進(jìn)行、總結(jié)、提高的過程。通常我們將驗證分為前驗證、同步驗證、回顧性驗證和再驗證。前驗證是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，指新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。相對于整個生產(chǎn)過程來說，這實際上就是一個準(zhǔn)備的過程，是為后面的生產(chǎn)提供必要的、可靠的保證。同步驗證和回顧性驗證主要是針對生產(chǎn)工藝和過程而言，確保藥品生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可控性。再驗證則是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的重復(fù)驗證，通過再驗證，儀器得以校準(zhǔn)，錯誤得以修正，工藝得以改進(jìn)，實際上，整個生產(chǎn)過程都得到了優(yōu)化。

以我們公司來說，驗證是由GMP辦公室協(xié)調(diào)組織，成立驗證小組，并由

QA（質(zhì)量保證部）負(fù)責(zé)監(jiān)督實施的。具體地講，先由需要驗證的部門提出驗證項目，然后由GMP辦公室組織起草驗證計劃書并組織成立驗證委員會，制定驗證方案，再由需要參與的部門按一定的步驟進(jìn)行驗證的具體工作，之后寫出驗證報告，評估驗證結(jié)果，這就是驗證的全過程。當(dāng)然，根據(jù)驗證對象的不同具體的步驟又有所不同。但有一點是可以肯定的，那就是驗證實施過程中所涉及的部門非常廣，幾乎涉及到公司的所有部門，需要大家的通力合作。

三、我國實施藥品GMP驗證的現(xiàn)狀

其實，多年來，制藥企業(yè)一直在做驗證中所要求的工作，如對新產(chǎn)品進(jìn)行小試、放大生產(chǎn)，對新購設(shè)備進(jìn)行調(diào)試，摸索最佳工藝條件等，但是，這些只是驗證的雛形，都還稱不上“驗證”，因為它們都沒有留下可供考察的詳細(xì)記錄和檔案，不能為所做的工作提供文件證明。

真正的驗證是一項全方位的工作，如前所述，它面向的是生產(chǎn)的全過程，從原輔料、設(shè)備、設(shè)施等的購進(jìn)，到半成品、成品的檢驗，環(huán)境的治理等等，只要與生產(chǎn)相關(guān)的活動都必須經(jīng)過驗證，而且每一項活動都必須留下相應(yīng)的記錄。因而，驗證是一項龐大而繁復(fù)的工程，它需要知識結(jié)構(gòu)全面的人員對它進(jìn)行協(xié)調(diào)和指揮。然而，現(xiàn)在我國大部分藥廠，特別是一些中小型中藥企業(yè)，其內(nèi)部人員知識結(jié)構(gòu)并不很合理，對驗證的認(rèn)識也還不夠，在這種情況下進(jìn)行驗證，無形中增加了驗證的難度。

具體到我們公司，驗證工作剛剛起步，要實施全面驗證也有一定的難度。但是，我們也有我們的優(yōu)勢，比如公司領(lǐng)導(dǎo)的高度重視，藥業(yè)公司的全力投入，有這樣一種團(tuán)結(jié)拼搏精神，工作效率自然會提高，困難自然可以克服。

四、驗證的意義

驗證是GMP的重要組成部分，GMP的中心指導(dǎo)思想是“任何藥品質(zhì)量的形成是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的”，也就是說應(yīng)當(dāng)以預(yù)防為主，防患于未然，通過生產(chǎn)過程嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)。而驗證就是檢驗GMP實施的一面鏡子，它面向藥品生產(chǎn)的全過程，能有效地降低成本、優(yōu)化工藝，使生產(chǎn)達(dá)到預(yù)期的目的，為藥品提供可靠的質(zhì)量保證，使企業(yè)獲得更好的經(jīng)濟(jì)效益。

過去，質(zhì)量控制大都只包括成品的化驗和檢查。然而，成品的化驗和檢查與質(zhì)量保證是有著很大差別的。工藝驗證和中間過程控制是更為高級的質(zhì)量保證方法，可以最大限度的防患于未然，避免浪費。

例如：我們現(xiàn)在對于壓片工序，每次都要先壓少量片子后送檢，等到結(jié)果出來，合格后才開始大批量生產(chǎn)，如果我們對該工藝進(jìn)行驗證，得出最佳工藝條件，只要在壓片過程中保持工藝條件不變，就可以減少送檢次數(shù)，甚至不必送檢，從而縮短工時，提高生產(chǎn)效率。

還有一些驗證的好處是不容易從外表看出來的，比方說，它提高了工藝的穩(wěn)定性和可靠性，從而減少不合格品、返工品以及浪費的發(fā)生率，同時也使產(chǎn)品的質(zhì)量得以提高，減少了產(chǎn)品因不良反應(yīng)或質(zhì)量問題而發(fā)生的索賠，這些都無形中降低了產(chǎn)品成本，也提高了公司的信譽。很顯然，僅僅依靠成品的化驗和檢查，是不可能得到這些好處的?？偠灾?，驗證是一項重要的工程，雖然比較復(fù)雜，但它能降低產(chǎn)品質(zhì)量成本，是產(chǎn)品質(zhì)量的根本保證，同時為企業(yè)增加效益，所以是一項很有收益的投資。我們應(yīng)該從長遠(yuǎn)出發(fā)，踏踏實實做好驗證工作，這樣才能生產(chǎn)出安全優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。

驗證工作咨詢

驗證系指：“能證實任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動?！?/p>

驗證一詞最早是20世紀(jì)70年代在制藥業(yè)出現(xiàn)并被一些國家引入GMP之中，現(xiàn)在驗證已成為GMP的一個不可缺少的部分。在國外及制藥業(yè)早已得到廣泛的應(yīng)用，現(xiàn)在驗證巳發(fā)展到可以對已通過無菌驗證的產(chǎn)品，無須進(jìn)行最終產(chǎn)品無菌測試，只需符合規(guī)定的滅菌參數(shù)，成品即可放行。但在我國制藥行業(yè)中，驗證對許多人還是一個較新的概念，驗證工作在很多生產(chǎn)企業(yè)還剛剛起步，做得較少，是一個十分薄弱的環(huán)節(jié)。但是驗證慨念一經(jīng)引入，便要求各GMP生產(chǎn)企業(yè)必須做到。

隨著人們對制藥生產(chǎn)及質(zhì)量保證手段的認(rèn)識和理解的逐步深入，使制藥GMP朝著“治本”的方向進(jìn)一步深化，而“驗證”概念的形成和發(fā)展正是質(zhì)量管理朝著“治本”方向發(fā)展的必要條件。驗證概念的引入，使GMP質(zhì)量管理的立足點，從質(zhì)量檢驗轉(zhuǎn)移至質(zhì)量保證，也是與其他質(zhì)量管理的理論和形式最本質(zhì)的區(qū)別。由于需驗證對象的廣泛性，驗證工作的重復(fù)性，驗證內(nèi)容不斷深入及驗證技術(shù)的不斷發(fā)展，驗證使GMP活動充滿了向上的活力和富有極大的挑戰(zhàn)性，所以我們可以理解驗證是GMP的“靈魂”。

——對廠房、設(shè)施及設(shè)備應(yīng)進(jìn)行安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)，模擬生產(chǎn)驗證和產(chǎn)品驗證及儀器儀表的校驗。

——產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進(jìn)行驗證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法，主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備或主要生產(chǎn)介質(zhì)等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗證。

驗讓既是用試驗來證實設(shè)計的過程，也是將設(shè)計的設(shè)想變成現(xiàn)實的過程。驗證的結(jié)果往往會導(dǎo)致設(shè)計的修改，工藝條件的變更以及各種規(guī)程的制定或完善。

生產(chǎn)過程應(yīng)是執(zhí)行各種標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程的過程，同時也可以看做是驗證過程的延續(xù)。這一過程在常規(guī)監(jiān)控下進(jìn)行，任何偏差都應(yīng)記錄在案，供以后的再驗證使用。

設(shè)備更新，工藝條件的改變，機器設(shè)備經(jīng)過長期運行后性能的變化可能會導(dǎo)致已驗證過的狀態(tài)發(fā)生漂移。這些改變可以通過再驗證來建立新的已驗證狀態(tài)。再驗證的結(jié)果常常導(dǎo)致有關(guān)規(guī)程的修改、標(biāo)淮的完善，使企業(yè)質(zhì)量保證落到實處，保持高水平的GMP管理。

第一節(jié)

驗證的分類及其適用的對象

驗證是一項較復(fù)雜的工作，分類的方法亦較繁多，而且不同的企業(yè)，不同的地區(qū)或國家有不同的分類方法，但目的只有一個，即對預(yù)定的方案進(jìn)行驗證，以確保達(dá)到預(yù)期的結(jié)果或目的。

一、常見驗證的分類

（一）常見的按照產(chǎn)品和工藝的要求以及設(shè)備的變更、工藝修改等驗證的特點分類

驗證的方式可以分為四種類型：前驗證、同步驗證、回顧驗證及再驗證。

1．前驗證

前驗證是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，是指新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品質(zhì)量有特殊要求，但歷史資料不足，難以進(jìn)行回顧性驗證，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保生產(chǎn)工藝或過程的重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量。例如，無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中滅菌工藝的驗證，新思、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入前的驗證等采用前驗證來考查其重現(xiàn)性及可靠性”。

2．同步驗證

同步驗證是指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進(jìn)行的驗證，用實際運行中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依據(jù)，以證明該工藝能達(dá)到預(yù)期要求。采用這種驗證方式的條件是：

(1)有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分。

(2)有經(jīng)過驗證的檢驗方法，其靈敏度及選擇性等都較好。

(3)對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗及把握。

由于同步驗證與生產(chǎn)同時進(jìn)行，因此該驗證方式可能帶來產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險，應(yīng)慎用。

3．回顧性驗證

回顧性驗證系指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。必須具備以下條件方可應(yīng)用：

(1)至少有6批符合要求的數(shù)據(jù)，有20批以上的數(shù)據(jù)更好。

(2)檢驗方法已經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進(jìn)行統(tǒng)計分析。

(3)批記錄符合制藥GMP要求，記錄中有明確的工藝條件，且有關(guān)于偏差的分析說明。

(4)有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原料標(biāo)準(zhǔn)、潔凈區(qū)的級別、分析方法、微生物控制等。

(5)這種方式通常用于非無菌產(chǎn)品的工藝驗證，以積累的生產(chǎn)、檢驗和其他有關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程，證實其控制條件的有效件。

4．再驗證

再驗證系指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過后的生產(chǎn)工藝，關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的重復(fù)驗證，在下列情況需進(jìn)行再驗證：

(1)關(guān)鍵設(shè)備大修或更換及程控設(shè)備在預(yù)定生產(chǎn)一定周期后。

(2)批量數(shù)量級的變更。

(3)趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。

(4)當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備或主要生產(chǎn)介質(zhì)發(fā)生改變時。

各生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品及工藝的特點制定再驗證的周期，一般不宜超過2年。即使在設(shè)備及規(guī)程沒有任何變更的情況下，也要求定期進(jìn)行再驗證。如產(chǎn)品的滅菌設(shè)備，在正常的情況下須每年作1次再驗證，又如培養(yǎng)基模擬分裝試驗每年至少2次。

(二）按驗證方案的性質(zhì)與階段分類

大致可分為兩種類型，即安裝確認(rèn)/運行確認(rèn)和工藝/產(chǎn)品驗證。

l．安裝確認(rèn)與運行確認(rèn)階段

在此階段一切儀器，設(shè)備與檢測設(shè)施應(yīng)已經(jīng)校正。安裝確認(rèn)讓證主要安裝是遵守設(shè)計要求的，運行確認(rèn)證實每個裝置能按預(yù)定要求操作。

(1)安裝確認(rèn)。安裝確認(rèn)是對供應(yīng)商所提供的技術(shù)資料的核查，設(shè)備、備品備件的檢查驗收以及設(shè)備的安裝檢查，以確認(rèn)其是否符合獸藥GMP、廠商的標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動。

安裝確認(rèn)應(yīng)做好兩個方面的工作：

①技術(shù)資料的文件化歸檔。由有關(guān)人員檢查審核供應(yīng)商提供的圖紙、設(shè)備清單、各類證書、說明書或手冊，統(tǒng)一編號歸檔，同時確認(rèn)其準(zhǔn)確性和實用性、并按備品備件清單檢查實物，清點入庫，將清單編號存檔。

②安裝檢查。由專人根據(jù)工藝流程，安裝圖紙檢查實際安裝情況，發(fā)現(xiàn)不一致的地方直接在圖紙上作醒目的紅色標(biāo)記、簽字并注明日期，并將偏差情況直接記錄在偏差與漏項清單上：

(2)運行確認(rèn)。運行確認(rèn)是指通過按草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）進(jìn)行單機或系統(tǒng)的運行試驗，借以證實設(shè)備在規(guī)定范圍內(nèi)能否正常運行，各項技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動。

在運行確認(rèn)的過程中需考慮設(shè)備運行的各項參數(shù)是否穩(wěn)定，各步作業(yè)功能說明書中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)是否一致，儀表是否可靠，運行中安全性是否有保證等因素，同時也應(yīng)全面考慮草似的標(biāo)準(zhǔn)操作程序是否適用，必要時應(yīng)作出相應(yīng)的補充與修改。要求供應(yīng)商在此階段對使用者進(jìn)行操作、維修保養(yǎng)等培訓(xùn)。

安裝確認(rèn)與運行確認(rèn)—般可以由設(shè)備供應(yīng)商與使用單價共同完成：

2．工藝/產(chǎn)品驗證階段

到此階段真正意義的驗證才算開始，此前一般只使用確認(rèn)一詞，有些企業(yè)將這項工作內(nèi)容作為安裝確認(rèn)運行確認(rèn)的后階段來處理，有些企業(yè)則將把它單獨列出，這取決于制定驗證方案時工作分工的不同罷了。一般建議與安裝確認(rèn)/運行確認(rèn)分開進(jìn)行。

(1)性能確認(rèn)/模擬生產(chǎn)。性能確認(rèn)處為了證明設(shè)備，系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和獸藥GMP要求而進(jìn)行的系統(tǒng)性檢查和試驗。就設(shè)備而言，系指系統(tǒng)的聯(lián)動試車運行，以考察設(shè)備運行的可靠性，主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果的重現(xiàn)性；就工藝而言，常指模擬生產(chǎn)。

模擬生產(chǎn)時，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點設(shè)計工藝運行條件，一般情況下，所用的原料可用替代品代替，如用空白顆粒進(jìn)行片劑模擬生產(chǎn)，用水代替藥液進(jìn)行輸液的模擬生產(chǎn)。通過模擬生產(chǎn)確認(rèn)設(shè)備在準(zhǔn)生產(chǎn)條件下與工藝要求的一致性及其性能的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。模擬生產(chǎn)一般應(yīng)重復(fù)3次，對于比較簡單、運行較為穩(wěn)定的設(shè)備也可直接采用產(chǎn)品進(jìn)行驗證。

驗證的數(shù)據(jù)和結(jié)果應(yīng)詳細(xì)記錄存檔備查。

（2）工藝驗證/產(chǎn)品驗證。工藝驗證/產(chǎn)品驗證是保證生產(chǎn)過程中工藝過程的重現(xiàn)性和產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的關(guān)鍵手段。不同劑型、不同品種都有其特殊的質(zhì)量特性和工藝要求，其質(zhì)量影響因素也各不相同。所以應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的劑型、工藝要求確定工藝驗證的項目，采用科學(xué)的切合實際的驗證方法，制定合理的驗證合格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗證。

二、GMP對驗證對象的要求

GMP要求驗證的對象主要包括：廠房與設(shè)施的驗證、設(shè)備驗證、檢驗計量的驗證、清潔驗證、制劑生產(chǎn)的驗證、原料藥生產(chǎn)的驗證及計算機驗證。具體的驗證內(nèi)容將在以下各節(jié)中進(jìn)行詳細(xì)記述。

第二節(jié)驗證的程序

無論任何企業(yè)，任何獸藥GMP相關(guān)設(shè)施、設(shè)備，任何劑型、任何品種的任何驗證，其基本程序都有是相同的。即：建立驗證小組、制定驗證計劃、制定驗證方案、組織實施、審批驗證報告、驗證文件歸檔。

一、建立驗證小組

根據(jù)不同的驗證對象，分別建立由各有關(guān)部門組成的驗證小組，驗證小組由企業(yè)驗證總負(fù)責(zé)人，即主管驗證工作的企業(yè)負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)：

1．

機構(gòu)與職責(zé)

企業(yè)可設(shè)一個常設(shè)職能部門來負(fù)責(zé)驗證管理，其主要職責(zé)有：

1)

負(fù)責(zé)驗證管理的日常工作。

2)

制訂及修訂驗證規(guī)程。

3)

年度計劃的制訂及監(jiān)督。

4)

驗證方案起草或協(xié)調(diào)。

5)

驗證工作的協(xié)調(diào)。

6)

驗證文件管理。

常設(shè)的驗證職能部門已能夠適應(yīng)一般正常運行的制藥廠對驗證的需要，如果是建立一個全新的綜合性制劑廠，或一個大的技改項目，有大量的前驗證工作臺需要在短時間內(nèi)完成，驗證工作的開展不定期需要采取一種特殊的形式，即臨時“驗證領(lǐng)導(dǎo)小組”，其中可能包括設(shè)計單位或咨詢(顧問)單位。

對于管理基礎(chǔ)較好，生產(chǎn)非無菌產(chǎn)品的制藥廠來說，可采用兼職機構(gòu)的辦法也是可以

接受的。通常這類工廠能進(jìn)行的大量驗證工作是回顧性驗證，故可由質(zhì)量管理部門來承擔(dān)

驗證的責(zé)任，作為他們正常生產(chǎn)時的一項重要工作內(nèi)容。

2．驗證中工廠各部門的職責(zé)

(1)質(zhì)景管理部門職責(zé)：審閱和批準(zhǔn)驗證方案、檢驗方法驗證、取樣、檢驗、環(huán)境監(jiān)測、報告、結(jié)果評價及對供應(yīng)商的確認(rèn)。

(2)生產(chǎn)部門的職責(zé)：參與驗證方案的制訂，實施驗證，同時培訓(xùn)、考核人員，起草生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程，收集驗證資料、數(shù)據(jù)會簽驗證報告。

(3)工程部門的職責(zé)：設(shè)備及公用工程系統(tǒng)的預(yù)確認(rèn)，制定設(shè)備公用工程系統(tǒng)驗證的標(biāo)準(zhǔn)、限度、能力和維護(hù)保養(yǎng)要求，培訓(xùn)操作人員，安裝及驗證中提供技術(shù)服務(wù)。

(4)開發(fā)部門的職責(zé)：確定新產(chǎn)品的驗證工藝條件、標(biāo)準(zhǔn)、限度及檢驗方法，起草新產(chǎn)品、新工藝的驗證方案。

(5)物料部門的職責(zé)：物料驗證，供應(yīng)符合要求的物料。

二、制定驗證計劃

1．驗證總計劃

驗證總計劃是一個內(nèi)部批準(zhǔn)的文件。它用簡潔明確的文字描述在一個工廠內(nèi)如何完成各種驗證及驗證的策略，事實上驗證總計劃就是整個驗證過程的SOP，同時也包括控制驗證狀態(tài)的不間斷的計劃。

一個良好的驗證總計劃可以給官方檢查人員或驗證小組的組員有關(guān)工廠驗證的一個完整藍(lán)圖。

任何一個制藥生產(chǎn)企業(yè)必須行一個能夠滿足獸藥GMP要求的驗證總計劃，它至少包括：

(1)驗證的范圍和界限，即哪些需要驗證，及驗證的主要內(nèi)容。

(2)驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)，即GMP和其他法規(guī)的要求以及企業(yè)產(chǎn)品及工藝特殊要求。

(3)組織機構(gòu)及其職責(zé)，其中包括驗證文件的批準(zhǔn)及其變更的控制。

(4)驗證進(jìn)度計劃，其中包括現(xiàn)有需驗證產(chǎn)品、工藝、系統(tǒng)及分析方法等的清單，還需有一個計劃驗證項目、及何時完成各驗證的摘要。

所有驗證必須按驗證總計劃進(jìn)行，至少每2年重新審閱、更新并批準(zhǔn)一次新的驗證總計劃的要求對個別驗證項目制訂驗證計劃。

2．驗證子計劃

驗證子計劃是相對于驗證總計劃而言的，企業(yè)可以根據(jù)驗證總計劃的要求對個別驗證項目制訂驗證子計劃。

驗證子計劃至少包括：

(1)簡介：概述該驗證項目的內(nèi)容及范圍。

(2)背景：對待驗證的工藝或系統(tǒng)進(jìn)行描述。

(3)目的：闡述該驗證項的所要達(dá)到的總體驗證要求，如GMP要求，設(shè)備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、功能、安裝、性能等應(yīng)達(dá)到的各種要求。

(4)驗證有關(guān)人員及其職責(zé)。

(5)驗證的進(jìn)度計劃及再驗證的周期。

三、制定驗證方案

驗認(rèn)方案是實施驗證工作的依據(jù)，必須認(rèn)真對待。驗證方案的制定通常有兩種方式，

一是外單位提供草案，本廠會簽，這種方式多為新建項目或大的改造項目，這些項目的驗

證方案通常由設(shè)計單位或委托咨詢單位提供。另一種方式則是由本廠某部門起草，由質(zhì)量

管理部門及其他有關(guān)部門會簽。

驗證方案根據(jù)性質(zhì)，可大致分為以下兩種類型：

1．安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)方案

該方案一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：

(1)驗證目的。

(2)對驗證項目各組成部分的概述。

(3)驗證項目范圍。

(4)要求收集的數(shù)據(jù)，實施驗證人員需要注意的事項及簽字。

(5)驗證參與人員的職責(zé)。

(6)操作說明及有關(guān)資料的檢查。

(7)圖紙資料的檢查。

(8)驗證項目組成部分的檢查。

(9)公用系統(tǒng)的檢查。

(10)儀器、計量器具校驗檢查。

(11)儀器、計量器具的校驗。

(12)運行確認(rèn)的試驗運行檢查。

(13)有關(guān)操作規(guī)程的檢查。

(14)操作人員的培訓(xùn)檢查。

(15)附錄。

(16)對驗證項目最后的評定。

2．工藝過程驗證和產(chǎn)品驗證方案該方案一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：

(1)驗證目的。

(2)概述驗證方案。

(3)驗證范圍。

(4)實施驗證人員的職責(zé)。

(5)驗證的具體內(nèi)容。

(6)有關(guān)的參考圖紙、資料。

(7)產(chǎn)品配方。

(8)生產(chǎn)過程控制方案。

(9)采樣記錄。

2．

驗證方案格式示例

見表7—1。

四、驗證的組織實施

驗證方案批準(zhǔn)后，由驗證小組組織各個職能部門共同參與實施。

實施過程可按安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)、工藝驗證、產(chǎn)品驗證等階段進(jìn)行，并做好各階段報告的起草。驗證小組負(fù)責(zé)收集、整理驗證的記錄與數(shù)據(jù)后，起草階段性和最終結(jié)論文件，上報驗證總負(fù)責(zé)人審批。

五、驗證報告及其審批

驗證報告是驗證工作的總結(jié)。為了便于以后的驗證管理或供新的技改項目參考，應(yīng)以一個簡要的技術(shù)報告的形式來匯總驗證的結(jié)果，并根據(jù)驗證的最終結(jié)果做出結(jié)論。驗證報告應(yīng)提出再驗證時間的建議。在準(zhǔn)備驗證報告時，應(yīng)當(dāng)按照驗證方案的內(nèi)容認(rèn)真加以核對和審查：

(1)檢查主要的驗證試驗是否按計劃完成。

(2)檢查驗證方案在實施過程中有否修改，修改理由是否明確并有批準(zhǔn)手續(xù)。

(3)重要試驗結(jié)果的記錄是否完整。

(4)驗證結(jié)果是否符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，對偏離標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果是否做過調(diào)查，是否有適當(dāng)?shù)?/p>

解釋并獲得批準(zhǔn)。

驗證報告必須有驗證方案的會簽人加以審核和批準(zhǔn)。

六、驗證文件管理

企業(yè)制訂驗證管理制度和驗證規(guī)程，培訓(xùn)專業(yè)人員，驗證過程中形成的文件應(yīng)按驗證品種分類，歸檔保存。

驗證方案、記錄、報告、證書等都必須保存至該系統(tǒng)、設(shè)備使用期后6年。

第三節(jié)

廠房與設(shè)施的驗證

廠房與設(shè)施涉及到各種建筑物、給排水、空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC)、安全消防等公用工程。藥品GMP附錄中要求藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)對空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)及工藝用氣系統(tǒng)進(jìn)行驗證。

廠房與設(shè)施的藥品GMP要求，已在第三章廠房與設(shè)施中作了詳盡的論述，這里只簡要列出需驗證的要點。各單位還需根據(jù)各自設(shè)計要求予以確認(rèn)。

一、空氣凈化系統(tǒng)驗證的主要內(nèi)容

1．HVAC系統(tǒng)測試儀器的校驗

對HVAC系統(tǒng)的測試、調(diào)整及監(jiān)控過程中需要對空氣的狀態(tài)參數(shù)和冷熱媒的物理參數(shù)，空調(diào)設(shè)備的性能參數(shù)。房間的潔凈度進(jìn)行大量的測定工作．將測得的數(shù)據(jù)與設(shè)計數(shù)據(jù)進(jìn)行比較、判斷。這些物理參數(shù)的測定需要使用經(jīng)過檢定的且準(zhǔn)確的儀器、儀表來完成。

所有儀表檢定、校正、標(biāo)定均應(yīng)在系統(tǒng)測試和環(huán)境監(jiān)測前完成并記錄在案作為整個驗證文件的一個組成部分。

2．HVAC系統(tǒng)安裝確認(rèn)

HVAC系統(tǒng)安裝確認(rèn)主要由工程部門(包括基設(shè)備、動力、電氣、計量等)負(fù)責(zé)，其內(nèi)容有：空氣處理設(shè)備(主要是空調(diào)和除濕機)的安裝確認(rèn)；風(fēng)管制作、安裝的確認(rèn)；風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備清洗的確認(rèn)；空調(diào)設(shè)備所用的儀表及測試儀器的一覽表及檢定報告；HVAC系統(tǒng)操作手冊、SOP及控制標(biāo)準(zhǔn)；高效過濾器的檢漏試驗。

3．HVAC系統(tǒng)的運行確認(rèn)

HVAC系統(tǒng)的運行確認(rèn)由工程部門負(fù)責(zé)，主要為檢查并認(rèn)可施工隊對以下內(nèi)容調(diào)整測試的結(jié)果：空調(diào)設(shè)備的測試；高效過濾器的風(fēng)速及氣流流向測定；空調(diào)測試和空氣平衡；懸浮粒子和微生物的預(yù)測定。

4．控制區(qū)環(huán)境驗證的周期

HVAC系統(tǒng)在新建，改建以后可作全面驗證(性能確認(rèn))；正常運行后，只需記錄房間的溫、濕度，檢查房間的風(fēng)壓即可?？照{(diào)系統(tǒng)中空氣平衡—經(jīng)調(diào)整，平時不可隨便變動風(fēng)閥位置，一般只須每年檢查一次風(fēng)量，從而核算出各房間的換氣次數(shù)即可。無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)對環(huán)境要求較嚴(yán)，除HVAC系統(tǒng)安裝結(jié)束做驗證外，還要定期測試—些項目，如：

(1)高效過濾器每年須做1次泄漏試驗。

(2)高效過濾器調(diào)換或修理后，必須做泄漏試驗。

(3)HVAC系統(tǒng)的風(fēng)量每年檢查1次，并計算房間的換氣次數(shù)。

(4)潔凈度10

000級以上的房間在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)期間，應(yīng)每天測正壓，使房間始終保持正壓狀態(tài)，至少每3天進(jìn)行一次無菌監(jiān)測。

(5)表面污染及人體細(xì)菌測試，在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)期間應(yīng)每天進(jìn)行。

(6)無菌產(chǎn)品停止生產(chǎn)，HVAC關(guān)閉后．要恢復(fù)生產(chǎn)，需按驗證要求進(jìn)行懸浮粒子數(shù)，浮游菌或沉降菌的測試。

二、工藝用水系統(tǒng)的驗證

《藥品GMP規(guī)范》對工藝用水的解釋為“藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水、純化水、注射用水?！?/p>

這里所述的水系統(tǒng)主要指純化水和注射用水(包括清潔蒸汽)系統(tǒng)o

1．水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)

水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)工作由工程、設(shè)備部門完成。主要是根據(jù)生產(chǎn)要求，檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否符合設(shè)計要求，能否滿足需要。主要內(nèi)容有：制水裝置的安裝確認(rèn)；管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn)；儀器儀表的校正；列出水系統(tǒng)所有設(shè)備操作手冊和日常操作、維修，監(jiān)測的SOP等。

2．水系統(tǒng)的運行確認(rèn)

水系統(tǒng)運行確認(rèn)的主要內(nèi)容有：檢查水處理各個設(shè)備的運行情況；測定設(shè)備的參數(shù)；檢查閥門和控制裝置是否正常；檢查貯水罐的加熱保溫情況等。

3．水系統(tǒng)的監(jiān)控及驗證的周期

(1)系統(tǒng)建成或改建后必須作驗證。

(2)根據(jù)設(shè)計和使用情況應(yīng)有持續(xù)3個星期各取樣點每天取樣化驗的記錄。如有不合格點，則在重新取樣后重測結(jié)果必須合格。

(3)水系統(tǒng)正常后一般循環(huán)水泵不得停止工作，若停用，在正式生產(chǎn)3個星期前開啟水處理系統(tǒng)并做3個周期的監(jiān)控。

(4)水系統(tǒng)的管道一般每周用清潔蒸汽消毒1次。

三、工藝用氣系統(tǒng)的驗證

工藝用氣一般指直接接觸產(chǎn)品的的氣體，如作為保護(hù)性氣體用的氮氣、二氧化碳及壓縮空氣等。應(yīng)對以下幾個方面進(jìn)行驗證：

(1)氣體供應(yīng)(一定的純度和數(shù)量)。氣體要化驗期純度，最大的使用量必須小于系統(tǒng)的供應(yīng)量。

(2)儲存設(shè)施的規(guī)模必須合適而且是由合適的材料制成的，不與氣體起反應(yīng)。

(3)分配系統(tǒng)的規(guī)模大小必須合適，以提供能要求的氣量，如果材料合適，分配系統(tǒng)對氣體的質(zhì)量就不會有影晌。用來運送氣體的系統(tǒng)不允許與可能污染氣體的其他任何系統(tǒng)相連。

四、其他公用工程的驗證

在廠房設(shè)施的驗證中除前述內(nèi)容外，還有一些公用工程如給排水系統(tǒng)、消防系統(tǒng)、鍋爐、供電電源及照明、真空系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等，也需要按國家有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行驗收和驗證。

五、廠房設(shè)施驗證文件的內(nèi)容

驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均以文件形式保存并歸檔。其內(nèi)容應(yīng)包括：

(1)驗證項目及日期。

(2)驗證目的、方案、報告及批準(zhǔn)人。

(3)廠房及設(shè)施安裝鑒定報告。

(4)評價和建議，包括再驗證的時間建議。

(5)證書。

第四節(jié)

設(shè)備驗證

設(shè)備驗證是所有驗證最基本的單元，設(shè)備的安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)及性能確認(rèn)是一切驗證的基礎(chǔ)。有些單位還將設(shè)計確認(rèn)引入到設(shè)備驗證的第一步，即對設(shè)備的設(shè)計與選型進(jìn)行確認(rèn)，對供應(yīng)商的選擇放到了設(shè)備的預(yù)確認(rèn)中。

設(shè)備驗證大致包括以下三部分。

一、安裝確認(rèn)

1．確認(rèn)的內(nèi)容

(1)檢查及登記設(shè)備的廠商名稱，設(shè)備名稱、型號、生產(chǎn)廠商編號及生產(chǎn)日期，公司內(nèi)部設(shè)備登記號；

(2)安裝地點及安裝狀況；

(3)設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)是否符合設(shè)計要求；

(4)計量、儀表的淮確性和精確度；

(5)設(shè)備相應(yīng)的公用工程和建筑設(shè)施的配套；

(6)部件及備件的配套與清點；

(7)制定清洗規(guī)程及記錄格式；

(8)制訂校正，維護(hù)保養(yǎng)及運行的SOP草案及記錄表格式草案。

二、運行確認(rèn)

1．確認(rèn)的內(nèi)容

(1)按SOP草案對設(shè)備的單機或系統(tǒng)進(jìn)行空載試車。

(2)考察設(shè)備運行參數(shù)的波動件。

(3)對儀表在確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗。

(4)設(shè)備運行的穩(wěn)定性。

(5)SOP草案的適用性。

(6)對操作人員的培訓(xùn)檢查。

2．

行確認(rèn)表格示例

見表7—5。

三、性能確認(rèn)

確認(rèn)內(nèi)容：

(1)空白料或代用品模擬生產(chǎn)；

(2)產(chǎn)品實物試生產(chǎn)；

(3)進(jìn)一步觀察運行確認(rèn)中參數(shù)的穩(wěn)定性；

(4)產(chǎn)品質(zhì)量檢驗。

第五節(jié)

檢驗與計量的驗證

在藥品生產(chǎn)的質(zhì)量保證體系中，質(zhì)量檢驗占有相當(dāng)大的份額，例如藥品標(biāo)準(zhǔn)的建立和遵循、生產(chǎn)狀態(tài)的監(jiān)控、藥品的商業(yè)交換，甚至各種生產(chǎn)驗證也不例外，因此，不但檢查方法和計量器具是否符合使用要求也需要驗證來確認(rèn)，而且其驗證必須在其他驗證開始之前首先完成，因為它是其他驗證的重要工具和手段。

一、驗證的重點

質(zhì)量管理部門重點對潔凈室、無菌設(shè)施、分析測試方法、取樣方法、熱原測試、無菌檢驗、檢定菌、標(biāo)準(zhǔn)品、滴定液、實驗動物及儀器等進(jìn)行有效的驗證并有書面記錄。其中無菌驗證的環(huán)境監(jiān)測及檢驗方法的驗證尤為重要。

二、驗證的內(nèi)容

1．精密儀器的確認(rèn)

檢測儀器的確認(rèn)是檢驗方法和檢驗方法驗證的基礎(chǔ)，因此應(yīng)在投入正式使用之前進(jìn)行確認(rèn)，須在其他驗證開始之前完成。檢測儀器確認(rèn)工作內(nèi)容應(yīng)根據(jù)儀器類型、技術(shù)性能而定，通常包括：安裝確認(rèn)、校正、適用性預(yù)試驗和再確認(rèn)。

(1)安裝確認(rèn)。

①登記儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠商名稱、生產(chǎn)日期、安裝地點等。

②收集匯編和翻譯儀器使用說明書和維修保養(yǎng)手冊。

③檢查記錄所驗收的儀器是否符合廠方規(guī)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。

④檢查并確保有該儀器的使用說明書、維修保養(yǎng)手冊和備件清單。

⑤檢查安裝是否恰當(dāng)，氣、電及管路連接是否符合要求。

⑥制定使用規(guī)程和維修保養(yǎng)制度，建立使用日記和維修記錄。

⑦制定清洗規(guī)程。

⑧明確儀器設(shè)備技術(shù)資料的專管人員及存放地點等。

(2)校正。按每種儀器的不同要求進(jìn)行校正．如紫外分光光度計校正包括波長較正、吸收度準(zhǔn)確性測試、雜散光檢查等；氣相色譜儀與高效液相色譜儀均要求做系統(tǒng)性試驗，在規(guī)定的色譜條件下測定色譜柱的最小理論塔板數(shù)、分離度和拖尾因子，并規(guī)定變異系數(shù)等。

(3)適用性預(yù)試驗。儀器安裝確認(rèn)完成后．在其功能試驗符合要求的情況下，府用標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼ζ溥M(jìn)行適用性檢查，以確認(rèn)儀器是否符合使用要求。

完成上述各項試驗工作的同時，應(yīng)做好相應(yīng)的文件記錄等資料歸檔工作，每一臺儀器均應(yīng)有一套完整的檔案資料。

(4)再確認(rèn)。為了確保儀器處于良好的使用狀態(tài)，對于每一臺新購買的儀器在確認(rèn)工作結(jié)束后，應(yīng)根據(jù)儀器的類別、確認(rèn)的經(jīng)驗制定再確認(rèn)的計劃。再確認(rèn)的時間間隔和內(nèi)容要根據(jù)儀器類別和使用情況決定．一般是3個月、6個月或1年。再確認(rèn)的內(nèi)容通常包括：線路連接、附件備品消耗檢查、清潔工作、功能試驗、工作日記等，其中重點是安裝確認(rèn)中的功能試驗。

2．檢驗方法的適用性驗證

(1)準(zhǔn)確度試驗。測量值與真值愈接近，測量值的誤差愈小，測量值就愈準(zhǔn)確。一般采用對照試驗、回收試驗和空白試驗來測試準(zhǔn)確度。在檢驗方法驗證中，方法的準(zhǔn)確度通常用回收率來表示。

(2)精密度測定。精密度是指在同一實驗條件下，用同一方法對某一成分進(jìn)行多次測定，所測得的值彼此符合的程度，也稱重現(xiàn)性。測得值彼此愈接近，測量的偏差愈小，測量就愈精密。精密常用相對標(biāo)準(zhǔn)差來表示，亦稱變異系數(shù)。

(3)線性范圍試驗。取樣量或樣品濃度在一定范圍內(nèi)變化時，測定含量的結(jié)果也成正比的變化，這樣的取樣范圍稱之為線性范圍。在適當(dāng)?shù)木€件范圍內(nèi)取樣，才能達(dá)到準(zhǔn)確度和精密度的要求，因此應(yīng)進(jìn)行線性范圍試驗。

(4)選擇性試驗。選擇性試驗應(yīng)根據(jù)被測樣品中主藥的中間體或可能的分解產(chǎn)物以及所用的輔料對驗證檢驗方法的影響進(jìn)行試驗，以選擇干擾最小或無干擾的檢驗方法。

在以上檢驗方法驗證的適用性試驗中，最重要的是準(zhǔn)確度和精密度。為了順利完成驗證試驗，還必須特別注意，取樣要有代表性，稱量要準(zhǔn)確，對照試驗與空白試驗應(yīng)同時進(jìn)行；試劑試藥的純度一定要標(biāo)化。

三、計量儀器的校正

計量儀器主要有衡器和量器兩類，應(yīng)按《計量法》的有關(guān)規(guī)定予以校正。

1．容量儀器的校正

常用的需校正的玻璃容器有滴定管、移液管和容量瓶三種。容量儀器的容積并不一定與它所標(biāo)示的容積一致，在容量分析中應(yīng)用的容量儀器都需要很準(zhǔn)確的容積，否則會影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2．計量儀器的校正

分析測試中計量儀器主要是分析天平，常用的分析天平有電光天平和電子天平。

四、檢驗與計量驗證文件

檢驗與計量驗證文件的內(nèi)容可參照廠房與設(shè)施驗證文件的內(nèi)容。

第六節(jié)

清潔驗證

清潔驗證是指對設(shè)備、容器或工具清潔方法的有效性的驗證，其目的是證明所采用的清潔方法確能避免產(chǎn)品的交叉污染以及清洗劑殘留的污染。

驗證的內(nèi)容包括清洗方法、采用清潔劑是否易于去除、沖洗液采樣方法、殘留物測定方法及限度等，驗證時考慮的最差情況為設(shè)備最難清洗的部件，最難清洗的產(chǎn)品以及主藥的活性等。

1．驗證方法

對于某一特點的設(shè)備或容器已設(shè)定了清洗方法(包括選定了清潔劑)，主要通過三種方法來驗證該設(shè)備在生產(chǎn)某一品種后的清洗是否符合獸藥GMP要求。

(1)目測法：主要檢查清洗后的設(shè)備或容器內(nèi)表面是否有可見殘留物或殘留有氣味。

(2)最終沖洗液取樣法：即收集適當(dāng)量最后一次清洗液作為測試樣來檢測其濃度。

(3)棉簽擦拭取樣法：即用蘸有適當(dāng)溶劑的棉簽在設(shè)備或容器的規(guī)定大小內(nèi)表面上擦拭取樣，然后用適當(dāng)?shù)娜軇⒚藓炆系臉悠啡艹龉y試。

最終沖洗液取樣法及棉簽擦拭取樣法的樣品，在不考慮取樣回收率影響的情況下，藥物殘留的一般限度為0.001％或更高。其主要適用于產(chǎn)品接觸的表面以確保其殘留量不影響下批產(chǎn)品或下一品種的質(zhì)量。而目測法一般僅用于產(chǎn)品不直接接觸的外表面。

2．選擇檢測方法時的注意事項

(1)與被檢出物質(zhì)及清潔劑的性質(zhì)有特定的相關(guān)性，以保證所選定的檢測方法能正確反映出被檢物質(zhì)的殘存量。

(2)有足夠靈敏度，其靈敏度應(yīng)該與前述殘留量限度相適應(yīng)。

(3)檢測方法是簡便的，一方面企業(yè)具備完成檢測的條件，另一方面檢測方法簡單易行，清潔驗證必須有連續(xù)3次清潔的結(jié)果符合要求，自動情洗程序至少每3年進(jìn)行一次再驗證。

第七節(jié)

制劑生產(chǎn)的驗證

制劑生產(chǎn)的驗證即工藝驗證產(chǎn)品驗證的細(xì)化，有不少內(nèi)容與本章前述各節(jié)相同或相似，有關(guān)這一部分內(nèi)容本節(jié)不再重復(fù)僅作呼應(yīng)。有些相似的制劑生產(chǎn)其驗證內(nèi)容也是大同小異，備企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品的特點，參照生產(chǎn)管理一章各劑型生產(chǎn)管理要點及質(zhì)量控制要點的要求，針對需驗證的內(nèi)容制定具體驗證方案，實施驗證工作。

制劑生產(chǎn)驗證應(yīng)包括：生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量控制方法及產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程等的驗證。

1．生產(chǎn)環(huán)境

根據(jù)產(chǎn)品要求的潔凈級別，參照第三章及本章第三節(jié)內(nèi)容擇項測定，對潔凈室所使用或交替使用的消毒方法也應(yīng)驗證。

2.

生產(chǎn)設(shè)備

根據(jù)產(chǎn)品工藝要求對設(shè)備按本章第四節(jié)的程序進(jìn)行安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)。也可選用運行確認(rèn)及性能確認(rèn)結(jié)合產(chǎn)品工藝進(jìn)行確認(rèn)，按產(chǎn)品工藝要求制訂試驗的項目及技術(shù)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)操作。

3．質(zhì)量控制方法

主要指根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求確定抽樣方法，評判標(biāo)準(zhǔn)等。

4．產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程

凡能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝都應(yīng)進(jìn)行驗證，驗證的工藝條件要模擬生產(chǎn)實際并考慮可能遇到的條件?？梢圆捎米畈顮顩r的條件(最差條件)或挑戰(zhàn)性試驗。驗證后的產(chǎn)品質(zhì)量以經(jīng)過驗證的檢驗方法進(jìn)行評估。一般應(yīng)驗證連續(xù)重復(fù)三個批次以上，以證明工藝的可靠性和重現(xiàn)性，

最差條件：系指該工藝條件或狀態(tài)，其導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的可能性比正常的工藝條件更大。

挑戰(zhàn)性試驗：指對某一工藝，設(shè)備或設(shè)施設(shè)定的苛刻條件的試驗，如對滅菌程序的細(xì)菌、內(nèi)毒素指示劑以及無菌過濾的除菌試驗等。

另外還有一些工藝或過程的驗證在很多劑型中都有應(yīng)用，例如：洗瓶系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)及過濾除菌系統(tǒng)等。

(1)洗瓶系統(tǒng)驗證。

①洗瓶水：應(yīng)做澄明度檢查(微粒檢查)。

②壓縮空氣：應(yīng)檢查塵埃微粒、潤滑油等。

③洗瓶機、烘干箱或隧道式烘箱:應(yīng)按設(shè)備驗證要求進(jìn)行安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)等驗證，應(yīng)符合要求。

④安瓿、玻璃瓶：先灌裝注射用水振搖得水樣，然后進(jìn)行澄明度、無溶性微粒、無菌檢查等。

(2)過濾除菌系統(tǒng)驗證

過濾除菌系統(tǒng)的驗證內(nèi)容主要包括：

1)

過濾系統(tǒng)對被過濾溶液的適應(yīng)性。

2)

過濾材料對溶液的污染程度。

3)

整個過濾系統(tǒng)的規(guī)格。

4)

過濾器的滅菌。

5)

過濾系統(tǒng)的完整性試驗。

6)

除菌效果。

7)

被過濾藥液的含菌量控制及過濾時間限定。

8)

過濾器的使用壽命等。

(3)滅菌系統(tǒng)的驗證

①干熱滅菌、除熱原系統(tǒng)的驗證。

a．干熱滅菌器安裝質(zhì)量確認(rèn)。

b．干熱滅菌器設(shè)備的運行確認(rèn)。

c．儀表校正。

d．性能確定(滅菌過程驗證)，其驗證試驗包括：試驗前后的儀器校正、空載熱分布試驗、負(fù)載熱分布和熱穿透試驗、空氣中及滅菌容器內(nèi)塵埃粒子監(jiān)測試驗和微生物致死、細(xì)菌內(nèi)毒素滅活驗證等。

②濕熱滅菌系統(tǒng)的驗證。包括儀表校正、真空度試驗、真空狀態(tài)下滅菌腔室內(nèi)泄漏試驗、熱分布試驗、熱穿透和微生物的試驗。

③輻射滅菌的過程驗證。本滅菌法主要適用于對熱敏感的物品和產(chǎn)品的滅菌。其驗證過程除與其他系統(tǒng)有相同的要求外，一般還應(yīng)包括：

a．確定每個包裝中待滅菌物品的均一性。

b．確定待滅菌物品在輻射滅菌過程中的裝載位置。

c．確認(rèn)滅菌腔室內(nèi)輻射劑量分布圖。

d。確認(rèn)照射時間以證明滅菌物吸收了足夠的滅菌“輻射劑量”。

e．用經(jīng)過校正的“輻射劑量”測定指示劑，確認(rèn)不同物品在其設(shè)計的裝載倩況下吸收“輻射劑量”及最大、最小“輻射劑量”分布。

環(huán)氧乙烷氣體滅菌系統(tǒng)的驗證應(yīng)注意溫度、濕度、氣體濃度、暴露（滅菌）時間等因素的相互制約因素。

下面僅選四個有代表性的制劑生產(chǎn)驗證進(jìn)行討論，其他劑型生產(chǎn)的驗證可參考進(jìn)行。

一、粉針劑生產(chǎn)驗證

1．滅菌系統(tǒng)的驗證

如上所述。

“

2．公用工程系統(tǒng)的驗征

同廠房與設(shè)施的驗證。

3．無菌分裝模擬實驗

其中有非培養(yǎng)基模擬分裝法和培養(yǎng)基模擬粉針分裝試驗兩種。

4．產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程的驗證

(1)與該產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)工藝規(guī)程。

(2)該產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用的關(guān)鍵設(shè)備、公用系統(tǒng)的適用性。

(3)該產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境，如潔凈級別、濕度、溫度及其他獸藥GMP要求的生產(chǎn)條件。

(4)該產(chǎn)品生產(chǎn)中所使用的原輔材料，其中包括注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及合格的供應(yīng)商。

(5)該產(chǎn)品生產(chǎn)用各種原輔材料，如瓶、塞、蓋的清洗，滅菌過程的有效性及無菌原料藥的轉(zhuǎn)移方法的可行性。

(6)生產(chǎn)人員無菌更衣、無菌生產(chǎn)操作技術(shù)的培訓(xùn)及能力評價。

(7)產(chǎn)品分裝生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品質(zhì)量控制及生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性，如裝量差異的控制和生產(chǎn)環(huán)境無菌性監(jiān)控等。

(8)最終產(chǎn)品質(zhì)量評價，其中除其產(chǎn)品所特有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)評價產(chǎn)品的無菌性、不溶性、微粒含量及產(chǎn)品的均一性。

二、小容量注射劑生產(chǎn)驗證

1．廠房與公用系統(tǒng)驗證

同本章第三節(jié)廠房與設(shè)施驗證。

2．設(shè)備驗證

小容量注射劑生產(chǎn)的設(shè)備主要有洗瓶系統(tǒng)、過濾系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、灌封機等。用于小容量注射劑生產(chǎn)的過濾器，主要有濾棒、和垂熔玻璃濾器及薄膜過濾器等。應(yīng)檢查其清潔處理情況、濾速測定、孔徑測定等，應(yīng)符合生產(chǎn)要求。

(1)滅菌設(shè)備。參見滅菌系統(tǒng)的驗證內(nèi)容，多用熱壓滅菌法與流通蒸汽滅菌法兩種。

(2)灌封系統(tǒng)。驗證內(nèi)容主要有：

①灌封機：檢查藥液灌注量(根據(jù)藥液的黏度，宜適當(dāng)調(diào)整灌裝量）、灌注速度、封口的完好性。

②惰性氣體：檢查純度，應(yīng)在99％以上。

③安瓿空間充惰性氣體：檢查殘氧量，應(yīng)達(dá)到設(shè)計要求。

3．生產(chǎn)工藝驗證

小容量注射劑生產(chǎn)過程包括原輔料的準(zhǔn)備、配液及過濾、灌封與封口、滅菌與檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟，每個步驟都應(yīng)經(jīng)過驗證。

小容量注射劑生產(chǎn)工藝的驗證中，同樣需首先對檢驗方法進(jìn)行驗證(見本章第五節(jié)檢驗與計量的驗證)，然后按生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行試生產(chǎn)即產(chǎn)品驗證。

生產(chǎn)工藝驗證中半成品的檢查內(nèi)容包括無菌過濾前的藥液帶菌量、灌裝前的藥液帶菌量、澄明度、PH、活性成分含量、裝量差異等，均應(yīng)符合規(guī)定，對成品應(yīng)作規(guī)格檢查及穩(wěn)定性考查，每一品種每種規(guī)格的產(chǎn)品的產(chǎn)品驗證至少應(yīng)有3批驗證數(shù)據(jù)。

小容量注射劑生產(chǎn)工藝驗證內(nèi)容指標(biāo)主要有：

(1)無菌過濾前藥液帶菌量(不能在最后容器中滅菌的產(chǎn)品)應(yīng)＜10個/ml。

(2)細(xì)菌內(nèi)毒素(對輸液添加劑而言)，應(yīng)＜0．5EU／ml。

(3)滅菌前藥液的帶菌量，應(yīng)＜100個／ml。

(4)澄明度，應(yīng)無異物。

(5)pH，應(yīng)符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

(6)活性成分，應(yīng)符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

(7)管道清潔液，澄明度應(yīng)符合要求。

(8)無菌灌裝，污染率＜0．1％。

三、片劑生產(chǎn)驗證

1．設(shè)備的驗證

片劑生產(chǎn)的主要設(shè)備有上料機、混合制粒機、顆粒干燥機、粉粹機、過篩機、混合機、壓片機、包衣鍋、包裝機等。與前述設(shè)備驗證一樣應(yīng)對各種機器在分別進(jìn)行安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)及件性能確認(rèn)等驗證。測試儀器儀表也要旨先進(jìn)行校正，有關(guān)的其他驗證從略，這里僅討論生產(chǎn)工藝驗證。

2．工藝驗證

(1)粉碎。設(shè)計試驗條件：速度、篩目大小、型號、刀的方向，每次取3—5個樣品。評估：篩目分析、松密度、粉碎時間、休止角。按生產(chǎn)操作規(guī)程規(guī)定條件粉碎，質(zhì)量應(yīng)符合要求。

(2)預(yù)混合。設(shè)計試驗條件：混合轉(zhuǎn)速、混合時間，每次取3—5個樣品。評估：水分、含量。按生產(chǎn)操作規(guī)程規(guī)定條件混合，質(zhì)量應(yīng)符合要求。

(3)制粒：設(shè)計試驗條件：攪拌條件及時間、干燥溫