腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)1優(yōu)選腫瘤遺傳學(xué)優(yōu)選腫瘤遺傳學(xué)275％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH體細(xì)胞突變(somaticmutation)標(biāo)記染色體（markerchromosome）均質(zhì)染色區(qū)(HSR)雙微體(DMs)第三節(jié)腫瘤抑制基因腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有缺陷的細(xì)胞，染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因。基因擴(kuò)增(geneamplification)低磷酸化→抑制細(xì)胞增殖三、癌基因的激活機(jī)制腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一類(lèi)存在于正常細(xì)胞中的、與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，也稱(chēng)抗癌基因(anti-oncogene)或隱性癌基因(recessiveoncogene)。二、部分重要的腫瘤抑制基因一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論“恒定或特異的”標(biāo)記染色體第一節(jié)染色體異常與腫瘤類(lèi)型來(lái)源比例癌上皮細(xì)胞85%肉瘤結(jié)締組織、骨或肌肉組織的細(xì)胞2%淋巴瘤免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結(jié)的白細(xì)胞5%白血病骨髓造血細(xì)胞3%目前已發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類(lèi)型的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)。75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:I3第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異單克隆起源與異質(zhì)性（heterogeneity）干系（stemline）與旁系（sideline）干系（stemline）與眾數(shù)（modalnumber）第一節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變4第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異第一節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變5第一節(jié)染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異標(biāo)記染色體（markerchromosome）

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重排，形成了一些結(jié)構(gòu)特殊的染色體。第一節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變6Ph染色體1960，Nowell&Hunggerford——CML1973，Rowley

——t(9;22）二、Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義首次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤之間的恒定關(guān)系，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究的里程碑。Ph染色體二、Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義首次證7Ph染色體二、Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義der(22)t(9;22)(q34;q11.2)Ph染色體二、Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義der(22)8三、腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變?nèi)?、腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變9三、腫瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變?nèi)⒛[瘤中其他特異性標(biāo)記染色體改變101910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1969,Huebner&Hodaro,oncogenehypothesis1970,Temin,provirushypothesis1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)1971,Duesberg,v-srcinRSV1976,Bishop,C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別第二節(jié)癌基因1910,Rous,Roussarcomavirus11LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別第二節(jié)癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SR12癌基因(oncogene)：是指能引起宿主細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。原癌基因(protooncogene,POG)

原癌基因多編碼調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，其功能或表達(dá)的改變可以自激活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?，并誘導(dǎo)易感細(xì)胞出現(xiàn)腫瘤表型。二、癌基因、原癌基因及其功能

癌基因(oncogene)：二、癌基因、原癌基13生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子轉(zhuǎn)錄因子程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子癌基因的分類(lèi)二、癌基因、原癌基因及其功能生長(zhǎng)因子癌基因的分類(lèi)二、癌基因、14MIM180200der(22)t(9;22)(q34;q11.Burkitt淋巴瘤(BL)“恒定或特異的”標(biāo)記染色體二、Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義二、部分重要的腫瘤抑制基因第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一類(lèi)存在于正常細(xì)胞中的、與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，也稱(chēng)抗癌基因(anti-oncogene)或隱性癌基因(recessiveoncogene)?！昂愣ɑ蛱禺惖摹睒?biāo)記染色體NF1蛋白由2485個(gè)氨基酸組成。1969,Ephrussi&Harris,小鼠體細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)mRNA全長(zhǎng)11kb。WT3基因(MIM194090)：16q3.1976,Francke,del(13q14)三、癌基因的激活機(jī)制

1.突變堿基替換缺失插入2.基因擴(kuò)增(geneamplification)均質(zhì)染色區(qū)(HSR)雙微體(DMs)3.染色體重排基因激活基因融合

MIM180200三、癌基因的激活機(jī)制1152.基因擴(kuò)增(geneamplification)三、癌基因的激活機(jī)制均質(zhì)染色區(qū)(HSR)2.基因擴(kuò)增(geneamplification162.基因擴(kuò)增(geneamplification)三、癌基因的激活機(jī)制雙微體(DMs)2.基因擴(kuò)增(geneamplification17首次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤之間的恒定關(guān)系，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究的里程碑。均質(zhì)染色區(qū)(HSR)雙微體(DMs)干系（stemline）與眾數(shù)（modalnumber）“恒定或特異的”標(biāo)記染色體1983,Cavenee,LOHof13q14二、部分重要的腫瘤抑制基因在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重排，形成了一些結(jié)構(gòu)特殊的染色體。22個(gè)外顯子，mRNA全長(zhǎng)7.Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潛能的腎干細(xì)胞功能異常所致，發(fā)病率約為1/10000，占嬰兒腫瘤的8%，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲前，90%在20歲內(nèi)發(fā)生。腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有缺陷的細(xì)胞，染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因。(2)MDM2癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)慢性髓細(xì)胞白血病(Ph染色體)3.染色體重排三、癌基因的激活機(jī)制基因激活Burkitt淋巴瘤(BL)75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9％:t(2;8)(p12;q24)2q12:IGK8q24.1:c-myc首次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤之間的恒定關(guān)系，被認(rèn)183.染色體重排三、癌基因的激活機(jī)制基因融合慢性髓細(xì)胞白血病(Ph染色體)der(22)t(9;22)(q34;q11.2)9q34.1:C-ABL22q11:BCRC-ABL：6kbmRNA,145kDapr.BCR-ABL:8.5kbmRNA,210kDapr.3.染色體重排三、癌基因的激活機(jī)制19腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有缺陷的細(xì)胞，染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因。家族性腺瘤性息肉是常染色體顯性遺傳病，以大腸和直腸多發(fā)息肉為特征，帶有這類(lèi)家族性腺瘤性息肉病的個(gè)體在他們十幾歲時(shí)便開(kāi)始向多發(fā)性息肉發(fā)展，直至產(chǎn)生癌變。腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有缺陷的細(xì)胞，染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因。一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論Wilms瘤(Wilmstumor,WT)原癌基因多編碼調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論定位于17p13.WT3基因(MIM194090)：16q體細(xì)胞突變(somaticmutation)首次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤之間的恒定關(guān)系，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究的里程碑。腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一類(lèi)存在于正常細(xì)胞中的、與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，也稱(chēng)抗癌基因(anti-oncogene)或隱性癌基因(recessiveoncogene)。第三節(jié)腫瘤抑制基因腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有缺陷20一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)1969,Ephrussi&Harris,小鼠體細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)1971,Knudson,two-hittheory1976,Francke,del(13q14)1983,Cavenee,LOHof13q141987,李文華,rb一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)1969,Ephruss21二、部分重要的腫瘤抑制基因1.rb基因定位于13q14.127個(gè)外顯子mRNA全長(zhǎng)4.7kbRB蛋白由928個(gè)氨基酸組成，分子量為110kDa,為一種核磷酸蛋白質(zhì)低磷酸化→抑制細(xì)胞增殖二、部分重要的腫瘤抑制基因1.r22二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p53基因定位于17p13.1，11個(gè)外顯子。P53蛋白由393個(gè)氨基酸組成，分子量為53kDa,為一種磷酸化蛋白質(zhì)。二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p23二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p53基因p53基因功能失活機(jī)制(1)p53基因自身突變，導(dǎo)致P53蛋白喪失與DNA結(jié)合的能力(2)MDM2癌基因的負(fù)調(diào)節(jié)(3)P53蛋白與癌蛋白之間的相互作用二、部分重要的腫瘤抑制基因2.p53基因p524二、部分重要的腫瘤抑制基因3.WT1基因定位于11p13，10個(gè)外顯子，mRNA全長(zhǎng)3kb,轉(zhuǎn)錄本存在選擇性剪接。WT1基因表達(dá)具有組織局限性。二、部分重要的腫瘤抑制基因3.WT1基25二、部分重要的腫瘤抑制基因4.MTS1基因（p16基因）定位于9p21，3個(gè)外顯子。P16蛋白由148個(gè)氨基酸組成，分子量為16kDa。P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介導(dǎo)的RB磷酸化。二、部分重要的腫瘤抑制基因4.MTS26二、部分重要的腫瘤抑制基因5.MTS2基因（P15基因）定位于9p21，mRNA全長(zhǎng)837bp。P15蛋白由137個(gè)氨基酸組成，分子量為15kDa。二、部分重要的腫瘤抑制基因5.MTS2基27二、部分重要的腫瘤抑制基因6.NF1基因定位于17q11.2；mRNA全長(zhǎng)11~13kb,編碼區(qū)7.5kb。NF1蛋白由2485個(gè)氨基酸組成。二、部分重要的腫瘤抑制基因6.NF128第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論Burkitt淋巴瘤(BL)NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，還有嘌呤結(jié)合功能，是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。Wilms瘤(Wilmstumor,WT)基因擴(kuò)增(geneamplification)三、癌基因的激活機(jī)制mRNA全長(zhǎng)11kb。NF1蛋白由2485個(gè)氨基酸組成。P16蛋白由148個(gè)氨基酸組成，分子量為16kDa。der(22)t(9;22)(q34;q11.一、癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別二、部分重要的腫瘤抑制基因二、部分重要的腫瘤抑制基因7.NF2基因定位于22q12.2。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論二、部分重要的腫29二、部分重要的腫瘤抑制基因8.p21基因定位于6p21.1；P21蛋白由164個(gè)氨基酸組成，分子量為21kDa,為P53的靶蛋白。P21蛋白通過(guò)抑制cyclin-CDK復(fù)合物和增殖細(xì)胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA的復(fù)制，抑制細(xì)胞增殖。二、部分重要的腫瘤抑制基因8.p21基因定30二、部分重要的腫瘤抑制基因9.p27基因定位于12p13；cDNA全長(zhǎng)594bp。P27蛋白由198個(gè)氨基酸組成，分子量為27kDa。二、部分重要的腫瘤抑制基因9.p2731二、部分重要的腫瘤抑制基因10.BRCA1基因定位于17q21；22個(gè)外顯子，mRNA全長(zhǎng)7.8kb。BRCA1蛋白由1863個(gè)氨基酸組成。二、部分重要的腫瘤抑制基因10.BR32二、部分重要的腫瘤抑制基因11.BRCA2基因定位于13q12-13；mRNA全長(zhǎng)11kb。BRCA2蛋白由3418個(gè)氨基酸組成。二、部分重要的腫瘤抑制基因11.BR33二、部分重要的腫瘤抑制基因12.DCC基因定位于18q21.2；29個(gè)外顯子。DCC蛋白是一種免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。二、部分重要的腫瘤抑制基因12.DC34二、部分重要的腫瘤抑制基因13.APC基因定位于5q21；15個(gè)外顯子，mRNA全長(zhǎng)8.5kb。APC蛋白由2844個(gè)氨基酸組成，分子量為300kDa，功能涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、細(xì)胞遷移乃至細(xì)胞凋亡。二、部分重要的腫瘤抑制基因13.APC35二、部分重要的腫瘤抑制基因14.p73基因定位于1p36.33；13個(gè)外顯子。P73蛋白分子量為73kDa。二、部分重要的腫瘤抑制基因14.p7336二、部分重要的腫瘤抑制基因15.NM23基因NM23-H1&NM23-H2均定位于17q21.3NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，還有嘌呤結(jié)合功能，是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。二、部分重要的腫瘤抑制基因15.NM23基因NM37一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說(shuō)體細(xì)胞突變(somaticmutation)克隆選擇(clonalselection)模式第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論腫瘤細(xì)胞是由單個(gè)突變細(xì)胞增殖而成的，也就是說(shuō)腫瘤是突變細(xì)胞的單克隆增殖細(xì)胞群。一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源假說(shuō)體細(xì)胞突變(somatic38二、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有缺陷的細(xì)胞，染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因?！昂愣ɑ蛱禺惖摹睒?biāo)記染色體第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論二、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，具39WT2基因(MIM194071)：11p15.Burkitt淋巴瘤(BL)定位于9p21，mRNA全長(zhǎng)837bp。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重排，形成了一些結(jié)構(gòu)特殊的染色體。P27蛋白由198個(gè)氨基酸組成，分子量為27kDa。目前已發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類(lèi)型的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)。1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)第三節(jié)腫瘤抑制基因四、腫瘤發(fā)生的二次突變假說(shuō)原癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所必需的。16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL低磷酸化→抑制細(xì)胞增殖三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論人類(lèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細(xì)胞中累積的各種遺傳學(xué)改變相關(guān)。這些遺傳變異涉及染色體重排和癌基因的激活。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論WT2基因(MIM194071)：11p15.三、腫40Wilms瘤(Wilmstumor,WT)15個(gè)外顯子，mRNA全長(zhǎng)8.原癌基因多編碼調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，NF1蛋白由2485個(gè)氨基酸組成。5kbmRNA,210kDapr.又稱(chēng)腎母細(xì)胞瘤(nephroblastoma)是一種嬰幼兒常染色體顯性遺傳的惡性胚胎腫瘤。一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體變異癌基因的分類(lèi)因，并誘導(dǎo)易感細(xì)胞出現(xiàn)腫瘤表型。(3)P53蛋白與癌蛋白之間的相互作用因，并誘導(dǎo)易感細(xì)胞出現(xiàn)腫瘤表型。定位于13q12-13；三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論原癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論Wilms瘤(Wilmstumor,WT)三、腫瘤發(fā)41四、腫瘤發(fā)生的二次突變假說(shuō)第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論非遺傳性腫瘤受精卵一次突變體細(xì)胞二次突變體細(xì)胞惡性增殖細(xì)胞受精卵體細(xì)胞一次突變體細(xì)胞二次突變體細(xì)胞惡性增殖細(xì)胞遺傳性腫瘤四、腫瘤發(fā)生的二次突變假說(shuō)第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論非遺42五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學(xué)說(shuō)第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論細(xì)胞增殖異常干細(xì)胞化正常細(xì)胞細(xì)胞克隆性擴(kuò)增良性腫瘤形成致癌因素啟動(dòng)期促進(jìn)期促癌因素惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移惡性腫瘤形成進(jìn)展期轉(zhuǎn)移期五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學(xué)說(shuō)第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理43一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)MIM180200RB是一種起源于胚胎視網(wǎng)膜細(xì)胞的眼內(nèi)惡性腫瘤，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，兒童早期即發(fā)病，發(fā)生率約1/21000～1/10000，多在4歲以前發(fā)病。第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網(wǎng)膜44MTS1基因（p16基因）3.一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征四、腫瘤發(fā)生的二次突變假說(shuō)二、Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義NF1蛋白由2485個(gè)氨基酸組成。二、癌基因、原癌基因及其功能“恒定或特異的”標(biāo)記染色體mRNA全長(zhǎng)4.RB蛋白由928個(gè)氨基酸組成，分子量為110kDa,為一種核磷酸蛋白質(zhì)一、腫