重視遺傳代謝性疾病的篩查前言當(dāng)前，世界每年約有500萬(wàn)缺陷兒誕生2中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)，目前，在我國(guó)每年2000多萬(wàn)的出生人口中，約有40萬(wàn)到50萬(wàn)的兒童患有遺傳代謝病遺傳代謝病給患兒家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大的危害前言遺傳代謝病1/4—1/5出生人口3衛(wèi)生部基層衛(wèi)生與婦幼保健司原司長(zhǎng)李長(zhǎng)明教授認(rèn)為:新生兒疾病篩查是提高出生人口素質(zhì)、減少出生缺陷的第三級(jí)預(yù)防措施，是嬰兒邁入健康人生的第一道“安檢”前言4前言該法已明確規(guī)定醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)應(yīng)逐步開(kāi)展新生兒疾病篩查，并將其列入母嬰保健技術(shù)服務(wù)項(xiàng)目李教授強(qiáng)調(diào)：“遺傳代謝病是新生兒疾病篩查中重點(diǎn)篩查的一大類疾病，進(jìn)行更多病種、更高覆蓋率的篩查對(duì)降低出生缺陷、提高人口素質(zhì)意義重大”5隨著社會(huì)的發(fā)展進(jìn)步和醫(yī)學(xué)水平的提高，我國(guó)的臨床疾病譜也隨之發(fā)生了變遷遺傳代謝病作為種類繁多、診治困難、危害巨大、對(duì)我國(guó)人口素質(zhì)和人民健康水平構(gòu)成嚴(yán)重威脅的一大類疾病遺傳代謝病的概述6遺傳代謝病的概述近年來(lái)引起我國(guó)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界和兒科界越來(lái)越多有識(shí)之士的高度重視此領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床診斷治療在借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上方興未艾，不但已經(jīng)取得令人欣喜的初步研究成果，而且越來(lái)越多的遺傳代謝病患兒得到及時(shí)的診斷治療，部分患兒臨床預(yù)后也隨之明顯改善7遺傳代謝病的概述充分利用我國(guó)豐富的人口資源，積極開(kāi)展遺傳代謝病的基礎(chǔ)研究和臨床干預(yù)工作，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)許多高校和科研院所醫(yī)務(wù)工作者積極從事的重要工作8隨著疾病譜的變化，既往較少見(jiàn)的遺傳性疾病在兒科臨床實(shí)踐中的地位越來(lái)越重要近年來(lái)生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)的發(fā)展，使既往許多不被認(rèn)識(shí)的遺傳病得以診斷遺傳代謝病的概述9遺傳代謝病的概述1965年1998年2003年1000多個(gè)病種10000多個(gè)病種

14352病種遺傳病中80％累及神經(jīng)系統(tǒng)，絕大多數(shù)起病于小兒時(shí)期101972198319891995200111NumberofEntriesinMendelianInheritanceinManOMIMStatisticsAllEntries:16703EstablishedGeneLocus:10707AutosomalEntries:15654EstablishedGeneLocus:10154X-LinkedEntries:930EstablishedGeneLocus:468Y-LinkedEntries:56EstablishedGeneLocus:48MitochondrialEntries:63EstablishedGeneLocus:37April11,200612ArchibaldE.Garrod遺傳性代謝病InbornErrorsofMetabolism,IEM

InheritedMetabolicDisease,IMD1908年Garrod–IEM概念單基因缺陷所致代謝通路阻斷目前已發(fā)現(xiàn)500余種疾病80%屬常染色體隱性遺傳單病發(fā)生率低，群體患病率高遺傳代謝病的概述13遺傳代謝病的概述基因突變與臨床表型復(fù)雜多樣β-脲基丙酸酶（Ureidopropionase（UP）缺陷病DNA檢查結(jié)果Exon9G９７７G>A（R326Q)父：977G>A

母：977G>A

977患兒14遺傳代謝病的概述表現(xiàn)非特異性，有賴遺傳學(xué)或生化方法確診常見(jiàn)代謝病的診斷方法15遺傳代謝病的概述系譜分析，遺傳咨詢，優(yōu)生優(yōu)育

123ⅠⅡⅢⅣ

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12多指系譜(MIM174200)16遺傳代謝病的概述及時(shí)診斷處理，挽救生命，減少傷殘代謝病的病理機(jī)制與臨床表現(xiàn)和診斷的關(guān)系17遺傳病中有明確代謝缺陷者稱為遺傳代謝?。╥nheritedmetabolicdisorders），包括氨基酸、有機(jī)酸、糖、脂肪、激素等先天性代謝缺陷此類疾病幾乎都伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累，大多以神經(jīng)系統(tǒng)癥候?yàn)橹饕R床特點(diǎn)遺傳代謝病的概述18雖然每種疾患均少見(jiàn)，但因病種繁多，累積患病率相當(dāng)可觀，對(duì)患兒神經(jīng)精神發(fā)育危害極大小兒神經(jīng)領(lǐng)域常見(jiàn)的驚厥性疾病中約30％具有遺傳相關(guān)性病因，小兒神經(jīng)遺傳病中70％以上以驚厥為首發(fā)或主要表現(xiàn)遺傳代謝病的概述19盡管每種遺傳代謝病的疾患均屬少見(jiàn)或罕見(jiàn)，很多人從來(lái)就沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)這些疾病，很多醫(yī)生對(duì)這類疾病的了解也很少，但這類疾病的累積患病率相當(dāng)可觀，且危害極大此類疾病表現(xiàn)也很復(fù)雜，可以造成體內(nèi)任何器官和系統(tǒng)的損害遺傳代謝病的概述20患兒在新生兒期一般沒(méi)有特別的臨床表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)異常，對(duì)有的患兒的身體和智力造成的損害不可逆轉(zhuǎn)，甚至失去治療的機(jī)會(huì)，其死亡率和復(fù)發(fā)率也很高遺傳代謝病的概述21相當(dāng)多的病兒在確認(rèn)和治療之前即已死亡，或因貽誤治療時(shí)機(jī)造成智力和身體的終生殘疾由于新生兒時(shí)期沒(méi)有疾病征兆，因而家長(zhǎng)容易忽視由于病例少見(jiàn)，許多醫(yī)生容易誤診或難以確診遺傳代謝病的概述22

遺傳代謝病的臨床危害23

遺傳代謝病的臨床特點(diǎn)24先天的遺傳代謝病是殘害家庭的真兇?。?）對(duì)孩子肉體的痛苦：患兒的膝關(guān)節(jié)外翻，面部癡呆，眼部畸形這種癥狀在遺傳代謝病的病歷中屬于比較輕的表現(xiàn)，嚴(yán)重的癥狀甚至?xí)霈F(xiàn)患兒本身的自殘行為

同型胱氨酸尿癥患兒的照片25先天的遺傳代謝病是殘害家庭的真兇?。?）給家長(zhǎng)精神上帶來(lái)沉重的折磨由于確診難，父母帶著孩子常年奔走于各大醫(yī)院之間辭去工作，變賣家產(chǎn)…

無(wú)論如何努力，但甚少有好的結(jié)局甚至是孩子離去了，悲痛仍然不會(huì)停止2627先天的遺傳代謝病是殘害家庭的真兇?。?）目前大多數(shù)智力低下兒尚無(wú)有效的藥物，故應(yīng)對(duì)智商高低不同者分別加以處理智商在50-70者可訓(xùn)練做簡(jiǎn)單性技術(shù)工作或進(jìn)弱智學(xué)校智商在35-49者只能自理生活智商在35以下者；則只能由他人照顧和監(jiān)護(hù)

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金錢的損失國(guó)家:每年對(duì)殘障兒童的投入經(jīng)費(fèi)可達(dá)上百億，統(tǒng)計(jì)表明，不進(jìn)行新生兒篩查，治療和護(hù)理患兒的費(fèi)用將是全面篩查費(fèi)用的4.2倍相關(guān)部門統(tǒng)計(jì)，出生一個(gè)智障兒童，僅以其存活40年計(jì)，造成的經(jīng)濟(jì)損失可達(dá)70余萬(wàn)元

先天的遺傳代謝病是殘害家庭的真兇（3）

29近幾十年來(lái)，隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，在此類疾患的診斷、治療與預(yù)防方面取得了很大進(jìn)步

遺傳代謝病的概述303132國(guó)外遺傳性疾病篩查德國(guó)1991年至2001年間采用液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)出生人口的98%進(jìn)行了篩查澳大利亞自2004年起實(shí)現(xiàn)了全部采用液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行新生兒遺傳代謝病的篩查日本、韓國(guó)的新生兒篩查已經(jīng)由家長(zhǎng)自愿篩查變?yōu)橐勒諊?guó)家立法必須進(jìn)行的項(xiàng)目33新生兒篩查歷史回顧ArchibaldE.Garrod34新生兒篩查歷史回顧RobertGuthrieOnetest,onedisorder----Onetest,manydisorders35中國(guó)新生兒篩查歷史與現(xiàn)狀1980’s開(kāi)始篩查PKU和CH1991年WHO合作項(xiàng)目1995年母嬰保健法1998年衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心開(kāi)展質(zhì)量控制1999年第1屆全國(guó)新生兒篩查學(xué)術(shù)會(huì)議（貴陽(yáng)）2002年《中國(guó)提高出生人口素質(zhì)減少出生缺陷和殘疾行動(dòng)計(jì)劃（2002-2010）》36中國(guó)新生兒篩查歷史與現(xiàn)狀2003年上海串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用于新生兒篩查2003年第2屆全國(guó)新生兒篩查學(xué)術(shù)會(huì)議（青島）2004年第5屆亞太地區(qū)國(guó)際新生兒篩查會(huì)議（上海）2006年第6屆國(guó)際新生兒疾病篩查會(huì)議（日本）。。。。。。37中國(guó)新生兒篩查歷史與現(xiàn)狀

至2003年，30個(gè)省市133個(gè)篩查實(shí)驗(yàn)室大城市新生兒篩查覆蓋率達(dá)98%全國(guó)篩查率約20%(1%~99%)PKU和CH發(fā)病率分別為1:11105和1:2178部分地區(qū)篩查G-6-PD、CAH有機(jī)酸尿癥、脂肪酸氧化缺陷新生兒聽(tīng)力篩查、宮內(nèi)感染…38

高效氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（GC/MS）是目前開(kāi)展新生兒篩查和臨床遺傳性代謝病篩查診斷較好的方法和發(fā)展方向，實(shí)現(xiàn)了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)多種疾病的轉(zhuǎn)變，降低了假陽(yáng)性/假陰性的發(fā)生率

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合格的樣本合格濾紙干血片應(yīng)為每個(gè)血斑直徑大于8毫米血滴自然滲透，濾紙正反面血斑一致血斑無(wú)污染正面反面56不合格血斑57血片應(yīng)平放在清潔處自然晾干（約2-4小時(shí)）每個(gè)血片需單獨(dú)放置于一個(gè)包裝袋內(nèi)血片應(yīng)在采集后24小時(shí)內(nèi)遞送，送出后72小時(shí)內(nèi)到達(dá)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室（注意：越快越好，以小時(shí)計(jì)算，早診斷，早治療?。?biāo)本遞送58尿標(biāo)本的采集空腹晨尿，10-20mL5*5大小濾紙2張，完全浸入尿液中后取出，自然晾干晾干后裝入標(biāo)本帶內(nèi)，密封送檢若不能及時(shí)送檢，請(qǐng)置于2-8℃保存

59出報(bào)告時(shí)間標(biāo)本前處理（萃取、衍生化等）：3h儀器檢測(cè)一個(gè)樣本耗時(shí)30min一天最多能檢測(cè)30個(gè)左右樣本出報(bào)告時(shí)間：7-10個(gè)工作日

601、肉堿/?；鈮A轉(zhuǎn)移酶缺乏癥2、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏Ⅰ型3、新生兒肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏Ⅱ型4、極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥5、3－羥基長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥6、短鏈?；o酶A脫缺乏癥7、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥8、羥基短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥9、多種鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥10、線粒體三官能蛋白缺乏癥11、2,4-二烯酰輔酶A還原酶缺乏癥（一）脂肪酸代謝疾?。?1種）61（二）氨基酸代謝疾?。?7種）12、楓糖尿病13、同型胱氨酸尿癥14、高甲硫氨酸血癥15、酪氨酸血癥16、精氨琥珀酸尿癥17、瓜氨酸血癥18、精氨酸血癥19、高鳥(niǎo)氨酸血癥20、5-羥脯氨酸尿癥21、氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥22、高血氨癥、同型瓜氨酸尿癥、高鳥(niǎo)氨酸血癥綜合癥62（三）有機(jī)酸代謝疾病（14種）23、3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A裂解酶缺乏癥24、戊二酸血癥Ⅰ型25、戊二酸血癥II型26、丙酸血癥27、2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥28、甲基丙二酸血癥29、異戊酸血癥30、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥31、多種輔酶A羧化酶缺乏癥32、線粒體乙酰乙酰輔酶A硫解酶缺乏癥33、丙二酸尿癥34、異丁?；o酶A脫氫酶缺乏癥35、3-甲基戊二酰輔酶A水解酶缺乏癥……63治療建議遺傳代謝病的治療原則

減少蓄積補(bǔ)充需要促進(jìn)排泄65遺傳代謝病的治療原則治療目標(biāo)：糾正代謝缺陷及其引發(fā)的病理生理改變，主要包括：飲食限制、藥物干預(yù)和其他代謝調(diào)控等

處理的一般原則：控制代謝底物蓄積、替代終末代謝產(chǎn)物、輔助因子替代治療、基因轉(zhuǎn)移治療和對(duì)癥支持處理等幾個(gè)方面66部分遺傳代謝病的治療手段1、飲食治療—潛質(zhì)前驅(qū)物的攝入苯丙酮尿癥低苯丙氨酸飲食楓糖尿癥低支鏈氨基酸飲食高氨血癥低蛋白、高熱量飲食半乳糖血癥無(wú)乳糖、無(wú)半乳糖飲食家族性高膽固醇血癥限制膽固醇飲食肝豆?fàn)詈俗冃缘豌~飲食有機(jī)酸血癥低蛋白、高熱量飲食脂肪酸代謝病低脂肪飲食，預(yù)防饑餓67部分遺傳代謝病的治療手段2、藥物—補(bǔ)充缺乏物質(zhì)或輔酶，促進(jìn)蓄積物的排泄四氫生物蝶呤缺乏癥四氫生物蝶呤、5羥色氨酸、左旋多巴酪氨酸血癥—1型采用低酪氨酸及苯丙氨酸飲食(大豆蛋白)尼體西農(nóng)甲基丙二酸血癥（維生素B12反應(yīng)型）維生素B12甲基丙二酸血癥（維生素B12無(wú)反應(yīng)型）甲基丙二酸血癥及丙酸血癥特殊奶粉、左旋肉堿丙酸血癥甲基丙二酸血癥及丙酸血癥特殊奶粉、左旋肉堿異戊酸血癥異戊酸血癥特殊奶粉、甘氨酸、左旋肉堿同型半胱氨酸血癥（維生素B6反應(yīng)型）大劑量維生素B6同型半胱氨酸血癥（維生素B6無(wú)反應(yīng)型）特殊奶粉，甜菜堿68部分遺傳代謝病的治療手段2、藥物—補(bǔ)充缺乏物質(zhì)或輔酶，促進(jìn)蓄積物的排泄戊二酸尿癥2型大劑量維生素B2黑酸尿癥維生素C生物素酶缺乏癥生物素全羥化酶