AntigenrecognitionTcellactivation,proliferationanddifferentiationImmunologicaleffectT細(xì)胞免疫應(yīng)答的基本過程感染部位淋巴器官感染部位上次課IL-12IL-4TGF-β/IL-6IL-2AntigenrecognitionTcellacti1流感病毒感染恢復(fù)的過程早期階段

以流感病毒滴度的迅速降低為特點(diǎn)，是T細(xì)胞依賴的晚期階段

以流感病毒滴度緩慢下降并最終完全清除為特點(diǎn)的，是B細(xì)胞依賴的流感病毒感染恢復(fù)的過程早期階段晚期階段2Q：初次感染流感病毒后第3-5天，即可在血清檢測(cè)到抗流感病毒的IgM抗體，2周后可以檢測(cè)到抗流感病毒的IgG，呼吸道黏膜部位可檢測(cè)到分泌型IgA。請(qǐng)問怎么這些抗體是如何產(chǎn)生的呢？Q：初次感染流感病毒后第3-5天，即可在血清檢測(cè)到抗流感病毒3第四篇B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

Bcellmediatedimmuneresponse何海洋副教授E-mail:357537512@基礎(chǔ)部全軍免疫學(xué)研究所第四篇B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

Bcellmedia4

B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別與活化

B細(xì)胞的增殖與分化階段

抗體效應(yīng)體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律B細(xì)胞對(duì)TI抗原的應(yīng)答(自學(xué)）重點(diǎn)難點(diǎn)主要內(nèi)容本次教學(xué)內(nèi)容B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別與活化重點(diǎn)難點(diǎn)主要內(nèi)容本次教學(xué)內(nèi)容5B細(xì)胞CD5＋B1細(xì)胞CD5－B2細(xì)胞針對(duì)蛋白質(zhì)抗原（TD-Ag）應(yīng)答產(chǎn)生抗體、有免疫記憶針對(duì)多糖類抗原（TI-Ag）產(chǎn)生抗體、無免疫記憶B細(xì)胞亞群及功能知識(shí)回顧參與固有免疫參與適應(yīng)性免疫B細(xì)胞CD5＋B1細(xì)胞CD5－B2細(xì)胞針對(duì)蛋白質(zhì)抗原（T6知識(shí)回顧Q:什么是TI-Ag？胸腺非依賴性抗原(thymusindependentantigen,TI-Ag)：其刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體不需要T細(xì)胞輔助，具有絲裂原性質(zhì)如脂多糖（LPS），或含有多個(gè)重復(fù)的B細(xì)胞表位如細(xì)菌莢膜多糖。多個(gè)重復(fù)的B細(xì)胞表位知識(shí)回顧Q:什么是TI-Ag？胸腺非依賴性抗原多個(gè)重復(fù)的7知識(shí)回顧Q:什么是TD-Ag？胸腺依賴性抗原(thymusdependentantigen,TD-Ag)：其刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體依賴于Th細(xì)胞輔助，絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原屬TD-Ag，其既含有B細(xì)胞表位，又含有T細(xì)胞表位。知識(shí)回顧Q:什么是TD-Ag？胸腺依賴性抗原8Question初始B細(xì)胞如何遭遇并識(shí)別TD-Ag的呢？TD-AgQuestion初始B細(xì)胞如何遭遇并識(shí)別TD-Ag的呢？TD9Q:粘膜上皮部位的流感病毒入侵，初始B細(xì)胞在何處遭遇流感病毒抗原？初始B細(xì)胞在淋巴再循環(huán)過程中隨時(shí)可遭遇抗原粘膜M細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)作用Q:粘膜上皮部位的流感病毒入侵，初始B細(xì)胞在何處遭遇流感病10Q:初始B細(xì)胞如何識(shí)別抗原？知識(shí)回顧識(shí)別抗原表位傳遞抗原信號(hào)BCR共受體Q:初始B細(xì)胞如何識(shí)別抗原？知識(shí)回顧識(shí)別抗原表位傳遞抗原信號(hào)11病原體通過硫酯殘基與蛋白質(zhì)抗原上的半胱氨酸共價(jià)結(jié)合C3d?知識(shí)回顧活化信號(hào)放大100倍BCR-Igα/Igβ復(fù)合體BCR共受體：CD21/CD19/CD81復(fù)合物CD21病原體通過硫酯殘基與蛋白質(zhì)抗原上的半胱氨酸共價(jià)結(jié)合C3d?12重點(diǎn)內(nèi)容第二信號(hào)(共刺激信號(hào))第一信號(hào)(抗原信號(hào)):

BCR-BcellepitopeQ：CD40L信號(hào)由誰提供？CD40-CD40L初始B細(xì)胞活化的雙信號(hào)已活化的Th細(xì)胞已經(jīng)識(shí)別抗原的初始B細(xì)胞如何活化？重點(diǎn)內(nèi)容第二信號(hào)(共刺激信號(hào))第一信號(hào)(抗原信號(hào)):

13Q:遭遇抗原的初始B細(xì)胞在何處接收Th細(xì)胞的輔助信號(hào)呢？T細(xì)胞區(qū)初始B細(xì)胞遭遇抗原后進(jìn)入T細(xì)胞區(qū)Q:遭遇抗原的初始B細(xì)胞在何處接收Th細(xì)胞的輔助信號(hào)呢？T14重點(diǎn)內(nèi)容兩者必須針對(duì)同樣的敵人Q:遭遇抗原的B細(xì)胞會(huì)得到哪些Th細(xì)胞輔助并提供第二信號(hào)呢？重點(diǎn)內(nèi)容兩者必須針對(duì)同樣的敵人Q:遭遇抗原的B細(xì)胞會(huì)得到15聯(lián)合識(shí)別（linkedrecognition）重要概念初始B細(xì)胞和已活化的Th細(xì)胞必須分別識(shí)別來自同一抗原性物質(zhì)中的Bcellepitope和Tcellepitope

相遇幾率:10-8至10-12聯(lián)合識(shí)別（linkedrecognition）重要概念初16第十章+B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答ppt課件17初始B細(xì)胞遭遇抗原階段小結(jié)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別及活化致敏Th細(xì)胞

（T細(xì)胞區(qū)）抗原提呈聯(lián)合識(shí)別初始B細(xì)胞遭遇抗原階段小結(jié)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別及活化致敏T18Question初始B細(xì)胞活化后，需經(jīng)歷怎樣的變化，才能成產(chǎn)生抗體的細(xì)胞呢？Question初始B細(xì)胞活化后，需經(jīng)歷怎樣的變化，才能成產(chǎn)19

B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別與活化

B細(xì)胞的增殖與分化階段

抗體效應(yīng)體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律重點(diǎn)難點(diǎn)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的應(yīng)答本次教學(xué)內(nèi)容B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別與活化重點(diǎn)難點(diǎn)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的應(yīng)20IL-4,IL-2,IL-5,IL-6Th分泌細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化IL-4,IL-2,IL-5,IL-6Th分泌細(xì)21短壽漿細(xì)胞（髓質(zhì)、粘膜固有層）：

初次應(yīng)答早期（流感病毒感染后3-5天），分泌特異性低親和力IgM（幾天-3周凋亡）生發(fā)中心（次級(jí)濾泡）：初次活化的B細(xì)胞轉(zhuǎn)歸B細(xì)胞訓(xùn)練營(yíng)短壽漿細(xì)胞（髓質(zhì)、粘膜固有層）：

初次應(yīng)答早期（流感病毒感22生發(fā)中心（germinalcenter,GC）難點(diǎn)內(nèi)容活化增殖的B細(xì)胞濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）濾泡樣DC（FDC）生發(fā)中心（germinalcenter,GC）難點(diǎn)內(nèi)容活23前沿進(jìn)展由與B細(xì)胞高親和力相互作用的效應(yīng)Th分化而來表達(dá)CXCR5，在趨化因子BCA-1的作用下，與B細(xì)胞一同遷移至淋巴濾泡分泌IL-21、IL-4等輔助B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfollicularhelpercells,Tfh）2000年Schaerli

and和Breitfeld發(fā)現(xiàn)

前沿進(jìn)展由與B細(xì)胞高親和力相互作用的效應(yīng)Th分化而來濾泡輔助24第十章+B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答ppt課件25CellularandmolecularregulationofTFHcellformationNatRevImmunol.2013Jun;13(6):412-26.Cellularandmolecularregulat26TFHcellsubsetswithspecializedeffectorfunctionsNatRevImmunol.2013Jun;13(6):412-26.TFHcellsubsetswithspeciali27分布：生發(fā)中心特征：不表達(dá)MHC-Ⅱ類分子，高表達(dá)FcR和CR濾泡樹突狀細(xì)胞（folliculardendrticcells,FDC）功能：表面長(zhǎng)期滯留大量抗原，給B細(xì)胞持續(xù)提供抗原信號(hào)Follicular分布：生發(fā)中心濾泡樹突狀細(xì)胞（folliculardend28FDCfunctionTrendsImmunol.2013Dec3.FDCfunctionTrendsImmunol.2029Ig親和力成熟抗體類別轉(zhuǎn)換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點(diǎn)內(nèi)容Q:激活的B細(xì)胞在生發(fā)中心發(fā)生那些蛻變呢？Ig親和力成熟抗體類別轉(zhuǎn)換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點(diǎn)內(nèi)容Q30突變率提高10萬倍普通基因：一億個(gè)堿基一個(gè)突變BCR（Ig）

可變區(qū)基因：一千個(gè)堿基一個(gè)突變體細(xì)胞高頻突變

somatichypermutation難點(diǎn)內(nèi)容每次B細(xì)胞分裂，50%子代B細(xì)胞發(fā)生BCR突變BCR多樣性形成的另一重要機(jī)制突變率提高10萬倍普通基因：一億個(gè)堿基一個(gè)突31BCRV區(qū)基因高頻突變表達(dá)不同親和力BCR的多種B細(xì)胞克隆高親和力BCR的B細(xì)胞克隆被選擇難點(diǎn)內(nèi)容IgaffinitymaturationIg親和力成熟抗原信號(hào)Tfh輔助BCRV區(qū)基因高頻突變表達(dá)不同親和力BCR的多種B細(xì)胞克隆32親和力成熟抗體類別轉(zhuǎn)換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點(diǎn)內(nèi)容Q:激活的B細(xì)胞在生發(fā)中心發(fā)生那些蛻變呢？親和力成熟抗體類別轉(zhuǎn)換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點(diǎn)內(nèi)容Q:33免疫球蛋白基因重排免疫球蛋白基因重排34Q:如果B細(xì)胞突變出能識(shí)別自身抗原的BCR，怎么辦？

receptorediting修正難點(diǎn)內(nèi)容維持B細(xì)胞自身耐受的機(jī)制之一抗原受體編輯識(shí)別自身抗原BCR識(shí)別非己抗原BCR高突變B細(xì)胞在骨髓發(fā)育中完成Q:如果B細(xì)胞突變出能識(shí)別自身抗原的BCR，怎么辦？35親和力成熟抗體類別轉(zhuǎn)換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點(diǎn)內(nèi)容Q:激活的B細(xì)胞在生發(fā)中心發(fā)生那些蛻變呢？親和力成熟抗體類別轉(zhuǎn)換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點(diǎn)內(nèi)容Q:36Q：抗體有哪些類型？由什么決定的？難點(diǎn)內(nèi)容抗體的類型是由

重鏈恒定區(qū)決定的抗體類型的轉(zhuǎn)換（classswitch）有何必要性？Q：抗體有哪些類型？由什么決定的？難點(diǎn)內(nèi)容抗體的類型是由

重37VDJCμCδCγCα

Cε

(M)(D)(G)(A)(E)VDJCμCδCγCα

Cε

VDJCγCεCαClassswitch：恒定區(qū)基因剪切、拼接知識(shí)拓展IgMIgG抗體類別轉(zhuǎn)換VDJ38Classswitch：恒定區(qū)基因剪切、拼接知識(shí)拓展抗體類別轉(zhuǎn)換Whodidit?Classswitch：恒定區(qū)基因剪切、拼接知識(shí)拓展抗體類39前沿進(jìn)展ArangeofcytokinesproducedbyTfhcellscandirectantibodyclassswitching2009前沿進(jìn)展Arangeofcytokinesprodu40Table1.ClassswitchinginmouseTcellsCytokinesImmunoglobulinclassesIgG1IgG2aIgG2bIgG3IgAIgETh2IL-4↑↓↓↓↓↑IL-5↑Th1IFNγ↓↑↓↓↓↓TregTGFβ↑↓↑Table2.ClassswitchinginhumanTcellsCytokinesImmunoglobulinclassesIgG1IgG2IgG3IgG4IgAIgETh2IL-4↑↑IL-5↑Th1IFNγTregTGFβ↑微環(huán)境細(xì)胞因子類型（組合）影響antibodyclassswitching知識(shí)拓展Table1.Classswitchinginmo41親和力成熟抗體類別轉(zhuǎn)換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點(diǎn)內(nèi)容Q:激活的B細(xì)胞在生發(fā)中心發(fā)生那些蛻變呢？親和力成熟抗體類別轉(zhuǎn)換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點(diǎn)內(nèi)容Q:42生發(fā)中心發(fā)育成熟的B細(xì)胞轉(zhuǎn)歸：漿細(xì)胞（Plasmacell,PC）:短壽漿細(xì)胞：

髓質(zhì)/紅髓/粘膜固有層

產(chǎn)生其他類型高親和力抗體（2-3周）長(zhǎng)壽漿細(xì)胞：骨髓，持續(xù)產(chǎn)生高親和力抗體（幾個(gè)月到1年）記憶B細(xì)胞（memoryBcell）：

長(zhǎng)壽、低增殖，通常定居于抗原下次可能出現(xiàn)的部位或參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)，參與再次應(yīng)答難點(diǎn)內(nèi)容再次職業(yè)選擇生發(fā)中心發(fā)育成熟的B細(xì)胞轉(zhuǎn)歸：漿細(xì)胞（Plasmacell43TFHcell-regulatedmemoryB

celldevelopmentNatRevImmunol.2011Dec9;12(1):24-34.TFHcell-regulatedmemoryB

ce44B-cellexhaustioninducedbypersistentHIVinfectionandongoingviralreplicationNatRevImmunol.2009Apr;9(4):235-45B-cellexhaustioninducedbyp45活化的B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟動(dòng)畫演示活化的B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟動(dòng)畫演示46IIB細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟階段小結(jié)IIB細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟階段小結(jié)47

B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別與活化

B細(xì)胞的增殖與分化階段

抗體效應(yīng)體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律重點(diǎn)難點(diǎn)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的應(yīng)答本次教學(xué)內(nèi)容B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別與活化重點(diǎn)難點(diǎn)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的應(yīng)48

Q：抗體在抗流感免疫應(yīng)答中發(fā)揮何作用？Q：抗體在抗流感免疫應(yīng)答中發(fā)揮何作用？49抗體的生物學(xué)效應(yīng)抗體的生物學(xué)效應(yīng)50第十章+B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答ppt課件51第十章+B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答ppt課件52

B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別與活化

B細(xì)胞的增殖與分化階段

抗體效應(yīng)體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律重點(diǎn)難點(diǎn)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的應(yīng)答本次教學(xué)內(nèi)容B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別與活化重點(diǎn)難點(diǎn)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的應(yīng)53體液免疫應(yīng)答

（humoralimmuneresponse）

成熟初始B細(xì)胞識(shí)別特異性抗原，發(fā)生活化、增殖，并分化為漿細(xì)胞，通過產(chǎn)生和分泌抗體而發(fā)揮清除病原體的作用。在B細(xì)胞應(yīng)答中，由漿細(xì)胞所產(chǎn)生的抗體（存在于體液中）是主要的效應(yīng)分子，故稱此類應(yīng)答為體液免疫應(yīng)答。主要針對(duì)細(xì)胞外間隙病原體的免疫應(yīng)答重要概念體液免疫應(yīng)答

（humoralimmunerespons54

初次感染流感病毒后第3-5天，即可在體內(nèi)檢測(cè)到抗流感病毒的IgM抗體，2周后可以檢測(cè)到抗流感病毒的高水平IgG，呼吸道黏膜部位可檢測(cè)到分泌型IgA。初次感染流感病毒后第3-5天，即可在體內(nèi)檢測(cè)到抗流55

Q：從這幅抗體水平隨時(shí)間變化的曲線圖，你能看出什么規(guī)律？為什么？潛伏期對(duì)數(shù)期平臺(tái)期下降期血清抗體滴度時(shí)間（天）潛伏期對(duì)數(shù)期平臺(tái)期下降期Q：從這幅抗體水平隨時(shí)間變化的曲線圖，你能看出什么56重點(diǎn)內(nèi)容特點(diǎn)初次免疫應(yīng)答primaryimmuneresponse再次免疫應(yīng)答secondaryimmuneresponse潛伏期長(zhǎng)短Ab滴度低高維持時(shí)間短長(zhǎng)抗體類型早期以低親和力IgM為主后期有IgG以高親和力IgG為主參與的免疫細(xì)胞DC

初始T/B細(xì)胞記憶T/B細(xì)胞所需抗原劑量高低體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律重點(diǎn)內(nèi)容特點(diǎn)初次免疫應(yīng)答再次免疫應(yīng)答潛伏期長(zhǎng)短Ab滴度低高維57捕獲抗原的記憶性B細(xì)胞作為APC直接激活抗原特異性的記憶性Th細(xì)胞

Q：再次應(yīng)答中，記憶B細(xì)胞產(chǎn)生抗體是否需要Th輔助？捕獲抗原的記憶性B細(xì)胞作為APC直接激活抗原特異性的記憶性T58

活化的Th細(xì)胞激活后輔助記憶性B細(xì)胞增殖和分化

再次應(yīng)答的機(jī)制活化的Th細(xì)胞激活后輔助記憶性B細(xì)胞增殖和分化再次59TI抗原：細(xì)菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等屬胸腺非依賴性抗原。

——特點(diǎn)：不易降解、無需Th細(xì)胞輔助即可激活初始B1細(xì)胞。主要產(chǎn)生IgM;無免疫記憶B細(xì)胞對(duì)TI抗原的識(shí)別TI抗原：細(xì)菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等屬胸腺非依賴性抗原60TI-2抗原：表面含多個(gè)重復(fù)表位，使BCR交聯(lián)產(chǎn)生活化信號(hào),誘導(dǎo)B細(xì)胞活化。如肺炎莢膜多糖等。TI-1抗原：高劑量可非特異性激活多克隆B細(xì)胞,稱其B細(xì)胞絲裂原。如細(xì)菌脂多糖（LPS）等。TI抗原的類型TI-2抗原：表面含多個(gè)重復(fù)表位，使BCR交聯(lián)產(chǎn)生活化信號(hào),61

TI-Ag部分抗原決定簇直接與BCR結(jié)合

TI-Ag絲裂原結(jié)構(gòu)與相應(yīng)受體結(jié)合

TI-1抗原激活B細(xì)胞TI-1抗原TI-1抗原激活B細(xì)胞TI-1抗原62其重復(fù)表位與多個(gè)BCR結(jié)合→BCR交聯(lián)有利：抗原信號(hào)延長(zhǎng)和持續(xù)不利：過度交聯(lián)使B細(xì)胞耐受

TI-2抗原激活B細(xì)胞TI-2抗原其重復(fù)表位與多個(gè)BCR結(jié)合→BCR交聯(lián)TI-2抗原激活B細(xì)胞63B細(xì)胞對(duì)TD抗原和TI抗原應(yīng)答的異同TD抗原TI-2抗原激活B細(xì)胞類型刺激無胸腺小鼠產(chǎn)生抗體Th細(xì)胞的輔助多克隆B細(xì)胞激活是否與絲裂原受體結(jié)合高密度重復(fù)性表位主要抗體類型B2B1B1TI-1抗原

-+++---（高劑量）

+--+-異同點(diǎn)IgGIgMIgM--+B細(xì)胞對(duì)TD抗原和TI抗原應(yīng)答的異同TD抗原TI-264UpdatedclassificationofantibodyresponsesNatImmunol.2013Feb;14(2):119-26AntigensUpdatedclassificationofanti65TDantibodyresponsesNatImmunol.2013Feb;14(2):119-26TDantibodyresponsesNatImmun66TIantibodyresponsesNatImmunol.2013Feb;14(2):119-26TIantibodyresponsesNatImmun67NatImmunol.2013Feb;14(2):119-26NatImmunol.2013Feb;14(2):1168如何制備針對(duì)TI抗原的疫苗？如何制備針對(duì)TI抗原的疫苗？69半抗原