磺胺類藥物及抗菌增效劑LOGO人工合成抗菌藥磺胺類藥物

抗菌增效劑相關(guān)鏈接磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)4.從副作用發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的–利尿藥—氫氯噻嗪–降血糖藥—格列齊特2.1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息（Prontosil）1.早在1908年就被合成--僅作為合成偶氮染料的中間體3.至1946年共合成了5500余種磺胺類化合物有20余種在臨床上使用–1,有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用–2,無論是Prontosil還是Prontosilsoluble在體外均無效，只有在動物體內(nèi)顯效–3,從服該藥病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺磺胺類藥物1.治療全身感染的藥物短效磺胺：磺胺異噁唑(SIZ)中效磺胺：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)長效磺胺：磺胺多辛(SDM)2.治療腸道感染的藥物柳氮磺吡啶(SASP)3.局部外用藥物磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)、磺胺醋酰(SA)一、磺胺藥分類及常用藥（氨基，N4）（磺酰氨基，N1）二、結(jié)構(gòu)通式

母體為對氨基苯磺酰胺，將磺酰胺基的氮原子稱為N1，芳伯氨基的氮原子稱為N4?；前奉愃幬锏慕Y(jié)構(gòu)通式為：磺胺類藥物磺胺類藥物顯弱酸性與金屬離子反應(yīng)顯弱堿性芳伯胺基的反應(yīng)制劑：滴眼劑；外用擦劑。<碳酸不穩(wěn)定鑒別性狀灼燒熔融變色具酸堿兩性芳伯氨基的反應(yīng)磺酰氨基的反應(yīng)苯環(huán)上的反應(yīng)N1、N4上取代基的反應(yīng)

三、理化性質(zhì)磺胺類藥物課堂活動討論:配制磺胺類藥物鈉鹽注射液的注射用水能否在煮沸、放冷數(shù)天后，再用來溶解其鈉鹽原料配制注射液？不能。因為磺胺類藥物鈉鹽屬于強堿弱酸鹽，且磺胺類藥物的弱酸性小于碳酸的酸性，配制磺胺類藥物鈉鹽注射液的注射用水在煮沸、放冷數(shù)天后，會吸收空氣中二氧化碳形成碳酸，溶解磺胺類藥物鈉鹽后會導致析出磺胺類藥物的沉淀。課堂活動討論:磺胺類藥物雖然易被氧化變色，但保存得好，可貯存多年而不變質(zhì)，如何保存？根據(jù)影響藥物氧化的環(huán)境因素，磺胺類藥物易被氧化變色，保存時應(yīng)采取的措施是：注意調(diào)節(jié)pH值，加抗氧劑和金屬離子絡(luò)合劑，避光、密閉和陰涼處保存?；前奉愃幬锼?、藥動學特點用于全身感染的磺胺藥口服迅速吸收，在組織和體液中廣泛分布。不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率差別較大，結(jié)合率低者如SD易透過血腦屏障，腦脊液中濃度高?；前匪幹饕?jīng)肝臟乙?；x而失活，且溶解度降低，尤其在酸性尿液中易析出結(jié)晶而損害腎臟。磺胺類藥物抗菌譜廣對大多數(shù)G+和G-均有抑制作用葡萄球菌、肺炎球菌、大腸埃希菌、鼠疫耶爾森菌沙眼衣原體、放線菌

四、藥理作用葡萄球菌沙眼衣原體作用機制

PABA+二氫蝶啶二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫葉酸抑制抑制甲氧芐啶四氫葉酸一碳基團菌體DNA,RNA蛋白質(zhì)（微生物）外源性葉酸（人及哺乳動物）磺胺類藥物五、競爭性拮抗磺胺類藥物能和PABA競爭性拮抗分子大小和電荷分布極為相似的緣故磺胺類藥物呼吸系統(tǒng)及皮膚、軟組織感染選用SMZCO或配合其他藥物治療。泌尿系統(tǒng)感染選用尿中藥物濃度高的SIZ、SMZCO等。流腦首選血漿蛋白結(jié)合率低、顱內(nèi)濃度較高的SD。

腸道感染。六、臨床應(yīng)用七、不良反應(yīng)1.泌尿系統(tǒng)損害（腎損害）：

乙酰化產(chǎn)物溶解度低，在尿液酸性時易析出結(jié)晶。a.多飲水，同服等量碳酸氫鈉（尿量＞1.5L∕d）。b.尿檢查（有結(jié)晶、RBC停藥）避免長期應(yīng)用。c.腎功能不良、少尿、脫水禁用。

磺胺類藥物磺胺類藥物3.造血系統(tǒng)反應(yīng)：Pt↓WBC↓4.其它：消化道反應(yīng)；溶血反應(yīng)等2.過敏反應(yīng)：用藥前問藥物過敏史。交叉過敏措施：（1）一出現(xiàn)即停藥，并用抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素治療；（2）問病人是否有過敏史。課堂活動討論:防治磺胺類藥物對泌尿系統(tǒng)損害的措施是什么？應(yīng)避免長期用藥，假若需要長期服用時，應(yīng)與NaHCO3同服，以堿化尿液，提高乙?；镌谀蛑械娜芙舛?。服藥同時應(yīng)多飲水，并定期檢查尿常規(guī)。

七、應(yīng)用磺胺藥物應(yīng)注意

①首劑加倍。②膿液和壞死組織含大量PABA，局部應(yīng)先清創(chuàng)排濃。③人體細胞能直接攝取外源性葉酸，不受磺胺藥影響。磺胺類藥物八、常用藥物及臨床應(yīng)用磺胺嘧啶銀磺胺甲惡唑（新諾明）磺胺醋酰鈉磺胺嘧啶（一）磺胺嘧啶(SD)

首選治療流行性腦脊髓膜炎磺胺嘧啶銀（SD-Ag）

①臨床防治燒傷、創(chuàng)傷感染。

②抗菌作用不受PABA影響

磺胺類藥物（二）復方制劑

復方磺胺甲噁唑(復方新諾明）組成：磺胺甲噁唑(SMZ)+甲氧芐啶(TMP)（5：1）應(yīng)用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腸道感染及傷寒、瘧疾等磺胺類藥物磺胺類藥物（三）其他藥物應(yīng)用特點①治療腸道感染的藥物

柳氮磺吡啶(SASP)

治療潰瘍性結(jié)腸炎、腸道術(shù)前準備②局部外用藥物磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)對綠膿桿菌作用強。用于燒傷、創(chuàng)傷感染磺胺醋酰(SA)治療結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼實例分析某患者診斷為流行性腦膜炎，醫(yī)生開據(jù)了下列處方：10%磺胺嘧啶鈉注射液2ml維生素C注射液5mli.v.10%葡萄糖液500ml分析處方，判斷其是否合理并說明原因，如不合理需采取什么措施？實例分析分析：不合理，磺胺類藥物顯弱酸性，且其弱酸性小于碳酸的酸性，其鈉鹽的水溶液遇酸性藥物會析出沉淀；維生素C注射液顯酸性，兩種藥液混合會發(fā)生沉淀，所以應(yīng)將上述兩種注射液分別給藥。拓展提高:磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系根據(jù)對大量磺胺類衍生物的結(jié)構(gòu)與藥理作用和臨床應(yīng)用實踐的研究結(jié)果，歸納總結(jié)出磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系：對氨基苯磺酰胺是產(chǎn)生抗菌作用的必須結(jié)構(gòu)。苯環(huán)被其它環(huán)代替或在苯環(huán)其它位置上引入基團，均使其抑菌作用降低或完全失去。磺酰氨基N1單取代化合物多可使抑菌作用增強，而以雜環(huán)取代的衍生物，抑菌作用一般均較磺胺為強，毒性也低。一般均喪失活性，即N1上保留一個氫原子是必要的。N4氨基游離有活性，如被已有取代基修飾的氨基取代，但在體內(nèi)能被水解或還原為氨基時有效，其他基團取代則無效。人工合成抗菌藥磺胺類藥物

抗菌增效劑其他合成抗菌藥抗菌增效劑類型是指與抗菌藥配伍使用后，能通過不同的作用機制增強抗菌藥的抗菌活性。目前臨床使用的抗菌增效劑不多，按增效機制不同分為三類：本身具有抗菌活性，與其它抗菌藥合用可增強其它抗菌藥的抗菌活性，如甲氧芐胺嘧啶。本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，與其它抗菌藥合用可增強其它抗菌藥的抗菌活性，如棒酸。本身不具有抗菌活性，與其它抗菌藥合用時通過影響其代謝可增強其它抗菌藥的抗菌活性，如丙磺舒。

抗菌增效劑又稱甲氧芐氨嘧啶。因可與多種抗菌藥物合用，增加后者抗菌效應(yīng)，故又稱抗菌增效劑。甲氧芐啶甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）溴莫普林美替普林四氧普林

通過選擇性抑制細菌的二氫葉酸還原酶活性，使二氫葉酸無法還原成四氫葉酸。1.抗菌作用甲氧芐啶2.臨床應(yīng)用非磺胺藥，但與磺胺藥合用可增強療效。特點：抗菌譜:與磺胺藥相似，但稍強機制:抑制菌體二氫葉酸還原酶，干擾四氫葉酸合成抗藥性:單用易產(chǎn)生耐藥性臨床應(yīng)用:常與磺胺甲噁唑(SMZ)合用治療敏感菌所致感染（半衰期與磺胺甲噁唑相近）（SMZ+TMP復方新諾明）甲氧芐啶①TMP和SMZ體內(nèi)過程、t1/2相近，抗菌譜相似；②TMP抑制二氫葉酸還原酶，SMZ抑制二氫葉酸合成酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，抗菌作用大大增強，甚至呈殺菌作用。③聯(lián)合用藥減少耐藥性產(chǎn)生。課堂活動TMP和SMZ合用可增效，為什么？3.不良反應(yīng)毒性較低。但長期使用可影響葉酸代謝，引起白細胞和血小板減少等及時停藥并給予甲酰四氫葉酸制劑治療。本品可能致畸。孕婦及血液病者禁用。甲氧芐啶相關(guān)鏈接

棒酸（克拉維酸）本身抗菌活性很弱，但具有抑制β-內(nèi)酰胺酶的作用，可顯著增強β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用，如與頭孢霉素、羥氨芐西林合用分別可增強其抗菌活性2～8倍與130倍。

臨床常用抗菌增效劑的作用特點相關(guān)