苯磺酸氨氯地平葉酸片在健康人體的藥代動力學(xué)

苯磺酸氨基丙烯酸酯是一種長效抗高血壓藥物二羥吡啶。它是治療高血壓的首選藥物，也是對心腦血管疾病的醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充分的抗高血壓藥物之一。材料、對象和方法1受試藥物及參比藥物受試藥物1:苯磺酸氨氯地平葉酸片,規(guī)格:每片5.4mg(苯磺酸氨氯地平/葉酸=5mg∶0.4mg),批號:20110726,深圳奧薩制藥有限公司生產(chǎn);受試藥物2:苯磺酸氨氯地平葉酸片,規(guī)格:每片5.8mg(苯磺酸氨氯地平/葉酸:5mg∶0.8mg),批號:20110713,深圳奧薩制藥有限公司生產(chǎn);參比藥物:苯磺酸氨氯地平片(商品名:絡(luò)活喜),規(guī)格:5mg,批號:1005016,美國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)。苯磺酸氨氯地平標(biāo)準(zhǔn)品,含量:99.4%,批號:100374-200903,購自中國食品藥品檢定研究院。API4000液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀,美國ABSciex公司產(chǎn)品;1100高效液相色譜系統(tǒng),美國Agilent公司產(chǎn)品。2情同意書,廣同意書試驗方案經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床試驗倫理委員會批準(zhǔn)。受試者簽署知情同意書。入選24名健康男性受試者,年齡為(26.1±2.9)歲,身高為(1.75±0.05)m,體質(zhì)量指數(shù)為(21.2±1.5)kg·m3受試人員的培訓(xùn)方案按單劑量、自身對照、三周期、拉丁方交叉試驗設(shè)計。將24名健康受試者按照隨機表隨機分成3組,分別交叉服用受試藥物1、受試藥物2或參比藥物。每次服藥之間間隔至少2周的洗脫期。受試者于試驗前1d晚餐后入住本院Ⅰ期病房。至少禁食12h后,空腹口服受試藥物1,受試藥物2或參比藥物,用200mL溫開水送服。受試者給藥后2h內(nèi)禁水,給藥后4h給予統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)午餐。分別于給藥前和給藥后1,2,4,6,8,10,12,24,36,48,72,96,120,144h時取靜脈血4mL,血標(biāo)本收集于含肝素的試管內(nèi),以3000r·min4氣體、氣體和碰撞能量色譜條件色譜柱:C質(zhì)譜條件電噴霧離子化源(正離子模式);離子噴射電壓:5000V;溫度:500℃;源內(nèi)氣體GS1:380kPa;源內(nèi)氣體GS2:380kPa;氣簾氣體(N2):103kPa。氨氯地平和苯海拉明質(zhì)荷比分別為m/z409.2→m/z238.3,m/z256.3→m/z167.1;解簇電壓(DP)分別為35,50V;碰撞能量(CE)分別為15,25eV。血漿樣品處理血漿樣品200μL,加入含內(nèi)標(biāo)溶液100μL,甲醇-水(1∶1)溶液100μL,碳酸鈉(1mol·L5精密度與回收率專屬性在本試驗條件下,氨氯地平和內(nèi)標(biāo)的保留時間分別為2.94,2.45min,空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾測定。標(biāo)準(zhǔn)曲線及最低定量下限取空白血漿,加入適量不同質(zhì)量濃度的氨氯地平標(biāo)準(zhǔn)溶液,使血漿中含氨氯地平的質(zhì)量濃度為0.05,0.15,0.5,1,3,5ng·mL精密度與回收率配制質(zhì)量濃度為0.15,1.00,3.00ng·mL穩(wěn)定性低、中、高質(zhì)量濃度的氨氯地平血漿樣本-20℃保存90d,在室溫放置4h、-20℃反復(fù)凍融3次均穩(wěn)定。6安全試驗本試驗對受試者進行了安全性評價,包括生命體征、十二導(dǎo)聯(lián)心電圖、實驗室檢查和體格檢查。7統(tǒng)計處理C結(jié)果1血藥濃度曲線24名健康受試者單劑量口服受試藥物和參比藥物后,平均血藥濃度-時間曲線,見圖1。2藥房動態(tài)參數(shù)24名健康受試者單劑量口服受試藥物和參比藥物后,氨氯地平主要藥代動力學(xué)參數(shù),見表2。受試藥物1、受試藥物2和參比藥物的AUC3與藥物相關(guān)的不良事件24例受試者全部完成試驗,未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。24例受試者中,2例受試者出現(xiàn)3例次很可能與藥物相關(guān)的不良事件,表現(xiàn)為服用試驗藥物1或試驗藥物2后6~10h,出現(xiàn)血壓輕度降低。未經(jīng)處理,0.5~1h后恢復(fù)正