乳腺癌的治療現(xiàn)狀與展望

近年來(lái)，乳腺癌一直是女性最常見(jiàn)的腫瘤之一，發(fā)病率很高。20世紀(jì)70年代以來(lái),隨著Fisher提出的“乳腺癌是一種全身性疾病”的理念逐漸深入人心,乳腺癌的治療由以手術(shù)為代表的局部治療轉(zhuǎn)變?yōu)榫植颗c全身治療相結(jié)合的綜合治療模式,并已逐步邁入以分子分型為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)化治療的新時(shí)代1乳腺癌外科治療經(jīng)驗(yàn)自1894年Halsted創(chuàng)立乳腺癌根治術(shù)以后的100多年間,乳腺癌外科治療經(jīng)歷了擴(kuò)大根治術(shù)和改良根治術(shù)的嘗試和修正,外科治療模式已逐漸從“可以耐受的最大治療”轉(zhuǎn)變到“最小有效治療”的道路上1.1殘腔切除的聯(lián)合應(yīng)用保乳手術(shù)及其基礎(chǔ)上建立起來(lái)的保乳治療模式,堪稱近40年來(lái)乳腺癌人性化治療的典范。關(guān)于保乳治療的前瞻性、回顧性研究證實(shí),不僅保乳治療可以取得很高的局部控制率及令人鼓舞的美容效果,而且長(zhǎng)期隨訪有助于人們了解保乳治療后局部復(fù)發(fā)的方式、病程,局部復(fù)發(fā)相關(guān)的因素及影響乳房外形的因素2015年的新英格蘭雜志上報(bào)道了一種提高保乳手術(shù)陰性切緣的新方法,稱之為殘腔切除(cavityshaving)對(duì)于保乳術(shù)后的復(fù)發(fā)問(wèn)題,則需要針對(duì)具體情況區(qū)別對(duì)待。3-5年內(nèi)出現(xiàn)的復(fù)發(fā)往往是原瘤床區(qū)域的腫瘤復(fù)發(fā),即所謂的真正復(fù)發(fā),而同側(cè)乳腺的第二原發(fā)疾病則往往發(fā)生于保乳術(shù)后10-15年。無(wú)論是單個(gè)的真正局部復(fù)發(fā)抑或第二原發(fā),都可以通過(guò)補(bǔ)充手術(shù)治療進(jìn)行完整的切除。不同的是,以往曾經(jīng)認(rèn)為在進(jìn)行補(bǔ)充根治術(shù)后,診斷為真正局部復(fù)發(fā)的患者無(wú)需后續(xù)全身治療而僅進(jìn)行密切的隨訪,對(duì)于診斷為第二原發(fā)的患者則需要接受相應(yīng)的第二次輔助治療。然而Color臨床試驗(yàn)的結(jié)論指出,對(duì)于保乳術(shù)后復(fù)發(fā)的患者,接受第2次輔助化療的患者預(yù)后顯著優(yōu)于未接受第2次輔助化療的患者。因此目前臨床中對(duì)于保乳治療后局部復(fù)發(fā)的患者更傾向性的給予第2次輔助治療,特別是對(duì)于復(fù)發(fā)病灶是激素受體陰性的患者。1.2h東南角小風(fēng)場(chǎng)腋窩前哨淋巴結(jié)活檢(sentinallymphnodebiopsy,SLNB)是保乳術(shù)后的又一個(gè)最小有效治療模式,目前已逐漸成為腋窩淋巴結(jié)陰性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式。1993年Krag等1.3乳房再造interpersonal乳房再造雖非疾病治療性手術(shù)范疇,卻是對(duì)審美缺損和心理創(chuàng)傷的補(bǔ)救性手術(shù)。對(duì)沒(méi)有機(jī)會(huì)保乳而全乳切除的患者,乳房再造為其帶來(lái)重塑乳房外型的可能。再造要從腫瘤治療和整形美容兩個(gè)角度考慮:(1)再造后不會(huì)干擾乳腺癌的治療與預(yù)后,不影響復(fù)發(fā)的及時(shí)檢出和再治療;(2)再造要達(dá)到患者可接受的美容效果,預(yù)見(jiàn)到效果不佳時(shí)不宜進(jìn)行。這兩條應(yīng)成為考察乳房再造標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用乳房假體進(jìn)行乳房再造始于20世紀(jì)70年代初期。首例乳房假體植入胸部皮下進(jìn)行乳房再造病例報(bào)道于1971年。而20世紀(jì)70年代后期,人們開(kāi)始聯(lián)合應(yīng)用局部皮瓣和乳房假體進(jìn)行再造,應(yīng)用胸壁外側(cè)皮瓣和上腹部正中皮瓣,以及上臂內(nèi)側(cè)皮瓣、大網(wǎng)膜等聯(lián)合應(yīng)用乳房假體進(jìn)行乳房再造,改善乳房假體覆蓋物的質(zhì)量,并逐步認(rèn)識(shí)到將假體置于胸大肌下可以降低包膜攣縮的發(fā)生率。20世紀(jì)80年代以來(lái),擴(kuò)張器的使用大量避免了健側(cè)乳房手術(shù)。調(diào)整再造乳房以達(dá)到與健側(cè)乳房形態(tài)對(duì)稱,避免增加患者的身心負(fù)擔(dān)。自體組織再造也經(jīng)過(guò)了近40年的發(fā)展歷史,并逐漸成為再造組織的首選。帶蒂橫行腹直肌肌皮瓣(transverseabdominalrectusmyocutaneousflap,TRAM),游離TRAM,腹壁下動(dòng)脈穿支(deepinferiorepigasticperforator,DIEP)皮瓣以及和背闊肌肌皮瓣再造都是較為常用的選擇。另一些再造方式super-chargedTRAM、臀大肌肌皮瓣、臀上動(dòng)脈穿支皮瓣等術(shù)式也都有開(kāi)展。總體上,一期再造與二期再造比較,更具有一定的優(yōu)越性。一期再造能節(jié)省時(shí)間,提高安全,降低花費(fèi),減輕心理障礙;若是保留皮膚的乳房切除(skinsparingmastectomy,SSM)則可以提高再造乳房的自然度,保留皮膚神經(jīng)末梢感覺(jué),又不影響局部復(fù)發(fā)率。隨著整形美容技術(shù)的發(fā)展,自體脂肪移植也開(kāi)始運(yùn)用于乳房再造,由于其具有微創(chuàng)、無(wú)明顯瘢痕、乳房外觀自然的特點(diǎn),所以成為乳房再造的又一個(gè)選擇。2乳腺癌外科手術(shù)的發(fā)展隨著乳腺鉬靶、B型超聲、磁共振等檢查的廣泛應(yīng)用,大量影像學(xué)異常的病灶被篩檢出來(lái),并基于影像學(xué)評(píng)估制定相應(yīng)的外科治療策略。目前,影像學(xué)技術(shù)與外科的交叉應(yīng)用逐漸趨于多元化,尤其在乳腺微創(chuàng)活檢與病灶定位等方面的應(yīng)用獲得了很大的發(fā)展。乳腺癌的穿刺活檢是乳腺手術(shù)術(shù)前必要的檢查手段之一,其優(yōu)勢(shì)在于不需要暴露性手術(shù)切取即可明確病理,從而為制定合適的治療策略和手術(shù)方式提供了便利。乳腺空心針穿刺與開(kāi)放手術(shù)比較,在不改變準(zhǔn)確率的前提下具有相對(duì)較低的并發(fā)癥發(fā)生率[<1%vs(2%~10%)]診斷技術(shù)的發(fā)展為乳腺癌外科手術(shù)的發(fā)展提供了新的契機(jī)。保乳手術(shù)即是其中最為典型的代表。隨著影像學(xué)評(píng)估工具的發(fā)展、新輔助化療的應(yīng)用等等,保乳手術(shù)的定義被進(jìn)一步充實(shí)和革新。乳腺M(fèi)RI的應(yīng)用為術(shù)前的多灶多中心腫瘤的評(píng)估提供準(zhǔn)確依據(jù),從而對(duì)術(shù)前判斷保乳手術(shù)能否達(dá)到陰性切緣起到了至關(guān)重要的作用。但由于MRI的高靈敏度和相對(duì)低特異性,對(duì)一些良性的病灶可能存在高估,從而導(dǎo)致不能作出特異性診斷,在某種程度制約了保乳術(shù)的實(shí)際應(yīng)用。乳腺鉬靶由于對(duì)彌漫性鈣化病灶,尤其是原位癌的高敏感度和特異性,可能在保乳術(shù)前影像學(xué)評(píng)估中發(fā)揮更為重要的作用。近年來(lái),新興的核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)逐漸成為研究的熱點(diǎn)。PET-CT在乳腺癌新輔助化療、晚期乳腺癌治療過(guò)程中的療效評(píng)估價(jià)值已得到體現(xiàn)。而3乳腺癌基因組織技術(shù)研究的進(jìn)展近10年來(lái)乳腺癌診療領(lǐng)域最重要的進(jìn)展莫過(guò)于乳腺癌分子分型系統(tǒng)的建立與成熟。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展,基因表達(dá)譜及基因芯片技術(shù)在乳腺癌研究中廣泛應(yīng)用,乳腺癌被認(rèn)為是一種有多種亞型的單一疾病。不同分子分型的乳腺癌的流行病學(xué)危險(xiǎn)因素、生物學(xué)特征及對(duì)全身或局部治療的反應(yīng)都不盡相同,這些高度的異質(zhì)性提示對(duì)不同分子分型的乳腺癌進(jìn)行個(gè)體化治療的必要性。2000年P(guān)erou等3.1水乳手術(shù)后考慮歸于er+或pr+的乳腺癌術(shù)后治療Luminal-A/B型在免疫組織化學(xué)分型中所占比例最高,只要是ER(+)或PR(+)的乳腺癌患者,無(wú)論年齡、淋巴結(jié)狀況、是否行輔助或新輔助化療,在術(shù)后均應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療。5年的三苯氧胺治療曾是該2型乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn),但是隨著ATAC3.2主要的抗her-2細(xì)胞外區(qū)域的單克隆抗體曲妥珠單抗的應(yīng)用是近年來(lái)腫瘤靶向治療的經(jīng)典范例。曲妥珠單抗是首個(gè)被用于臨床、且被證實(shí)有效的抗HER-2細(xì)胞外區(qū)域的單克隆抗體。曲妥珠單抗的出現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了HER-2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療的里程碑。NSABPB31和NCCTGN9831研究的聯(lián)合分析3.3tn-bc分子分型與乳腺癌生長(zhǎng)臨床上比較棘手處理的TNBC(指ER、PR及HER-2均陰性),主要為分子分型的Basal-like型分子表達(dá),約占全部乳腺癌的15%。TNBC5年生存率<15%,臨床上往往作為一種預(yù)后差的乳腺癌類型代表。TNBC內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗靶向治療無(wú)效,治療上依靠化療為主,化療敏感性差并容易產(chǎn)生耐藥。近年來(lái),研究的重點(diǎn)主要集中在TNBC的分子亞型的探索以及優(yōu)勢(shì)化療方案的尋求上。近年來(lái)關(guān)于含鉑方案用于TNBC治療的研究不斷深入,對(duì)于乳腺癌易感基因(breastcancersusceptibilitygene,BRCA)與鉑類藥物的療效相關(guān)性的研究焦點(diǎn)從基因?qū)用嫱卣沟紻NA損傷修復(fù)層面。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribosepolymerase,PARP)抑制劑奧拉帕尼治療TNBC的研究值得期待,各種治療方法的精準(zhǔn)適應(yīng)人群尚需要大樣本Ⅲ期研究證實(shí)。2015年,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授發(fā)表于LancetOncol雜志的有關(guān)晚期TN-BC的Ⅲ期臨床研究基于免疫組織化學(xué)的簡(jiǎn)易分子分型指導(dǎo)的乳腺癌治療已經(jīng)取得初步成效,然而腫瘤耐藥、腫瘤異質(zhì)性仍是乳腺癌基礎(chǔ)和臨床研究面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年來(lái),一系列新的治療策略,如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路藥物細(xì)胞周期依賴激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)抑制劑palbociclib、雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制劑依維莫司等,以及免疫治療程序性死亡受體1(programmeddeath1,PD-1)等均在逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥、靶向治療耐藥