CKD患者規(guī)范化治療

---從共識(shí)到臨床應(yīng)用主要內(nèi)容共識(shí)解讀：ARB類藥物在腎臟疾病中的應(yīng)用CKD治療現(xiàn)狀共識(shí)內(nèi)容簡(jiǎn)介ARB在CKD中的應(yīng)用---美卡素的特點(diǎn)24小時(shí)強(qiáng)效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進(jìn)展總結(jié)PericoN.KidneyInt.2005;97:S95–S101全球ESRD患者快速增加CKD：中國(guó)嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題廣東省CKD的患病率：12.1%北京市CKD的患病率：11.3%上海市CKD的患病率：11.8%ChenW,etal.NephrolDialTransplant.2009;24:1205-12ZhangL,etal.AmJKidneyDis,2008;51(3):373-84ChenN,etal.NephrolDialTransplant.2009;24:2117-23

CKDESRD

CVDCKD患者在發(fā)展到ESRD之前可能已死于CVD并發(fā)癥HostetterT.NEnglJMed.2004;351:1344-6.CKD人群同時(shí)面臨ESRD和CVD的雙重威脅促使慢性腎病加速進(jìn)展的危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)病變活動(dòng)大量蛋白尿高血壓高血糖心臟病變高血脂吸煙感染貧血尿路梗阻高血壓的進(jìn)展常常導(dǎo)致腎臟損害中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)1999年的統(tǒng)計(jì)資料顯示：

在我國(guó)慢性腎衰竭透析的病人中，高血壓腎病占第3位，僅次于原發(fā)性腎小球腎炎及糖尿病腎病統(tǒng)計(jì)資料表明：

由高血壓引起的終末期腎?。‥SRD）約占所有ESRD患者的25%，已成為ESRD發(fā)病的第二大病因持續(xù)性高血壓將加速腎損害進(jìn)展，引起嚴(yán)重的心、腦血管并發(fā)癥伴腎臟病的高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)率低達(dá)標(biāo)血壓：糖尿病或腎病患者血壓<130/80mmHg，其他患者<140/90mmHg全國(guó)22個(gè)城市，100家三甲醫(yī)院，共入組5186例患者血壓達(dá)標(biāo)率胡大一等.中華心血管病雜志.2010;38:230-238n=812n=1139n=1891n=936慢性腎臟病的防治現(xiàn)狀令人擔(dān)憂三高患病率高合并心血管疾病率高死亡率高三低知曉率低防治率低合并心血管疾病認(rèn)知率低主要內(nèi)容共識(shí)解讀：ARB類藥物在腎臟疾病中的應(yīng)用CKD治療現(xiàn)狀共識(shí)內(nèi)容簡(jiǎn)介ARB在CKD中的應(yīng)用----美卡素的特點(diǎn)24小時(shí)強(qiáng)效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進(jìn)展總結(jié)《ARB類藥物在腎臟疾病中的應(yīng)用》共識(shí)制定的目的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的過度激活在腎臟病慢性進(jìn)展中發(fā)揮了十分重要的作用以血管-緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ型受體阻斷劑(ARB)為代表的腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑(RASI)，通過降低血壓、減少蛋白尿、抑制腎臟纖維化和延緩腎功能進(jìn)展而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，在臨床應(yīng)用已十分廣泛但ARB藥物在腎臟病中的應(yīng)用仍存在不少誤區(qū)，有必要規(guī)范ARB的使用RAS系統(tǒng)中ARB與ACEI的作用位點(diǎn)ARB的作用優(yōu)勢(shì)ARBACEI咳嗽副反應(yīng)-+血鉀↑↑↑GFR↑↑↑交感神經(jīng)活性↓↓↓糖尿病腎病適應(yīng)癥+++蛋白結(jié)合率高，血透時(shí)無需調(diào)整低，血透時(shí)需調(diào)整ARB在CKD中的應(yīng)用控制血壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進(jìn)展CKD患者血壓控制更嚴(yán)控制目標(biāo)：＜130/80mmHg2003JNC72004ISN專家共識(shí)2005中國(guó)高血壓防治指南2007

ESC/ESH高血壓防治指南降壓藥物的選擇在降壓達(dá)標(biāo)的前提下，ARB應(yīng)作為CKD高血壓患者的首選用藥，尤其是糖尿病高血壓患者ARB的降壓效果與劑量有關(guān)，ARB治療劑量應(yīng)個(gè)性化當(dāng)使用單藥常規(guī)劑量無法降壓達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)采用多種藥物聯(lián)合治療β阻滯劑CCB噻嗪類利尿劑ACEIα阻滯劑ARBARB有效控制蛋白尿降蛋白尿治療的靶目標(biāo)：

使尿蛋白排泄量減少基礎(chǔ)值的50%以上，或24h尿蛋白定量<0.3gARB類藥物用于降蛋白尿的使用劑量：一般遠(yuǎn)大于其降壓劑量，通?？捎玫狡涑Ｒ?guī)降壓劑量的2倍降蛋白尿治療時(shí)需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血壓，避免出現(xiàn)血壓過低的情況可從小劑量開始逐漸增加到患者可耐受的劑量ARB有效延緩腎臟病進(jìn)展ARB不但可以通過其降血壓和減少蛋白尿作用延緩腎臟病變進(jìn)展，還能阻斷腎臟局部RAS活化引起的炎癥和纖維化過程，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，改善腎臟病變的預(yù)后ARB在CKD的不同階段都能發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用ARB用于延緩腎臟病進(jìn)展的適宜劑量是多少，目前仍無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，應(yīng)遵循個(gè)體化評(píng)估、逐漸加量，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、腎功能和血鉀的原則ARB的不良反應(yīng)及推薦處理不良反應(yīng)推薦處理低血壓及體液平衡失調(diào)使用前應(yīng)糾正血容量，再考慮從小劑量開始應(yīng)用血鉀對(duì)于已有腎功能不全的患者，使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀，一旦出現(xiàn)高鉀應(yīng)及時(shí)停藥?？刂柒浀臄z入腎功能損害對(duì)于血管張力和腎功能嚴(yán)重依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者，ARB類藥物可能引起少尿、氮質(zhì)血癥甚至急性腎功能衰竭，應(yīng)慎用。使用ARB后肌酐上升超過基線值30%患者，應(yīng)減量并觀察，超過50%應(yīng)立即停用肝功能損害嚴(yán)重肝功能不全的患者考慮使用小劑量或慎用血管神經(jīng)性水腫ACEI使用后引發(fā)血管神經(jīng)性水腫的患者需慎用ARB類藥物ARB應(yīng)用中的注意事項(xiàng)ARB禁忌癥：嚴(yán)重腎功能不全eGFR<15ml·min/1.73m2的非透析患者雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄和孤立腎腎動(dòng)脈狹窄的患者有效血容量不足患者禁用近期腎移植患者禁用妊娠和哺乳期婦女禁用嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、腎功能和血鉀水平不推薦與非甾體類抗炎藥合用如果合用保鉀利尿劑時(shí)：應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鉀血透患者在常規(guī)維持性透析的前提下可選用ARB藥物降壓，無需調(diào)整劑量不同ARB的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)主要內(nèi)容共識(shí)解讀：ARB類藥物在腎臟疾病中的應(yīng)用CKD治療現(xiàn)狀共識(shí)內(nèi)容簡(jiǎn)介ARB在CKD中的應(yīng)用---美卡素的特點(diǎn)24小時(shí)強(qiáng)效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進(jìn)展總結(jié)ARB在CKD中的應(yīng)用---美卡素的特點(diǎn)24小時(shí)強(qiáng)效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進(jìn)展美卡素在不同程度腎臟損害患者中的療效與安全性研究

EfficacyandSafetyinPatientswithRenalImpairmenttreatedwithTelmisatan?

Sharmaetal.ClinNephrol2005;63:250–257不同程度的腎臟損害* *P<0.05與輕中度的腎臟損害患者相比?袖帶血壓測(cè)量美卡素在不同程度的腎損害患者中能有效降壓并且安全性良好ESPRIT

肌酐清除率(ml/min/1.73m2)

輕中度：30-74

重度：<30-25-20-15-10-50輕中度重度血透總體SBP/DBP自基線的變化(mmHg)SBPDBP對(duì)于ESRD及血透患者：

美卡素80mg降壓效果顯著優(yōu)于氯沙坦100mgCiceetal.PresentedatXLIERA.2004*與氯沙坦相比，p<0.05**-35-30-25-20-15-10-50第8周DBP降低第8周SBP降低mmHg氯沙坦100mg/d美卡素80mg/dARB在CKD中的應(yīng)用---美卡素的特點(diǎn)24小時(shí)強(qiáng)效降壓控制蛋白尿延緩腎臟疾病進(jìn)展

計(jì)劃

驗(yàn)證美卡素對(duì)終末靶器官保護(hù)的研究計(jì)劃10項(xiàng)臨床研究,>6,500例患者,32個(gè)國(guó)家血壓晨峰

美卡素vs雷米普利老年／收縮期高血壓

美卡素+HCTZvs

氨氯地平+HCTZ糖尿病肥胖

美卡素+HCTZvs

纈沙坦+HCTZ血壓晨峰

美卡素+HCTZvs

氯沙坦+HCTZ糖尿病腎病

美卡素vs纈沙坦糖尿病腎病

美卡素vs氯沙坦糖尿病腎病

美卡素vs安慰劑腎臟內(nèi)皮功能障礙

美卡素vs雷米普利糖尿病腎病

美卡素vs依那普利5項(xiàng)腎臟保護(hù)研究美卡素與雷米普利

對(duì)腎臟內(nèi)皮功能障礙的作用比較研究

（TelmisartanversusRamipril

inrenalENdothelialDysfunction）DeanfieldJetal.JHypertens2005;23:7–17.內(nèi)皮功能障礙和心血管疾病內(nèi)皮功能障礙是血管舒張和血管收縮物質(zhì)的產(chǎn)生或?qū)?nèi)皮細(xì)胞的作用失衡它的特點(diǎn)是對(duì)血管舒張物質(zhì)一氧化氮的反應(yīng)遲鈍參與升高血壓，并且在高血壓相關(guān)性血管損害、動(dòng)脈粥樣硬化和心衰中發(fā)揮作用內(nèi)皮功能障礙是靶器官損害的最早期標(biāo)志之一血管緊張素II能夠通過下列機(jī)制，加重內(nèi)皮功能障礙：升高血壓增強(qiáng)氧化應(yīng)激，破壞一氧化氮DeanfieldJetal.JHypertens2005;23:7–17.腎臟內(nèi)皮功能障礙能夠引起纖維化、血管平滑肌增殖，并最終導(dǎo)致腎功能衰竭在2型糖尿病患者中，發(fā)生糖尿病時(shí)即出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，并且與不良預(yù)后強(qiáng)烈相關(guān)內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生先于微量白蛋白尿，并對(duì)其有預(yù)測(cè)作用微量白蛋白尿可以被視為廣泛內(nèi)皮功能障礙的早期表現(xiàn)在無并發(fā)癥的原發(fā)性高血壓患者中，內(nèi)皮功能障礙還參與輕中度腎功能不全是迄今為止，檢測(cè)2型糖尿病患者腎臟血管內(nèi)皮功能障礙的第一項(xiàng)研究DeJong,deZeeuw.Lancet2005;365:913–915.

Stehouwer.NephrolDialTransplant2004;19:778–781.

Perticoneetal.Circulation2004;110:821–825.基本原理—內(nèi)皮功能障礙與糖尿病腎病證實(shí)美卡素改善腎臟血管內(nèi)皮功能障礙的效果等于或優(yōu)于雷米普利通過其降壓作用，以及其刺激內(nèi)皮合成并釋放一氧化氮的作用研究目的Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.患者特點(diǎn)96例患者納入標(biāo)準(zhǔn):2型糖尿病高血壓（坐位SBP/DBP為140-180/90-110mmHg）正?；蛭⒘堪椎鞍啄騑eber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.研究設(shè)計(jì)ER3周3周3周3周腎血流量腎血流量導(dǎo)入期美卡素80mg<130/<80mmHg3130/

80mmHg替米沙坦40mg美卡素80mg雷米普利5mg雷米普利10mg（n=47）（n=49）美卡素80mg+其他藥物雷米普利10mg+其他藥物雷米普利10mg<130/<80mmHg3130/

80mmHg前瞻性、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、

硬性增量、多中心、平行組、9周治療Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46.主要終點(diǎn)：腎血流量對(duì)輸入L-單甲基精氨酸（L-NMMA）的應(yīng)答次要終點(diǎn)：靜息狀態(tài)下腎血流量靜息狀態(tài)下腎血管阻力微量白蛋白尿Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46. *與基線相比，p<0.05**與基線相比，p<0.001**輸注L-NMMA時(shí)腎血流量的增加（%）*Schmeideretal.XVIthIASHMeeting,2005.腎血流量對(duì)L-NMMA的應(yīng)答010203040506070雷米普利美卡素 *與基線相比，p<0.05尿白蛋白排泄（mg/24小時(shí)）*Schmeideretal.XVIthIASHMeeting,2005.白蛋白尿基線第9周02468101214雷米普利美卡素在腎功能良好的2型糖尿病患者中，通過對(duì)L-NMMA反應(yīng)法檢測(cè)顯示，美卡素和雷米普利均可改善腎臟內(nèi)皮功能在靜息狀態(tài)下，僅美卡素能夠顯著降低腎血管阻力、改善腎血流量美卡素對(duì)內(nèi)皮功能障礙的有益作用，能夠顯著降低心血管危險(xiǎn)性的關(guān)鍵指標(biāo)—微量白蛋白尿研究結(jié)論

研究目的、納入標(biāo)準(zhǔn)和研究終點(diǎn)

將就美卡素和氯沙坦對(duì)蛋白尿，這一被廣泛作為糖尿病性腎臟疾病進(jìn)展標(biāo)志的指標(biāo)，的作用進(jìn)行比較800例患者(每組各400例)納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病高血壓(坐位SBP/DBP>130/>80mmHg)大量白蛋白尿(

700mg/g肌酐)血清肌酐升高主要終點(diǎn)：治療1年后蛋白尿的改變Weber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46

研究設(shè)計(jì)為期1年的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、

強(qiáng)制滴定、多中心、平行對(duì)照治療研究4周2周50周ER導(dǎo)入期美卡素80mg<130/<80mmHg3130/

80mmHg美卡素40mg美卡素80mg氯沙坦50mg

氯沙坦100mg(n=400)(n=400)美卡素80mg+其他藥物氯沙坦100mg+其他藥物氯沙坦100mg<130/<80mmHg3130/380mmHgWeber.JHypertens2003;21(Suppl6):S37–S46

研究顯示：

美卡素80mg減少蛋白尿顯著優(yōu)于氯沙坦100mg治療一年后蛋白尿減少情況：

29%（美卡素

80mg）vs20%（氯沙坦

100mg）,p<0.05*GeorgeBakriset.2008InternationalSocietyofNephrology一年后蛋白尿減少情況-35-30-25-20-15-10-50美卡素80mg氯沙坦100mg美卡素和依那普利應(yīng)用于糖尿病治療研究

（Diabetics

ExposedtoTelmisartan

AndenalaprIL）目的比較2型糖尿病+高血壓+白蛋白尿患者使用下列治療時(shí)，GFR的長(zhǎng)期變化： –ACEI依那普利10-20mg –ARB美卡素40-80mgBarnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.納入標(biāo)準(zhǔn)250例患者納入標(biāo)準(zhǔn)：男性或女性，35-80歲2型糖尿?。òl(fā)病年齡>40歲），飲食控制OHA或胰島素使用ACEI3個(gè)月（耐受ACE抑制劑）輕中度高血壓（血壓180/95mmHg）腎臟大體形態(tài)學(xué)正常12個(gè)月UAER為11-999μg/min血清肌酐140μmol/l；HbA1C<12%GFR70ml/min/1.73m2（碘海醇清除率）Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.

研究設(shè)計(jì)前瞻性、隨機(jī)、雙盲

硬性增量、多中心、平行組、5年治療1個(gè)月1個(gè)月59個(gè)月ER導(dǎo)入期n=250美卡素40mg美卡素80mg*依那普利10mg依那普利20mg**2個(gè)月后，降至理想劑量美卡素40mg或依那普利10mgBarnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.主要終點(diǎn)：5年后的GFR變化次要終點(diǎn)：1、2、3、4年后的GFR變化1、2、3、4、5年后的UAER和血清肌酐變化臨床事件發(fā)生率（終末期腎臟病、心肌梗死、腦血管意外、充血性心衰）所有病因死亡率安全性Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.GFR的變化（ml/min/1.73m2）GFR的年變化Barnettetal.NEnglJMed2004;351:1952–1961.Barnettetal.ActaDiabetol2005;Inpress.DETAIL納入標(biāo)準(zhǔn)要求全部患者均對(duì)ACEI耐受因此并不預(yù)期美卡