舒血寧注射液對(duì)肝功能損害的臨床安全性研究

中藥顆粒由于其良好的療效而在臨床上很受歡迎。然而，近年來，關(guān)于中醫(yī)藥處方安全性的報(bào)告越來越多，對(duì)澄清上市后的安全評(píng)價(jià)也越來越重視。根據(jù)《2012年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示,2012年中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告10.30萬例次,較2011年同比增長(zhǎng)58.20%不按照說明書推薦用藥劑量使用藥品會(huì)給百姓造成傷害,作為大部分藥物體內(nèi)代謝場(chǎng)所的肝臟最易受損。肝細(xì)胞受損后,存在于肝細(xì)胞中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanineaminotransferase,ALT)與谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartateaminotransferase,AST)大量釋放,血液中的ALT,AST水平會(huì)急劇升高,因此血液中AST,AST水平的高低是反應(yīng)肝功能是否受損的主要指標(biāo)。舒血寧注射液是臨床常用中藥注射劑,主要成份為銀杏葉提取物,具有擴(kuò)張血管,改善微循環(huán)的功效,使用方法為“肌內(nèi)注射,一次2~4mL,一日1~2次,靜脈滴注,每日20mL。”為了解舒血寧注射液不同用藥劑量對(duì)肝功能的影響,本研究選取全國(guó)20家三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospitalinformationsystem,HIS)數(shù)據(jù)庫1材料和方法1.1數(shù)據(jù)來源1.2單次用藥劑量患者年齡在18~80歲。使用舒血寧注射液前后7d有2次ALT與AST檢測(cè)者,若該時(shí)間段內(nèi)有多次檢測(cè)則取距開始用藥前最近的1次檢測(cè)與停止用藥后最近的1次檢測(cè)。按照說明書推薦劑量,以單次靜脈用藥劑量≤20mL為按照說明書推薦劑量使用,>20mL作為未按照推薦劑量用藥的判斷標(biāo)準(zhǔn)。若1個(gè)患者住院期間有多次使用舒血寧注射液記錄,則選擇用藥劑量最大的記錄。1.3小組以單次用藥劑量是否超過說明書推薦的20mL為依據(jù),分為觀察組(超過說明書推薦劑量)與對(duì)照組(使用說明書推薦劑量)。1.4結(jié)局指標(biāo)HIS數(shù)據(jù)庫記錄了大量患者住院信息及診療信息,但是未直接記錄患者發(fā)生不良反應(yīng)情況1.5ps加權(quán)后的logistic回歸、gbm傾向評(píng)分加權(quán)結(jié)合協(xié)變量調(diào)整的logistic回歸分析采用分層分析、經(jīng)典Logistic回歸、GBM傾向評(píng)分(propensityscore,PS)加權(quán)后的Logistic回歸、GBM傾向評(píng)分加權(quán)結(jié)合協(xié)變量調(diào)整的Logistic回歸;統(tǒng)計(jì)軟件為SAS軟件9.2版,R軟件2.15版。2結(jié)果2.1alt和ast異常將用藥前后分別有2次ALT與AST檢測(cè)的患者,按照是否按說明書推薦劑量使用及是否發(fā)生異常變化情況進(jìn)行分析,見表1。表1顯示,觀察組中共38例患者發(fā)生了ALT異常變化,其中用藥劑量為20~30mL者35例,40~50mL者為3例;56例患者發(fā)生了AST異常變化,其中用藥劑量20~30mL者共53例,40~50mL者為3例。對(duì)以上患者ALT,AST變化率進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)多數(shù)未按說明書推薦劑量使用舒血寧注射液患者ALT,AST變化率在20%~100%,ALT變化率超過1倍以上者占31.21%,AST變化率超過1倍以上者占28.57%。2.2年齡、性別分層偏倚案件臨床觀察組pb結(jié)果基本研究為對(duì)來源于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的回顧性分析,由于數(shù)據(jù)采集前未進(jìn)行前瞻性設(shè)計(jì),數(shù)據(jù)中可能存在的混雜因素(confoundingfactor)會(huì)使研究結(jié)果發(fā)生偏移?；祀s因素是指由于1個(gè)或多個(gè)外界因素存在,會(huì)掩蓋或夸大暴露因素和結(jié)局事件聯(lián)系,從而部分或全部地歪曲了兩者間的真實(shí)聯(lián)系。這種外界因素被稱為混雜因素,所導(dǎo)致的偏倚則稱為混雜偏倚通過表2~3可以看出,觀察組與對(duì)照組ALT檢測(cè)患者年齡、性別比例分布不均衡,CMH卡方檢驗(yàn)P均小于0.05,提示分別以年齡、性別作為分層因素時(shí),超過說明書推薦劑量使用舒血寧注射液與ALT異常變化有顯著性影響,AST檢測(cè)患者年齡、性別分層經(jīng)CMH卡方檢驗(yàn)后P均大于0.05,未發(fā)現(xiàn)超過說明書推薦劑量使用舒血寧注射液與AST異常變化有顯著性聯(lián)系。曹建華等表4顯示,以入院病情作為分層條件,觀察組與對(duì)照組中ALT檢測(cè)患者入院病情比例分布不均衡,CMH卡方檢驗(yàn)P為0.0109,提示以入院病情作為分層因素時(shí),超過說明書推薦劑量使用舒血寧注射液與ALT異常變化有顯著性影響,對(duì)AST無顯著影響。2.3協(xié)同用藥的傾向評(píng)分效果以上分析為僅對(duì)1個(gè)混雜因素進(jìn)行控制條件下探討舒血寧注射液用藥劑量對(duì)ALT,AST的影響,但在HIS數(shù)據(jù)庫中,對(duì)結(jié)局指標(biāo)可能有影響的因素共有71個(gè),具體包括性別、年齡(18歲以下,19~45歲,46~65歲,66~80歲,81歲以上)、費(fèi)用類別、入院病情、住院總費(fèi)用(1萬元以下、1萬~2萬元、2萬~3萬元、3萬~5萬元、5萬~10萬元、10萬元以上)、病危天數(shù)、病重天數(shù)、住院時(shí)間(7d以下,8~14,15~28,28d以上)、用藥療程、合并疾病(頻數(shù)居前10位者,其余疾病歸為“其他合并疾病”)、合并用藥(除舒血寧注射液外頻數(shù)居前50位者,剩余用藥歸為“其他合并用藥”),因此采用目前對(duì)已知混雜因素處理較好的傾向性評(píng)分方法對(duì)觀察組與對(duì)照組所有可獲得的變量加以平衡,傾向性評(píng)分對(duì)各因素平衡效果分布見圖2。圖2顯示,經(jīng)過傾向評(píng)分加權(quán)后,2組間71個(gè)協(xié)變量的差異接近于隨機(jī)分配的結(jié)果。本研究的假設(shè)為“觀察組”與“對(duì)照組”使用舒血寧注射液對(duì)ALT,AST無影響,P為原假設(shè)成立的獨(dú)立性檢驗(yàn)值,服從[0,1]均勻分布。圖2顯示了加權(quán)前后的P與均勻分布值的比較效果。加權(quán)前(實(shí)心點(diǎn))許多協(xié)變量在2組間有顯著的差異,許多P接近于0。加權(quán)后(空心點(diǎn))大多數(shù)協(xié)變量在2組間的差異不顯著,故P都沿著[0,1]均勻變量的累積分布分散開,以達(dá)到近似隨機(jī)臨床試驗(yàn)的效果。以AST分析為例,加權(quán)前后重要協(xié)變量基線、傾向評(píng)分加權(quán)后的協(xié)變量特征、K-S檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量和相應(yīng)的P見表5。可以看出,雖然經(jīng)過傾向性評(píng)分調(diào)整后,仍有如是否使用疏血通注射液、血栓通、奧美拉唑、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、果糖協(xié)變量沒有被平衡。將未被平衡的5個(gè)重要變量納入GBM傾向評(píng)分加權(quán)結(jié)合協(xié)變量調(diào)整的Logistic回歸模型進(jìn)行分析,見表6,可以看出經(jīng)典Logistic回歸分析顯示超過說明書推薦劑量使用舒血寧注射液對(duì)ALT變化有顯著影響(P為0.007),但使用傾向性評(píng)分的方法后則無顯著差異(P為0.203,0.254);傾向性評(píng)分前后均未發(fā)現(xiàn)超過說明書推薦劑量使用舒血寧注射液對(duì)AST變化有顯著影響。從方法學(xué)上講,傾向性評(píng)分可降低已知混雜因素對(duì)結(jié)局的影響,使觀察性數(shù)據(jù)分組近似于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),因此其結(jié)果更加可靠。3討論3.1alt,ast的測(cè)定本研究采用傾向性評(píng)分的方法,對(duì)HIS數(shù)據(jù)庫中的混雜因素進(jìn)行控制后,臨床使用舒血寧注射液?jiǎn)未斡盟巹┝吭?1~50mL時(shí)未發(fā)現(xiàn)其對(duì)ALT,AST有顯著影響。作者以“舒血寧”或“銀杏葉”作為檢索詞,檢索從建庫時(shí)間到2013年6月17日期間中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(中文庫)、萬方數(shù)據(jù)資源庫群、CNKI中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫和VIP醫(yī)藥資源信息系統(tǒng)中舒血寧注射液或銀杏葉提取物注射液對(duì)肝功能影響的文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)有2例患者使用舒血寧或銀杏葉提取物注射液后出現(xiàn)多臟器功能受損(包括肝功能)的報(bào)道3.2患者臨床醫(yī)療實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫以下簡(jiǎn)稱“臨床醫(yī)療”來源于全國(guó)20家大型醫(yī)院的HIS數(shù)據(jù)庫為真實(shí)世界(realworldstudy,RWS)大數(shù)據(jù)(bigdata)的代表,其中記錄了大量的患者臨床診療信息,是很好的臨床醫(yī)療實(shí)踐研究數(shù)據(jù)來源,然而對(duì)于此種數(shù)據(jù)庫分析最大的挑戰(zhàn)是處理混雜因素對(duì)結(jié)果的影響。目前應(yīng)用較廣的處理混雜因素的方法主要有分層分析法(如Mantel-Haenszel法)、Logistic回歸法、傾向性評(píng)分方法選擇2005年—2011年6月全國(guó)20家三甲綜合醫(yī)院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù),分析前對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)一進(jìn)行前期處理3.3his數(shù)據(jù)分析的局限性本研究HIS數(shù)據(jù)來源于全國(guó)20家三甲醫(yī)院,具有數(shù)據(jù)量大、信息豐富、數(shù)據(jù)來源真實(shí)可靠地優(yōu)點(diǎn)。但是HIS是為滿足醫(yī)療服務(wù)而并非為科學(xué)研究而建立,其中記錄的信息并非為患者全部信息