特殊人群用藥妊娠哺乳期用藥專家講座第1頁(yè)妊娠和哺乳期婦女用藥小兒用藥老年人用藥妊娠哺乳期用藥專家講座第2頁(yè)第一節(jié)妊娠和哺乳期婦女用藥妊娠哺乳期用藥專家講座第3頁(yè)妊娠和哺乳期婦女用藥歷史回顧：1949年——己烯雌酚，預(yù)防妊娠毒血癥，早產(chǎn)、過(guò)期妊娠、死產(chǎn)及不明原因新生兒死亡。60年代發(fā)覺(jué)當(dāng)初服己烯雌酚孕婦所生女兒在青春期發(fā)生陰道腺病，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)殛幍劳该骷?xì)胞癌。這一事件在60年代引發(fā)一場(chǎng)狂瀾，即所謂DES（己烯雌酚）事件。妊娠哺乳期用藥專家講座第4頁(yè)50年代鏈霉素——造成新生兒聽(tīng)神經(jīng)損害抗甲狀腺藥品——造成新生兒甲狀腺腫大妊娠哺乳期用藥專家講座第5頁(yè)60年代

反應(yīng)停事件（Thaladomide，沙利度胺）60年代，西德研制，治療妊娠反應(yīng)。效果很好，在全世界17個(gè)國(guó)家使用。但很快有15000名有海豹畸形（Phecomelia）新生兒或肢體畸形兒出生。

妊娠哺乳期用藥專家講座第6頁(yè)反應(yīng)停引發(fā)海豹肢妊娠哺乳期用藥專家講座第7頁(yè)60年代前人們普遍認(rèn)為，胎盤(pán)有屏障作用能夠保護(hù)胎兒不受藥品不良影響。反應(yīng)停災(zāi)難急劇地改變了這一觀點(diǎn)，喚醒大家重視孕期用藥問(wèn)題。反應(yīng)停引發(fā)海豹肢妊娠哺乳期用藥專家講座第8頁(yè)從以上示例，孕期及哺乳期婦女用藥可能影響胎兒及嬰幼兒，藥品可經(jīng)過(guò)胎盤(pán)或乳汁使胎兒及嬰幼兒成為無(wú)意之中用藥者。妊娠和哺乳期合理用藥——確保母嬰安全母體藥動(dòng)、藥效學(xué)特點(diǎn)胎盤(pán)屏障胎兒體內(nèi)藥動(dòng)、藥效學(xué)特點(diǎn)妊娠哺乳期用藥專家講座第9頁(yè)妊娠期臨床合理用藥妊娠哺乳期用藥專家講座第10頁(yè)妊娠期影響藥動(dòng)學(xué)母體生理性改變生理性指標(biāo) 改變程度心輸出量 增加30~50％心率 增加20%子宮血流量 增加95%腎血流量 增加60~80％肝血流量 增加75%血漿容量 增加50%血漿蛋白濃度 下降30%胃腸張力/運(yùn)動(dòng) 下降30%腎小球?yàn)V過(guò)率 增加50%妊娠哺乳期用藥專家講座第11頁(yè)

藥品在孕婦體內(nèi)吸收分布代謝排泄都有不一樣程度改變一、妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)妊娠哺乳期用藥專家講座第12頁(yè)

一、妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)（一）藥品在妊娠母體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)（二）藥品在胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)（三）藥品在胎兒體內(nèi)過(guò)程妊娠哺乳期用藥專家講座第13頁(yè)（一）藥品在妊娠母體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)1、吸收：口服藥品吸收降低，吸收峰值后推且偏低——胃酸分泌降低，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，胃腸道平滑肌張力減退，蠕動(dòng)減慢減弱早孕頻吐孕婦口服吸收更受影響呼吸道吸入給藥經(jīng)肺泡攝取藥量增加妊娠哺乳期用藥專家講座第14頁(yè)2、分布：藥品分布容積增加妊娠期血容量約增加35-50%，血漿增加多于紅細(xì)胞增加，血液稀釋，如無(wú)其它藥代動(dòng)力學(xué)改變，血藥濃度↓，故需要藥量↑ 游離型藥品百分比增加——血漿白蛋白相對(duì)↓，蛋白結(jié)合位點(diǎn)↓，且很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素占據(jù)，故游離藥品濃度↑。（一）藥品在妊娠母體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)妊娠哺乳期用藥專家講座第15頁(yè)體外試驗(yàn)游離型增加慣用藥

地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛爾，水楊酸，磺胺異嗯唑等（一）藥品在妊娠母體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)妊娠哺乳期用藥專家講座第16頁(yè)3、代謝（生物轉(zhuǎn)化）：肝藥酶活性改變，活性↑，則藥量須加大如：苯妥英鈉，苯巴比妥，卡馬西平等（一）藥品在妊娠母體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)妊娠哺乳期用藥專家講座第17頁(yè)4、排泄——經(jīng)腎排除藥品消除加緊心搏出量和腎血流量增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加約50%。如：注射用硫酸鎂、地高辛、碳酸鋰等妊娠高血壓癥：腎功效受影響，藥品排泄減慢降低，反使藥品輕易在體內(nèi)蓄積（一）藥品在妊娠母體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)妊娠哺乳期用藥專家講座第18頁(yè)（二）藥品在胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)在妊娠整個(gè)過(guò)程中，母體-胎盤(pán)-胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)單位。胎盤(pán)——是將母體血和胎兒血隔開(kāi)屏障由葉狀絨毛膜和底蛻膜組成妊娠哺乳期用藥專家講座第19頁(yè)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥品方式1．被動(dòng)擴(kuò)散2．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血3．胞飲作用蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)（二）藥品在胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)妊娠哺乳期用藥專家講座第20頁(yè)藥品在胎盤(pán)中分布伴隨妊娠時(shí)間增加，臍血流量增加，造成藥品在胎盤(pán)內(nèi)分布量增加

代謝胎盤(pán)可代謝一些藥品，使藥品活性降低（二）藥品在胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)妊娠哺乳期用藥專家講座第21頁(yè)（三）藥品在胎兒體內(nèi)過(guò)程1、吸收：

胎盤(pán)屏障（大多數(shù)）（游離型藥品）

羊水腸道循環(huán)（胎兒吞飲羊水，使羊水中藥品經(jīng)胎兒胃腸道吸收，由尿排出）游離藥品為主妊娠哺乳期用藥專家講座第22頁(yè)2、分布肝內(nèi)藥品分布較其它器官多（60-80%血流進(jìn)入肝臟）血腦屏障較差（藥品易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)）血漿蛋白含量較低（進(jìn)入組織游離型藥品增多）脂肪少（影響脂溶性藥品分布）（三）藥品在胎兒體內(nèi)過(guò)程妊娠哺乳期用藥專家講座第23頁(yè)3、代謝（生物轉(zhuǎn)化）代謝酶種類少，活性低肝臟生物轉(zhuǎn)化功效低，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，對(duì)一些藥品解毒能力差如：水楊酸鹽、氯霉素（三）藥品在胎兒體內(nèi)過(guò)程妊娠哺乳期用藥專家講座第24頁(yè)4、排泄腎小球?yàn)V過(guò)率低，腎臟排泄功效差，易引發(fā)藥品在胎兒體內(nèi)蓄積（如：四環(huán)素），胎兒體內(nèi)藥品最終排除需依靠母體（主要消除方式——返運(yùn)回母體，由母體消除）（三）藥品在胎兒體內(nèi)過(guò)程妊娠哺乳期用藥專家講座第25頁(yè)4、排泄藥品代謝物（極性大，脂溶性低）——不易經(jīng)過(guò)胎盤(pán)屏障，進(jìn)入母血速度降低，在胎兒體內(nèi)蓄積：如：地西泮代謝物甲基地西泮（胎兒肝臟蓄積），沙利度胺

（三）藥品在胎兒體內(nèi)過(guò)程妊娠哺乳期用藥專家講座第26頁(yè)二、妊娠期臨床用藥（一）不一樣孕期用藥特點(diǎn)（二）妊娠期用藥臨床評(píng)價(jià)妊娠哺乳期用藥專家講座第27頁(yè)依據(jù)畸胎形成，胎兒發(fā)育階段可分為三個(gè)時(shí)期：1．細(xì)胞增殖早期——大約為受精后至18天左右，全或無(wú)。所以在受精后半個(gè)月以內(nèi)，幾乎見(jiàn)不到藥品致畸作用。（一）不一樣孕期用藥特點(diǎn)妊娠哺乳期用藥專家講座第28頁(yè)2．器官發(fā)生期為藥品致畸敏感期，受精后3周至3個(gè)月（高敏感期為妊娠21一35天）胎兒心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、四肢、性腺及外陰相繼發(fā)育。如此期胚胎接觸毒物，最易發(fā)生先天畸形。藥品對(duì)胎兒致略作用可表現(xiàn)為形態(tài)，也可表現(xiàn)為功效敏感期藥品致畸作用與器官形成次序相關(guān)（一）不一樣孕期用藥特點(diǎn)妊娠哺乳期用藥專家講座第29頁(yè)3．胎兒形成期妊娠3個(gè)月至足月，為胎兒發(fā)育最終階段，器官形成過(guò)程已大致完成此期除中樞神經(jīng)系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)可因有害藥品致畸外，其它器官普通不致畸但依據(jù)致畸原因作用強(qiáng)度及連續(xù)時(shí)間也可影響胎兒生理功效和發(fā)育成長(zhǎng)。（一）不一樣孕期用藥特點(diǎn)妊娠哺乳期用藥專家講座第30頁(yè)（二）妊娠期用藥臨床評(píng)價(jià)1、藥品對(duì)胎兒危害—FDA就藥品對(duì)妊娠婦女治療獲益和胎兒潛在危險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)定，將藥品分為：

A、B、C、D、X五類妊娠哺乳期用藥專家講座第31頁(yè)A類：已證實(shí)這類藥品對(duì)胎兒無(wú)不良影響B(tài)類：動(dòng)物及人體，未證實(shí)對(duì)胎兒有危害C類：對(duì)動(dòng)物及人體無(wú)充分研究，或?qū)?dòng)物胎兒有不良影響。但對(duì)人體尚無(wú)報(bào)道D類：可能對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病必要性超出其危害X類：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用藥品（二）妊娠期用藥臨床評(píng)價(jià)妊娠哺乳期用藥專家講座第32頁(yè)表1妊娠頭3個(gè)月用藥參考應(yīng)防止使用藥品（必定產(chǎn)生損害）僅在必需時(shí)使用藥品（有潛在損害）盡可能防止或降低使用藥品（可能產(chǎn)生損害）沙立度胺孕激素雄激素雌激素口服避孕藥促進(jìn)蛋白合成藥雄激素樣藥（用于增加食欲和體重）秋水仙堿環(huán)磷酰胺四環(huán)素類煙堿（尼古丁）苯丙胺類抗癌藥品口服抗凝藥巴比妥酸鹽類卡馬西平氯霉素氯喹多粘菌素E可松類氟哌啶醇卡那霉素甲硝唑萘啶酸去甲阿米替林苯妥英撲米酮丙基硫氧嘧啶奎尼丁利血平鏈霉素噻嗪類利尿藥萬(wàn)古霉素紫霉素制酸藥阿司匹林呋噻米慶大霉素吲哚美辛鐵鹽鋰鹽煙酰胺口服降血糖藥磺胺甲基異惡唑弱安定類甲氧芐啶維生素C（大劑量）維生素D（大劑量）妊娠哺乳期用藥專家講座第33頁(yè)2.妊娠期用藥標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)嗡幱行t不聯(lián)適用藥有療效必定老藥不用尚難確定對(duì)胎兒不良影響新藥小劑量有效則防止大劑量早孕期間防止使用C、D類藥品如病情急需用對(duì)胎兒有危害大藥品，先終止妊娠再用藥（二）妊娠期用藥臨床評(píng)價(jià)妊娠哺乳期用藥專家講座第34頁(yè)3.藥品對(duì)胎兒不良影響

1）畸形妊娠早期沙立度胺（反應(yīng)停）——肢體、耳、內(nèi)臟畸形雌激素、孕激素和雄激素——性發(fā)育異常葉酸拮抗劑如氨基蝶呤，可致顱骨和面部畸形、腭裂烷化劑（氮芥類）——泌尿生殖系異常，指趾畸形抗癲癇藥（苯妥英鈉、三甲雙酮等）、抗凝藥（華法林）、酒精等均能引發(fā)畸形（二）妊娠期用藥臨床評(píng)價(jià)妊娠哺乳期用藥專家講座第35頁(yè)2）中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害

妊娠期——鎮(zhèn)靜、安定、麻醉、止痛、抗組織胺類藥品，可抑制胎兒神經(jīng)活動(dòng)，并改變腦發(fā)育產(chǎn)程中——麻醉劑（如乙醚、氯仿等）、鎮(zhèn)痛藥（如嗎啡、哌替啶）、安定藥（如地西泮），可引發(fā)胎兒神經(jīng)中樞抑制及神經(jīng)系統(tǒng)損害，娩出新生兒展現(xiàn)不吃、不哭、體溫低、呼吸抑制、循環(huán)衰竭

妊娠哺乳期用藥專家講座第36頁(yè)3）溶血

抗瘧藥、磺胺類、硝基呋喃類、解熱鎮(zhèn)痛藥如氨基比林、大劑量脂溶性維生素K等，可引發(fā)溶血。4）出血

妊娠后期孕婦使用雙香豆素類抗凝藥，大劑量苯巴比妥或長(zhǎng)久服用阿司匹林治療，可造成胎兒嚴(yán)重出血，甚至死胎。妊娠哺乳期用藥專家講座第37頁(yè)5）其它不良影響

氨基糖苷類抗生素——胎兒永久性耳聾、腎臟損害四環(huán)素——妊娠5個(gè)月后用——嬰兒牙齒黃染，骨生長(zhǎng)障礙噻嗪類利尿藥——死胎，胎兒電解質(zhì)紊亂，血小板降低癥氯喹——視神經(jīng)損害，智力障礙、驚厥氯丙嗪——長(zhǎng)久應(yīng)用——視網(wǎng)膜病變?nèi)焉锊溉槠谟盟帉＜抑v座第38頁(yè)5）其它不良影響

過(guò)量維生素D——新生兒血鈣過(guò)高，智障缺乏維生素A——白內(nèi)障氯霉素——灰嬰綜合癥妊娠哺乳期用藥專家講座第39頁(yè)三、妊娠期慣用藥品1、抗感染藥品1）抗生素：青霉素類，頭孢類——安全（在妊娠期間血藥濃度低，應(yīng)增加劑量；子宮內(nèi)感染時(shí)，應(yīng)高劑量靜脈給藥）紅霉素（較難經(jīng)過(guò)胎盤(pán)）——妊娠期支原體感染喹諾酮類（C）——?jiǎng)游镌囼?yàn)影響關(guān)節(jié)發(fā)育慶大霉素（C）、鏈霉素、卡那霉素（D）損害聽(tīng)神經(jīng)；氯霉素（D）—灰嬰綜合癥；四環(huán)素（D）妊娠哺乳期用藥專家講座第40頁(yè)三、妊娠期慣用藥品1、抗感染藥品2）抗病毒藥：病毒唑（利巴韋林），待研究阿昔洛韋、齊多夫定（C）3）抗真菌藥：克霉唑（B）、咪康唑（C）、兩性霉素（B）、制霉菌素—念球菌感染4）抗寄生蟲(chóng)藥：甲硝唑有爭(zhēng)議；氯喹優(yōu)于奎寧妊娠哺乳期用藥專家講座第41頁(yè)2、作用于心血管系統(tǒng)藥品1）抗高血壓藥：β受體阻斷劑（C）：普萘洛爾、阿替洛爾。α受體阻斷劑（C）：哌唑嗪；鈣拮抗劑（C）中樞作用降壓藥（B）：甲基多巴、可樂(lè)定禁用噻嗪類利尿藥三、妊娠期慣用藥品妊娠哺乳期用藥專家講座第42頁(yè)2、作用于心血管系統(tǒng)藥品2）強(qiáng)心和抗心律失常藥：可用洋地黃類、奎尼丁（C）；利多卡因（B）3）抗凝藥：香豆素類抗凝藥（X）；肝素（C）（不易經(jīng)過(guò)胎盤(pán)屏障）三、妊娠期慣用藥品妊娠哺乳期用藥專家講座第43頁(yè)3、作用于神經(jīng)系統(tǒng)藥品1）鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱龋–）2）解熱鎮(zhèn)痛藥：非甾體類抗炎藥（C、D）3）麻醉藥：產(chǎn)程中使用可致呼吸抑制4）抗癲癇藥：癲癇可致死產(chǎn)、小頭畸形、智力遲鈍本類藥多為C、D類卡馬西平(C)苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酮(D)都有致畸報(bào)道5）抗驚厥：水合氯醛、硫酸鎂；地西泮（D）三、妊娠期慣用藥品妊娠哺乳期用藥專家講座第44頁(yè)4、平喘藥：氨茶堿類急性發(fā)作時(shí)可選取腎上腺素5、降血糖：胰島素（B）6、止吐藥：美克洛嗪、賽克利嗪（B）。7、腎上腺皮質(zhì)激素：潑尼松，潑尼松龍8、性激素：雄性、雌性激素均不能用（如乙烯雌酚）因孕激素不足致流產(chǎn)者，可選擇天然孕激素(黃體酮)短期治療三、妊娠期慣用藥品妊娠哺乳期用藥專家講座第45頁(yè)四、分娩期臨床用藥妊娠哺乳期用藥專家講座第46頁(yè)四、分娩期臨床用藥產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥應(yīng)用：

最慣用：哌替啶（局部麻醉或硬膜外麻醉）不宜用：阿片類、嗎啡類（中樞抑制，引發(fā)呼吸窘迫）妊娠哺乳期用藥專家講座第47頁(yè)四、分娩期臨床用藥子宮收縮藥

宮縮劑—垂體后葉素、縮宮素

小劑量—子宮陣發(fā)性收縮大劑量—子宮強(qiáng)直性收縮臨床主要用于不完全流產(chǎn)、引產(chǎn)、產(chǎn)程中加強(qiáng)宮縮。用于催產(chǎn)時(shí)，假如產(chǎn)婦盆骨小，陰道黏連變性，胎兒大，分娩有困難者，用這類藥引產(chǎn)有子宮破裂危險(xiǎn)，故禁用。適適用產(chǎn)婦也要尤其慎重，一旦發(fā)覺(jué)子宮收縮過(guò)強(qiáng)、過(guò)頻，或胎心不好，應(yīng)馬上停用。妊娠哺乳期用藥專家講座第48頁(yè)四、分娩期臨床用藥預(yù)防子癇抽搐藥品

首選：硫酸鎂（靜脈滴注）解除痙攣、降低血壓

毒性反應(yīng)：膝反射消失——全身肌肉張力降低——呼吸、心肌抑制——死亡

注意：定時(shí)檢驗(yàn)膝反射，呼吸≥16次/分，尿量>25ml/h，24h尿量>600ml，準(zhǔn)備好鈣拮抗劑，做好解毒準(zhǔn)備妊娠哺乳期用藥專家講座第49頁(yè)五、哺乳期臨床合理用藥妊娠哺乳期用藥專家講座第50頁(yè)1、藥品在乳汁中排泄

大多藥品能從乳汁排出，并能在乳汁中測(cè)出藥品濃度。普通藥品在乳汁中濃度低，小于母親攝取量1%-2%。但有些藥品從乳汁排出較大，如紅霉素、卡馬西平、地西泮和巴比妥酸鹽等。普通，藥品分子量<200，脂溶性較高，蛋白結(jié)合率低、弱堿性則易于在乳汁中排泄。妊娠哺乳期用藥專家講座第51頁(yè)藥品在新生兒體內(nèi)蓄積原因1、新生兒血漿蛋白含量低2、血漿蛋白與藥品結(jié)合能力低3、肝功效不健全4、腎小球?yàn)V過(guò)率低5、早產(chǎn)兒脂肪含量少1、藥品在乳汁中排泄妊娠哺乳期用藥專家講座第52頁(yè)2、哺乳期婦女用藥注意事項(xiàng)1、選藥慎重，權(quán)衡利弊藥品對(duì)母親及嬰兒有危害和影響，藥權(quán)衡利弊若用藥弊>利——停藥或選取其它藥品及治療辦法利>弊——慎重應(yīng)用，縮短療程，小劑量，注意不良反應(yīng)妊娠哺乳期用藥專家講座第53頁(yè)2、哺乳期婦女用藥注意事項(xiàng)2、適時(shí)哺乳，預(yù)防蓄積防止應(yīng)用長(zhǎng)期有效藥品、不聯(lián)適用藥用藥時(shí)間最好在剛哺乳結(jié)束后，或下一次哺乳3-4h前3、非用不可，選好代替選擇對(duì)母親及嬰兒危害及影響小藥品代替如：乳母患泌尿系統(tǒng)感染，以氨芐西林代替磺胺類藥品妊娠哺乳期用藥專家講座第54頁(yè)2、哺乳期婦女用藥注意事項(xiàng)4、代替不行，人工培育若乳母必須使用某藥，而此藥定會(huì)對(duì)嬰兒帶來(lái)危害，考慮暫時(shí)采取人工喂養(yǎng)。妊娠哺乳期用藥專家講座第55頁(yè)3、乳母禁用或慎用藥品Ⅰ禁用藥品抗感染藥品（1）紅霉素——乳汁中排泄量較大，靜脈滴注時(shí)乳汁濃度較血藥濃度高4-5倍（2）卡那霉素——可造成嬰兒中毒（3）四環(huán)素——可致嬰兒永久性牙齒變色（4）氯霉素——灰嬰綜合癥、骨髓抑制妊娠哺乳期用藥專家講座第56頁(yè)3、乳母禁用或慎用藥品Ⅰ禁用藥品磺胺類藥品1）經(jīng)過(guò)乳汁藥量足以使葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏嬰兒，發(fā)生溶血性貧血。2）可從血漿蛋白中置換膽紅素，致新生兒黃疸（新生兒體內(nèi)缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）。妊娠哺乳期用藥專家講座