目錄TOC\o"1-5"\h\z摘要1Abstract:21.概述32?分類32.1單萜吲哚生物堿3重排單萜吲哚生物堿4非重排單萜吲哚生物堿52.2雙聚單萜吲哚生物堿52.3與單萜吲哚堿相關(guān)的生物堿53.單萜吲哚生物堿的化學合成73.1柯南因-的士寧堿類的合成7士的寧的合成83.1.2最新的柯南因類生物堿的合成方法143.2白堅木堿類163.3雙吲哚類生物堿的合成17長春堿的合成17馬錢子堿的合成20Mangus,P.小組的合成策略.0verman小組的合成策略21Mori小組的合成策略22TobruFukuyama，小組的合成策略23燈臺堿類24參考文獻26#摘要：生物堿是自然界中種類繁多且擁有生物活性的一類物質(zhì)，因為其顯著的生物活性，近年來有關(guān)生物堿的研究異常活躍，這些研究在醫(yī)學研究與生物化學領(lǐng)域有著重要的地位。在生物堿中，單萜吲哚生物堿因其優(yōu)異而廣泛的生物活性又是其中十分重要的一類。本文綜述了吲哚生物堿的分類和生物活性以及一些重要的單萜吲哚生物堿的合成，如柯南因-士的寧堿類、白堅木堿類、燈臺堿類與長春堿、馬錢子堿等重要雙吲哚類生物堿的合成。并介紹了Mangus.P小組、Overman小組、Mori小組與TobruFukuyama小組的合成策略。Abstract:Alkaloidcompoundsthatarenumerousinthenaturehaveremarkablebiologicalactivitiesgivingrisetothehyperactivestudiesofalkaloidsinrecentyears.Thesestudieshaveanimportantpositioninthemedicalresearchandbiologicalchemistryfield.Amongthealkaloids,MonoterpenoidIndoleAlkaloidisansignificantonebecauseofitsexcellentandextensivebiologicalactivity.ThispaperreviewedtheclassificationandbiologicalactivitiesofindolealkaloidsandsomeimportantsynthesisofMonoterpenoidindolealkaloids,suchasStrychnine,Aspidosperma,Echitamine,vinblastineandStychnine。Meanwhile,thesynthesisstragetiesofMangus.P、Overman>MoriandTobruFukuyamagroupshavebeenintroduced.單萜吲哚生物堿的生物活性及合成概述1806年德國藥劑師澤圖鈉從鴉片中分離出嗎啡堿以來，經(jīng)過200多年的艱難曲折，已分離出生物堿20000多種。在自然界中，生物堿種類繁多，按母核的基本結(jié)構(gòu)主要分為以下十二種：1）有機胺類；2）吡咯烷類；3）吡啶類；4）喹啉類；5）異喹啉類；6）喹唑酮類；7）吲哚類；8）莨菪烷類；9）亞胺唑類；10）嘌吟類；11）甾體類；12）萜類［1］。其中，單萜吲哚生物堿是天然產(chǎn)物中一類重要的活性物質(zhì)。從1818年化學家Pelletier和Caventon首次從馬錢子屬中分離得到馬錢子堿至今⑵，已從自然界中發(fā)現(xiàn)了2000多個單萜吲哚生物堿。該類生物堿骨架復(fù)雜、種類繁多、數(shù)量巨大。在自然界中的存在形式也多種多樣，除了簡單單萜吲哚以外，還可以雙聚或者以糖苷等形式存在。其生物活性優(yōu)異而廣泛，例如具有抗腫瘤活性的長春堿、具有腦保護作用的長春胺、降壓良藥利血平以及抗抑郁制劑伊波加因等。分類根據(jù)生源關(guān)系和化學結(jié)構(gòu)可以初步把單萜吲哚生物堿分為三大類：單萜吲哚生物堿、雙聚單萜吲哚生物堿和單萜吲哚堿相關(guān)的生物堿。2?1單萜吲哚生物堿盡管單萜吲哚生物堿骨架千變?nèi)f化，但它的基本骨架卻都是由色胺與單萜或者其衍生物組合而成。從單萜吲哚生物堿的單萜部分來考慮，該類生物堿的形成存在兩條途徑（見圖1）：1）由香葉醇出發(fā)，經(jīng)若干步驟產(chǎn)生裂環(huán)馬錢子苷后，再與色氨酸或色胺結(jié)合生成單萜吲哚生物堿B4］，而后再繼續(xù)重排，衍生出b,c,d,e等骨架類型。該類生物堿的顯著特點是單萜部分都經(jīng)過了重排（分子中找不出兩個完整的異戊二烯單元），所以簡稱重排單萜吲哚生物堿，2）由香葉醇直接與色胺結(jié)合［5］，該類生物堿的單萜部分仍然保留著兩個完整的異戊二烯單元，故簡稱非重排單萜吲哚生物堿。

重排單萜吲哚生物堿圖1非重排單萜吲哚生物堿重排單萜吲哚生物堿圖1非重排單萜吲哚生物堿重排單萜吲哚生物堿根據(jù)單萜吲哚生物堿中單萜部分的結(jié)構(gòu)特征可以對該類化合物進一步細分。從圖1可以看出，該類生物堿主要包括5中不同的單萜結(jié)構(gòu)片段，把含有“a〃片段的生物堿稱之為柯楠因-士的寧類單萜吲哚生物堿；“b”為白堅木類單萜吲哚生物堿；“c”為伊波加明類單萜生物堿，“d”和“e”統(tǒng)稱為其它類單萜吲哚生物堿。（1）柯楠因-的士寧類該類單萜吲哚生物堿主要包括阿枯米類、育享賓類、的士寧類和柯楠因類等20多類骨架。這類化合物的骨架最多，數(shù)量最豐富，分布最廣，且一般都具有顯著的生物活性。例如：育享賓，其鹽酸鹽作藥用，能擴張皮膚、黏膜特別是生殖器的血管。利血平能擴張細動脈，具有降壓作用。的士寧堿在抗瘧疾、抗腫瘤方面表現(xiàn)出了相當好的活性，阿枯米類生物堿已在抗癌、抗HIV-1和HIV-2等方面進行了廣泛深入的研究⑹，并取得了重要的進展。值得注意的是，該類生物堿包括大量的氧化型和糖苷型生物堿，而其它單萜吲哚生物堿，糖苷型則少見。（2）白堅木類單萜吲哚生物堿該類生物堿主要包括eburnamine和kospsifine等骨架，其生物活性早有研究，例如：eburnamine能提高脊椎動脈的流速和心臟交替收縮及其擴張的速度。長春胺為腦血管擴張劑，能維持活恢復(fù)腦血管的生理性擴張，具有抗眩暈效果。長春胺的半合成產(chǎn)物長春乙酯（vinpocetin）由于對前列腺素的釋放有一定的促進作用，因此對胃潰瘍也有一定的抑制作用［7］。（3）依波加明類單萜生物堿該類生物堿結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜，數(shù)量較少，但其生物活性卻也一直引人關(guān)注。例如：伊波加因（ibogaine），提取于夾竹桃科植物伊波加木的樹皮，當?shù)鼐用裼糜谔岣吲d奮度，具有致幻作用；他能有效治療停藥綜合征，幫助戒除酒癮和其他藥癮⑻。伊波加明(ibogamine)具有中度毒性作用，可引起心動過緩和降低血壓的效果。非重排單萜吲哚生物堿該類生物堿的單萜部分沒有重排，由兩個異戊二烯單元連接而成。該類化合物的數(shù)量很少，到目前為止僅報道了40多個化合物，且分布很窄，集中分布在杜英科的Aristotelia中，aristotecine可以降低血壓和心律，peduncularine在呼吸道癌方面表現(xiàn)出活性⑼。2?2雙聚單萜吲哚生物堿雙聚單萜吲哚生物堿是指由相同或者不同的兩個單萜吲哚生物堿單元經(jīng)分子間的縮合而成。有許多雙聚單萜吲哚生物堿具有優(yōu)良的生物活性，例如：長春堿(vinblastine)和長春新堿就是非常好的抗癌藥，異三骨辛(isosungucine)具有良好的抗菌活性a］。2?3與單萜吲哚堿相關(guān)的生物堿衍生生物堿是指與單萜吲哚生物堿分享相同的前體化合物，并有著類似生源途徑的一類生物堿。這些生物堿的變化特征集中在色胺部分。有得吲哚環(huán)被打開［11］，有得吲哚環(huán)被重排成喹啉核結(jié)構(gòu)［⑵，有得色胺部分被降解了1?2個碳原子等。各類單萜吲哚生物堿的代表性化合物見表1類型柯楠因-的士寧類白堅木堿類依波加明類aristotecine類雙吲哚類表1各類單萜吲哚生物堿的代表性化合物代表性化合物rhazimanine(16R)bhimberine(16S)￡4Me。人亠HHCOOMe文多靈OtacamonineHOHgeissoschizintbophyllidineserratoline單萜吲哚生物堿的化學合成3?1柯南因-的士寧堿類的合成合成該類生物堿通常采用的方法［13,1是以3-咲喃甲酰的烯胺類化合物1為原料，首先通過光催化環(huán)合反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟構(gòu)建D環(huán)，然后通過氫化反應(yīng)，飽和二氫咲喃的雙鍵得到中間體2,中間體2結(jié)構(gòu)中的四氫咲喃環(huán)開環(huán)后得到中間體3,再以3為原料，通過若干步的側(cè)鏈修飾，分別合成去氫毛鉤藤堿（hirsuteine）,isositsirikine,16—epiisositsirikine,geissoschizine,rhazimanine,bhimberine等柯南因類堿。（見圖2）geissoschizinrhazimanine(16R)bhimberine(16S)isositsirikine(16R)16-epiisositsirikine(16S)geissoschizinrhazimanine(16R)bhimberine(16S)isositsirikine(16R)16-epiisositsirikine(16S)圖2柯南因類生物堿的一般合成路線柯南因的合成則以2-咲喃甲酰的烯胺類化合物4為原料，采用與上述相似的方法經(jīng)光催化環(huán)合反應(yīng)為關(guān)鍵步驟生成D環(huán)，再經(jīng)氧化水解等多步反應(yīng)合成柯南因。（見圖3）

O2)LDA/Ac2O(85%)1)氧化水解(90%~95%)1)hv/H+(94%)O2)Zn/HAc,CH2N2O2)LDA/Ac2O(85%)1)氧化水解(90%~95%)1)hv/H+(94%)O2)Zn/HAc,CH2N2(70%~85%2D■Ac7柯南因圖3柯南因的合成3.1.1?士的寧的合成其中士的寧的合成研究最多［⑸，也最具挑戰(zhàn)性。士的寧分子中包含一個七元環(huán)和六個手性中心，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，也因而引起無數(shù)合成化學家的興趣。Woodward于1954年在實驗條件和方法都十分有限的情況下首次完成了消旋士的寧的全合成，被認為是有機合成黃金時代的開端。他經(jīng)過30步左右以0.06%的總收率完成消旋士的寧的全合成［15］,開啟了對的士寧合成持續(xù)半個多世紀的研究，約有13個研究小組完成了士的寧的全合成及其重要中間體的合成［go】。1992年，在繼woodward完成消旋士的寧全合成的38年后，Magnus第二個報道了的士寧消旋體的全合成［16］。與Woodward構(gòu)建的士寧的F環(huán)和G環(huán)是所采用的方法不同的是，他首次通過Wieland-Gumlich醛中間體實現(xiàn)了F環(huán)和G環(huán)的構(gòu)建，且該合成策略隨后被廣泛采用。Magnus全合成的士寧的關(guān)鍵反應(yīng)是通過如圖4所示的分子內(nèi)亞胺鹽親核加成反應(yīng)，立體選擇性地構(gòu)建C-7位季碳中心和CDE三環(huán)系統(tǒng)。圖4Magnus全合成的士寧路線中的C-7位季碳中心和CDE三環(huán)系統(tǒng)。上述關(guān)鍵反應(yīng)中所用中間體8是以色胺為原料，經(jīng)過15步反應(yīng)而制備的（圖5）。在酸的作用下，色胺與a-酮基戊二酸二甲酯發(fā)生Mannich縮合、酰胺化得到五、六元雙環(huán)酰胺中間體1，該中間體的酰胺通過Lawesson試劑轉(zhuǎn)變?yōu)榱蝓０?，在?jīng)Ranney-Ni脫硫得到中間體2.該中間體經(jīng)?；?，強堿作用開環(huán)并消除酯基a-

位的氯原子后得到Troc保護的九元環(huán)中間體3?該中間體的吲哚N原子經(jīng)氯甲酸甲酯保護后，用Zn粉脫去保護基，再與a-苯硫醚乙酸縮合，經(jīng)m-CPBA氧化硫醚得到亞砜中間體4?在強堿作用下，亞砜的a-碳原子對烯丙酯官能基進行Michael加成得到中間體5.該中間體在三氟醋酸酐和HgO作用下，亞砜官能基被轉(zhuǎn)換為酮基，得到中間體6.先保護酮基為縮酮，再將酰胺鍵還原和脫去吲哚氮原子的保護基后得到用于形成CDE三環(huán)系統(tǒng)的關(guān)鍵中間體8.Ph1LawessonRaney-NiHCOOMeCICOOMe(86%)Zn/AcOH(82%)PhSCH2COOH(71%)m-CPBA(95%)O497%3TFAA(41%)HgO(99%)—MeOOCCOOMe61)BrCH2CHPh1LawessonRaney-NiHCOOMeCICOOMe(86%)Zn/AcOH(82%)PhSCH2COOH(71%)m-CPBA(95%)O497%3TFAA(41%)HgO(99%)—MeOOCCOOMe61)BrCH2CH2OHDBU(81%2BH3Na；CO3MeOH(72%)圖5Magnus全合成的士寧路線中關(guān)鍵中間體8的合成在分子內(nèi)亞胺鹽親核加成反應(yīng)制備了含ABCDE五環(huán)系統(tǒng)的中間體10后，經(jīng)Zn粉還原，甲醇鈉表異構(gòu)化得到中間體1.將吲哚氮再次用對甲氧苯磺酰氯保護后，用LiBH4還原酯基，隨后發(fā)生縮合的四氫咲喃中間體2.在通過開環(huán)和Witting反應(yīng)得到順反異構(gòu)混合物3.經(jīng)兩步還原中間體4.再通過氧化和脫保護基形成Wieland-Gumlich醛5,該醛上吲哚氮上的磺酰保護基用Na在液氨中消除后再與丙二酸縮合，最終完成，總收率為0.03%（圖6）

B,JENHF■DcoOm*NaOMe2)(EtO)2PO=CHCN(72%)1)TIPSOTf(69%)>2ButR=p-SO2C6B,JENHF■DcoOm*NaOMe2)(EtO)2PO=CHCN(72%)1)TIPSOTf(69%)>2ButR=p-SO2C6H4OMeR=p-SO2C6H4OMe(Wieland-Gumlich醛)5(+卜士的寧圖6Magnus的消旋的士寧的全合成路線最為簡短和高效的為Rawal的合成路線，其通過分子內(nèi)的Diels-Alder反應(yīng)作為關(guān)鍵反應(yīng)，以15步反應(yīng)，10%的總收率，第4個完成了的士寧的全合成工作［17］。如圖7所示，Rawal以鄰硝基苯乙腈1為原料，通過7步反應(yīng)制備出二乙烯胺中間體2?以苯為溶劑，在封管中加熱至185°C，幾乎以定量的收率和高立體選擇性地制備出具有ABCE四環(huán)體系的中間體3?脫去該中間體中的兩個氮原子上的保護基后，在甲醇的回流液中發(fā)生分子內(nèi)的酰胺化，完成G環(huán)的構(gòu)建而形成中間體4.在堿性條件下，將含碘代乙烯的側(cè)鏈放于C環(huán)的氮原子上，并進一步通過Heck反應(yīng)制備出含ABCDEG六環(huán)骨架的中間體5?該中間體經(jīng)酸催化的雙鍵異構(gòu)化和脫去硅保護基得到表的士寧108,最后在KOH作用下環(huán)合生成F環(huán)而完成消旋的士寧的全合成。17步反應(yīng)3“TMSI2)MeOH90%OTBDMSH41)2)BrK2CO383%DGOTBDMSO5HCIOPd(OAc)2,Bu4NClK2CO317步反應(yīng)3“TMSI2)MeOH90%OTBDMSH41)2)BrK2CO383%DGOTBDMSO5HCIOPd(OAc)2,Bu4NClK2CO3,70C(74%)HO6表士的寧85°C96%KOH,EtOH(+)-士的寧圖7RawaI的消旋的士寧的全合成路線Overman于1993年首先完成了光學純的士寧的全合成口&⑼。其所用關(guān)鍵合成戰(zhàn)略如圖8所示，即首先以光學純的中間體1為原料，通過Aza-Cope重排反應(yīng)

/Mannich環(huán)合三步一鍋反應(yīng)構(gòu)建CDE環(huán)骨架2,然后以此骨架為基礎(chǔ)形成AB吲哚環(huán)198%Mannich加成OtBu198%Mannich加成OtBu圖8Overman全合成的士寧路線中CDE環(huán)骨架的構(gòu)建其中關(guān)鍵中間體1是以光學純順式3-羥基5-乙酰氧基-環(huán)丙烯3為原料，通過甲氧基羰基修飾得中間體4，再經(jīng)Pd催化的區(qū)域選擇性得烯丙酯烷基化，的得中間體5,5的酮基還原后得到1：1的兩個非對應(yīng)異構(gòu)體，消除羥基得到順反幾何異

構(gòu)體，其中的主產(chǎn)物6中的酯基經(jīng)還原成羥基并用三異丙基硅保護后，脫去乙酰保護基，再對其中的仲醇進行氧化得到中間體7.選擇性地將其中烯酮雙鍵用Li(sBu)B還原后，將得到酮基轉(zhuǎn)化為三氟磺酰保護的烯醇，該烯醇的磺酸酯基在鈀催化作用下進一步與MeSn發(fā)生交換反應(yīng)形成中間體8.該中間體與保護的碘代3

苯胺9通過Heck反應(yīng)生成中間體10?將中間體10中的a,0-不飽和雙鍵氧化成環(huán)氧乙烷官能團，在將酮基轉(zhuǎn)化為甲烯基后得到中間體11.脫去中間體11的硅保護基后將羥基轉(zhuǎn)化為三氟乙酰基得到中間體12.在強堿作用下，三氟乙酰基對環(huán)氧官能團開環(huán)并脫去三氟乙酰保護基得到1（見圖9）。AcOk^OHCICCOMe-AcOOCOOMeB』O(+)3NaH/Pd(dba)3/Ph3P91%OtBuCOOEtHOOtBuOTIPSOOtBuDBU/CuCI91%Li(Sec-Bu)3BH(F3CO)2O3)(Me3Sn)2,Pd(Ph3P)4(79%)OTIPSOtBuMe3SnMePd2(dba)3/Ph3AcOk^OHCICCOMe-AcOOCOOMeB』O(+)3NaH/Pd(dba)3/Ph3P91%OtBuCOOEtHOOtBuOTIPSOOtBuDBU/CuCI91%Li(Sec-Bu)3BH(F3CO)2O3)(Me3Sn)2,Pd(Ph3P)4(79%)OTIPSOtBuMe3SnMePd2(dba)3/Ph3As「CO(5Opsi)

80%NMeOOTIPSOtBut-BuOOH(9O%).Ph3P=CH2(92%)Me'1NO"OTIPSOtBuOtBu1011MeTBAF(97%)MsCILiCICF3CONH2NaH(75%)一、X-。一OtBuNHCOCF31)NaH2)KOH(75%)NMeHHO12圖9Overman全合成士的寧中關(guān)鍵中間體1的合成在成功制備光學純的CDE三環(huán)骨架2后，Overman進而利用該中間體進一步構(gòu)建AB吲哚烷片段。將該中間體的酮基a-位甲酯化后生成烯醇中間體13.該中間體在強酸作用下發(fā)生胺縮合反應(yīng)并同時脫去C-20位側(cè)鏈的叔丁基，完成ABCDE五環(huán)骨架中間體14的合成，隨后采用和Magnus相似的方法，通過4步反應(yīng)首次完成了光學純的的士寧的全合成，總收率為3%（見圖10）。

CICOOMeLDANCCOOMeHCI/MeOH—70%CICOOMeLDANCCOOMeHCI/MeOH—70%Kuehue于1993年第3個完成了消旋的士寧的全合成工作迤］，緊接著又于1998年完成了光學純的士寧的全合成［21］，在為數(shù)不多的針對士的寧的不對稱合成中，Kuehne的合成路線是最為精致而備受稱贊的。他以L-色氨酸1為原料，以7步反應(yīng)制備出中間體2,該中間體在苯甲酸催化下，與戊二烯醛發(fā)生Mannich加成/Tandem縮合/開環(huán)/再縮合四步一鍋串聯(lián)式反應(yīng)，以高達84%的收率制備出含ABCE四環(huán)的中間體3.再通過脫羧，氧化生成酮中間體4.該中間體通過脫保護基,形成季銨鹽,經(jīng)氫化完成D環(huán)的構(gòu)建（中間體5）。中間體5進一步通過Witting反應(yīng)，DIBAL還原非共軛酯基和NaBHCN還原共軛雙鍵得到中間體6.再經(jīng)NaOMe表異構(gòu)化后得到7，..3c..并進一步將酯基用DIBAL還原得到Wieland-Gumlich醛8,該醛經(jīng)與丙二酸縮合后得到光學純的士寧，總收率5%（見圖11）。OOMec6h5cooh84%氣NBocBnNHt-Bu°ClLiCH(CO2Me)2LiCl,DMA(88%)TMSOTf(97%)OOMeNHNHPh

COOMePhMe°°.N、廠PH3O+—PhTandemCondensationCOOMeB-TandemCondensationMeOOC.N184%NCOOMeH—PhNH3(87%)TFAA,EqNKBHOOMec6h5cooh84%氣NBocBnNHt-Bu°ClLiCH(CO2Me)2LiCl,DMA(88%)TMSOTf(97%)OOMeNHNHPh

COOMePhMe°°.N、廠PH3O+—PhTandemCondensationCOOMeB-TandemCondensationMeOOC.N184%NCOOMeH—PhNH3(87%)TFAA,EqNKBH4(76%)K2OsO4,HIO4(62%)N鶯-CHO嚴、、NCOOMeH1)Bu3SnOOBuLi(73%)2)NCS,Me2S/Et3N(94%)p-TSA(82%)Ts2ONO3)H2/Pd/C(91%)NHHCOOMeHNCOOMeH5OH72%OEE—PhNE"AIB°7NCOOMe

H(EE=CH(CH3)OCH2CH3)4Ph3P=CHCOOMe(64%,E:Z=r：17)DIBAL(91%)NaBH3CN,AcOHNHHHL.OhNaOMeiCOOMe°H92%DIBAL(-)-Wieland-Gumlich醛8(-)-士的寧圖11Kuehne的全合成(-)-士的寧的路線3.1.2最新的柯南因類生物堿的合成方法(-)-Arboricine的合成2008年，MartinJ.Wanner小組⑶］利用有機金屬催化對映選擇全合成(-)-Arboricine，通過六步以33%的總收率及78%ee值合成了(-)-Arboricine。以色胺為起始原料，與(z)-2-碘-2-丁烯-1-醇反應(yīng)得到中間體1；在手性催化劑(R)-binol-PA(1%mol)與醛發(fā)生親核取代反應(yīng)后，再與吲哚環(huán)發(fā)生親電取代反應(yīng)，得到中間體2；用(Boc)2O對吲哚環(huán)上氮原子的氫予以保護，再在酸性條件下脫酮羰基保護基得到中間體3；用溫和的堿苯酚鈉(防止環(huán)外不共軛的雙鍵遷移到環(huán)內(nèi))、中間體3和Pd(PPh3)4(10%mol)在四氫咲喃中回流30min，得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物4；最后在三氟乙酸的作用下脫保護基Boc，得到目標產(chǎn)物(-)-Arboricine(圖12)。圖12(-)-Arboricine的合成(-)-Corynantheidol的合成(-)-Corynantheidol是在1973年從Mitragynaparvifolia(Roxb.)Korth.(Rubiaceae)中分離得到，2009年，關(guān)西學院大學化學和開放有機分子工具研究中心的YanwuLi等［32全合成了吲哚類生物堿(-)-Corynantheidol，其中一步法合成中間體21是關(guān)鍵反應(yīng)。他們的合成路線是：將起始原料a和b混合在1,4-二氧六環(huán)中，加熱30min，再加入Cory-Fucks炔合成反應(yīng)制成的原料c，在堿性條件下，以AIBN為催化劑發(fā)生6n電子環(huán)化反應(yīng)，得到中間體21；用DIBAL-H還原中間體21中的酯基得到醇22；與氯甲酸乙酯反應(yīng)后，在醋酸鈀、三苯膦作用下一氧化碳給分子中增加一個碳原子，得到中間體23；在四醋酸鉛和丙胺作用下脫去保護基，得到關(guān)鍵中間體24；中間體24與乙烯基苯基亞砜發(fā)生加成反應(yīng)，得到中間體25；在TMSOTf、DIPEA作用下關(guān)環(huán)，得到中間體26；用鋰的液氨還原得到中間體27；最后催化順式加氫，得到目標化合物(-)-Corynantheidol(圖13)。

1,4-dioxane,80oC,30minLiHMDS,BuLiinTHF,-78oC(AtBNinbenzene,reflux)Pd2(dba)3丄iCl,77%TMSCTf,DIPFA-rt,30min,84%PhO2SCO1,4-dioxane,80oC,30minLiHMDS,BuLiinTHF,-78oC(AtBNinbenzene,reflux)Pd2(dba)3丄iCl,77%TMSCTf,DIPFA-rt,30min,84%PhO2SCO2EtSPh圖13(-)-Corynantheidol的合成HNh(-)-CorynantheidolOH3?2白堅木堿類白堅木類生物堿是數(shù)量最多的一類生物堿，且該類生物堿文多靈(vindoline)還是合成長春堿，長春新堿等雙吲哚生物堿的重要原料，因此有關(guān)其合成的報道很多，圖14顯示了幾種簡便易行和值得稱道的合成文多靈骨架的方法⑶切。第一種是Kuehne方法，即通過Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建文多靈的基本骨架lei,第二種是Boger的方法，即由1,3,4-噁二唑中間體2通過兩次Diels-Alder反應(yīng)，即分子內(nèi)[4+2]/[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，制備關(guān)鍵中間體3[35,36]?第三種為Padwa的方法，即由重氮化合物分解首先形成1，3-偶極中間體，然后與吲哚環(huán)的2,3-位鍵發(fā)生[2+3]環(huán)合反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體4[37]。

COOMeONHMeOH/ClCOOMe-NOAcMeO—NHHCOOMeMeOCOOMe圖14幾種主要的合成文多靈骨架的方法文多靈COOMeONHMeOH/ClCOOMe-NOAcMeO—NHHCOOMeMeOCOOMe圖14幾種主要的合成文多靈骨架的方法文多靈3.3雙吲哚類生物堿的合成3.3.1.長春堿的合成自Potiera］首次利用Polonovski反應(yīng)實現(xiàn)C-C鍵的立體選擇性連接以來，隨1016后所有長春堿的全合成無一例外地采用了該合成策略，及利用不同的底物和化學試劑在甲酯的a-位產(chǎn)生一個缺電子正碳中心，在與文多靈環(huán)縮合而構(gòu)成長春堿的上下部分。（見圖15）圖15C圖15C10-C16'鍵的立體選擇性連接而在Kuehne的全合成］中，鏈接C-C6的關(guān)鍵反應(yīng)如圖16手性中間體2在tBuOCl的氧化作用下，生成氯代亞胺吲哚中間體3,該中間體在無水AgBF的作用4下發(fā)生脫氯反應(yīng)并在酯基的a-位生成缺電子的正碳中心，進而與文多靈環(huán)的芳香碳發(fā)生親電反應(yīng)，立體選擇性地生成C-C鍵（中間體3），中間體151未經(jīng)分1016'離純化直接由KBH還原其亞胺官能團而得到的中間體4.上述三步反應(yīng)的中間體4均不需純化，可連續(xù)進行，總收率達到80%。在高收率選擇性得到中間體5后，將C-14'位的側(cè)鏈經(jīng)三步反應(yīng)修飾構(gòu)建成哌啶環(huán)后完成長春堿的全合成，總收率達到了22%。PhvindolineKBH4/AcOH「80%（三步）Ph51）Bu4NF2）MeOH3）PhvindolineKBH4/AcOH「80%（三步）Ph51）Bu4NF2）MeOH3）H2/Pd/C78%（三步）nMeO:-COOMeMeH：OAc長春堿COOMe圖16Kuehne全合成長春堿的路線1992年，Magnus完成了長春堿的全合成站皿。Magnus在反應(yīng)中所用關(guān)鍵中間體7是由其在的士寧全合成中所用的中間體衍生而得。手性醛6與中間體7發(fā)生Aldol加成反應(yīng)，并脫去所生成的羥基后得到中間體8。該中間體經(jīng)瑞尼-Ni脫硫,立體選擇性地飽和雙鍵后得到中間體9.如圖17

8989圖17Magnus全合成長春堿中關(guān)鍵中間體的路線如圖18所示，Magnus由中間體9出發(fā)，通過Polonovski反應(yīng)與文多靈環(huán)縮合成功地鏈接C-C鍵而生成中間體10，該中間體經(jīng)三步反應(yīng)修飾后構(gòu)建哌啶環(huán)而完成長春堿的全合成.9R=p-NO2-PhCH2OfNOPolonovski■10MeO文多靈NHHN.COOMeH.■N/COOMeOAcH.-■■NH+(85%)9R=p-NO2-PhCH2OfNOPolonovski■10MeO文多靈NHHN.COOMeH.■N/COOMeOAcH.-■■NH+(85%)Py/SO3(73%)H2/Pd/C(89%)圖18Magnus全合成長春堿的路線COOMe2002年，F(xiàn)ukuyama課題組⑷］通過25步的線性合成反應(yīng)有手性噁唑酮11首先制備出手性中間體12?該中間體在三氟醋酸作用下脫氯發(fā)生吲哚環(huán)的芳香異構(gòu)化而形成共軛的亞胺鹽13，13進一步與文多靈環(huán)在C-16'位進行親電立體選擇性縮合得到中間體14。14經(jīng)三步反應(yīng)修飾構(gòu)建哌啶環(huán)后完成長春堿的全合成。（見圖19）

圖19Fukuyama全合成長春堿的路線3?3?2.馬錢子堿的合成1954年，一代合成大師，Nobel化學獎得主Woodward報道了馬錢子堿的首次全合成。函］這一里程碑式的工作標志著現(xiàn)代有機合成化學的開端。其中許多精彩而高效的化學轉(zhuǎn)化己經(jīng)成為合成此類生物堿不可或缺的方法。在時隔半個多世紀的今天，讓我們依然嘆服！.Mangus,P.小組的合成策略畫1992年，在距Woodward小組首次報道馬錢子堿全合成將近四十年后,Magnus小組提出了一條全新思路的合成路線(見圖20)。Pitet—Spengler反應(yīng)將Typtamine和化合物1一11偶聯(lián)生成中間體1一12，在氯甲酸酯的促進下三級胺發(fā)生裂解反應(yīng)，生成化合物1一13.將1一13經(jīng)過幾步轉(zhuǎn)化得到砜14,在NaH的作用下,形成的負離子對不飽和酯進行分子內(nèi)Mihcael加成反應(yīng)，成功的構(gòu)建了含有D環(huán)的化合物1一15。將化合物1一15轉(zhuǎn)化為1一16,在Hg(0Ac派的作用下將1一16氧化為亞胺陽離子中間體1一17和1一18，富電子吲哚環(huán)對亞胺陽離子捕獲得到1一19”。這一步高效的轉(zhuǎn)化，一步實現(xiàn)了全碳螺季碳C一7和CE雙環(huán)的構(gòu)建.高級中間體1?19經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)化得到馬錢子堿的降解產(chǎn)物Wielnad—Gumlich醛，它可以在酸性條件下(CH(COH)，AcO,NaOAe，Ac0H)以較高的產(chǎn)率(68%)轉(zhuǎn)化為馬錢子堿。2222

1-121-111-13t-T41-151-HTransannuArOxidateCycHzatkrnRomwtfcnRingCandECanstmctionof

Sp/n)Quartwmry

C-7IntroductionoffheE-conflgursted

DoubleBondRh/hSOpC^HdOM1-121-111-13t-T41-151-HTransannuArOxidateCycHzatkrnRomwtfcnRingCandECanstmctionof

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DoubleBondRh/hSOpC^HdOM書1>20Strychnine1-169%WTerand-Guinnchaldehyde圖20Strychnine1-169%WTerand-Guinnchaldehyde.0verman小組的合成策略剛

1993年，LarryE.Ovemrna小組發(fā)表了針對(-)-Stychnine的首次不對稱全合成工作，其精髓便是cationicaza-Cope-Mannich串聯(lián)反應(yīng)⑸］作為關(guān)鍵步驟的應(yīng)用.以1-21為前體化合物，利用二級胺對環(huán)氧的分子內(nèi)開環(huán)作用得到關(guān)鍵反應(yīng)前體化合物1-22，在加熱的條件下1一22與多聚甲醛作用轉(zhuǎn)化為亞胺正離子中間體1-23。1-23通過六元環(huán)椅式過渡態(tài)轉(zhuǎn)化為1-24,當然這個aza-Cope重排是一個可逆過程。然而，1-24發(fā)生分子內(nèi)的Mannich反應(yīng)，生成穩(wěn)定的化合物1-25,使得整個過程卻可以不斷地向右進行。這樣Ovemrna小組利用一步關(guān)鍵的cationicaaz-Cope-Mannich串聯(lián)反應(yīng)同時構(gòu)建了全碳螺季碳C一7和CDE三環(huán)骨架。再經(jīng)過一系列化學轉(zhuǎn)化后便得到了目標分子(-)-Stychnine。以這一反應(yīng)及其變體作為合成策略的核心，LarryE.Ovetman小組隨后又完成了許多復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成，其技巧性令人賞心悅目，嘆為觀止(圖21)。(CHO)n-Ot-Bu80°C1-25NRMannich、圖21HHOOH(CHO)n-Ot-Bu80°C1-25NRMannich、圖21HHOOH(-)-Strychnine.Mori小組的合成策略陰2003年,Mori小組利用現(xiàn)代有機合成技術(shù)的代表:鈀催化的一系列反應(yīng)完成了馬錢子堿的全合成。首先，1-49與溴代苯胺在鈀催化發(fā)生不對稱烯丙基取代反應(yīng)生成1-5O,經(jīng)過幾步化學轉(zhuǎn)化得到中間體1-51,分子內(nèi)Heck反應(yīng)構(gòu)建了含有季碳的三環(huán)骨架1-52,接著，將1一52轉(zhuǎn)化為l-53,由分子內(nèi)Michael加成成功構(gòu)建了D環(huán)。同樣，化合物1-55進行分子內(nèi)Heck反應(yīng)生成1-56H化合物1-57進行第三次分子內(nèi)Heck反應(yīng)生成1-58.1-58再經(jīng)過一系列化學轉(zhuǎn)化后便得到了目標分子馬錢子堿(見圖22)。

FomratlonRingGDHRuction>Form^onHingDHStrychninsFomratlonRingGDHRuction>Form^onHingDHStrychnins圖223?3?2?4.TobruFukuyama，小組的合成策略沏刖2004年Fukuyama小組報道了一條全新的合成〔-）-Stychnine的路線。1-41與光學純的環(huán)氧化合物1-42在鈀催化下發(fā)生偶連反應(yīng)生成中間體1一43，將1-43轉(zhuǎn)化為1一44“，雙分子Mitsunobu反應(yīng)形成八元環(huán)化合物1-45,經(jīng)過幾步化學轉(zhuǎn)化得到關(guān)鍵反應(yīng)的前體化合物1一6。將1一46中的氮保護基脫除，分子內(nèi)形成亞胺中間體1一47,富電子吲哚環(huán)對亞胺陽離子進行捕獲，伴隨著一個^一H消除，高效地得到了產(chǎn)物1-48（構(gòu)建了全碳螺季碳C一7和CDE三環(huán)骨架）。1一48再經(jīng)過一系列化學轉(zhuǎn)化后便得到了目標分子馬錢子堿。（見圖23）

H口TBSPdPrtHrwtadCouplingJ■■■OMOMCO3M0HCCO^Ma1-46RinaCDE圖23DauweReAniiotiCO』胡EGWOfflngCH口TBSPdPrtHrwtadCouplingJ■■■OMOMCO3M0HCCO^Ma1-46RinaCDE圖23DauweReAniiotiCO』胡EGWOfflngCSpin)Qut>T(-^-Stiyshnhna3.4.燈臺堿類燈臺堿類吲哚生物堿是一類含1,2,3,4-四氫-9a,4a-橋亞胺乙基-9J-咔唑基本結(jié)構(gòu)單元的吲哚生物堿。但由于其環(huán)系結(jié)構(gòu)的特殊性，雖然分子結(jié)構(gòu)較的士寧，長春堿簡單，在合成上仍有很大的難度。直至20世紀90年代，Levy等小組[55]才在該類化合物的骨架合成方面取得了一些突破性的進展。Levy小組以2-乙烯基色胺為原料，通過分子間Diels-Alder反應(yīng)，合成了含燈臺堿ABCDE四環(huán)骨架的中間體，為該化合物的全合成奠定了一定基礎(chǔ)（見圖24）。

qOOMeBnCOOMe[I'COOMe[4+2]-COOMeBnCOOMe圖24COOMeqOOMeBnCOOMe[I'COOMe[4+2]-COOMeBnCOOMe圖24COOMe直到2005年，overman小組通過不對稱催化的Heck-亞胺離子環(huán)合反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，首次以21步反應(yīng)立體選擇性地完成了光學純minifiensine的全合成悶（見圖25）。OO(PhSe)2，NaBH4,H(PhSe)2，NaBH4,H2O2(83%)TESCI,imidazole(90%)Pd(PPh3)4,(Z)-2-iodo-2-butenyltosylate,K2CO3(96%)OTESMeOOCPd(OAc)2,K2CO3-Bu4NCl,HCOONa80%(+)-minfiensine圖25(+)-minfiensine圖25參考文獻徐任生.天然產(chǎn)物化學(第二版)[M].北京：科學出版社，2004王鋒鵬主編.生物堿化學.北京:化學工業(yè)出版社，2008.1EdwardL,ShinichiU.TetrahedronLet11966,40,4915MoneyT,WrightIG,McCapraF,HallES,ScottAI.JAmChemSoc,1968,90,414SruntzMB,MarioS,McCaplakrishnaEM,WilliamHW,StephenA,PeterCS.ChemCommour,1972,2,79AntonioT,SilvinaGR.CurrentMedicinalChemistr2003,10,1891MauriL,ArtoT.TheAlkaloidsChemistryandPhysiology(CordellGA,Ed.),Vol42,AcademicPress,NewYork,1992,pp.1[日]刈米達夫著楊本文譯?植物化學，北京：科學出版社，1985RalphC,BickMA.Thealkaloids:ChemistryandPhysiology(BrossA,ED.),Vol.1985,113JossangA,FodorP,BodoB.JOrgChem1998,36,511HugelG,GourdierB,LevyJL,MenJ.Tetrahedron,1980,36,511RolfK,EmanuelS,ManfredHP,RolandP,HelveticaChimicaActa,1984,67,804NinomiyaI.JNatProd,1992,55,41NaitoT,MiyataO,NinomiyaI,IshidaT.Heterocycle§1988,27,1603BonjochJ,Sole,D.ChemRev2000,100,3455MagnusP,GilesM,BonnertT,JohnsonG,McQuireL,DelucaM,MerrittA,KimCS,VickerN.JAmChemSoc1993,15,8116RawalVH,IwasaS.JOrgChem,1994,59,2685KnightSD,OvermanLE,PairaudeauG.JAmChemSoc1993,115,9293KnightSD,OvermanLE,PairaudeauG.JAmChemSoc1995,117,5776KuehneME,XuF.JOrgChem1993,5&7490KuehneME,XuF.JOrgChem1998,63,9427I頭M,ClarkCW,MortimoreM,GohJB,MartinSF.JAmChemSoc,2001,123,8003SoleD,BonjochJ,Garcia-RubioS,PeidroE,BoschJ.AngewChem,IntEd,1999,38,295BodwellGJ,LiJ.AngewChem,IntEd2002,41,3261OhshimaT,XuY,TakitaR,ShimizuS,ZhongD,ShibasakiM.JAmChemSoc,2002,124,14546EichbergMJ,DortaRL,LamottkeK,VollhardtKP.OrgLett,2000,2,2479EichbergMJ,DortaRL,GrotjahnDB,LamottkeK,SchmidtM,VollhardtKP.JAmChemSoc2001,123,9324MoriM,NakanishiM,KajishimaD,SatoY.JAmChemSoc2003,125,9801KaburagiY,Tokuy