第十一章

吩噻嗪類抗精神病藥物的分析學(xué)習(xí)要求掌握:結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和分析測(cè)定方法熟悉:鑒別試驗(yàn)及有關(guān)物質(zhì)檢查的方法了解:性狀、臨床特征及其體內(nèi)藥物分析2抗精神病

精神分裂癥常見躁狂、抑郁性精神病 焦慮癥禁足，看護(hù)藥物治療嚴(yán)重的精神障礙，以人格錯(cuò)亂和與現(xiàn)實(shí)失去聯(lián)系為特征，引起患者的正常社會(huì)性職能的衰退3抗精神病藥分類吩噻嗪類

氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、硫利噠嗪

硫雜蒽類氯丙硫蒽丁酰苯類代表藥：氟哌啶醇其他類代表藥:五氟利多舒必利等4第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)一、基本結(jié)構(gòu)硫氮雜蒽Cl、CF3活性必需丙嗪哌嗪等哌嗪丙嗪5雜環(huán)化合物命名編號(hào)，以雜原子優(yōu)先順序?yàn)樵瓌t編號(hào)雜原子優(yōu)先順序：O,S,N,P因此硫氮雜蒽中S編號(hào)為5，而N編號(hào)為10.6鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu):母核、S（+2）性質(zhì)：易被氧化應(yīng)用：鑒別三環(huán)共軛紫外吸收鑒別含量測(cè)定

N弱堿性鑒別含量測(cè)定鹽酸鹽Cl-的反應(yīng)鑒別78二、主要理化性質(zhì)弱堿性

10位取代基的N：堿性較強(qiáng)而10位上的N堿性較弱鑒別和含量測(cè)定堿性藥物的方法有哪些？

9紅色自由基無(wú)色2.易氧化性鑒別避光母核的硫?yàn)槎r(jià)，易氧化為砜和亞砜，因?yàn)槟膫€(gè)基團(tuán)才易氧化？砜亞砜103.與金屬離子配合呈色

未被氧化的硫，可與鈀離子形成配位化合物，其氧化產(chǎn)物則無(wú)此反應(yīng)。專屬性強(qiáng)，可消除氧化產(chǎn)物的干擾。11

4.紫外吸收光譜特征母核為三環(huán)共軛系統(tǒng)，3個(gè)吸收峰：205,254,300nm254nm吸收最強(qiáng)，最大吸收峰位置與強(qiáng)度受到取代基影響125.紅外吸收光譜特征取代基R和R’的不同，則可產(chǎn)生不同的紅外光譜13第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、化學(xué)法1.與生物堿沉淀試劑的反應(yīng)原理：10位的含N取代基具弱堿性例：鹽酸氯丙嗪+三硝基苯酚→衍生物，測(cè)mp.

（JP15）制劑分析鑒別試驗(yàn)需要注意什么？142.與氧化劑顯色反應(yīng)原理：硫氮雜蒽母核具還原性，易被氧化？氧化劑：硫酸、硝酸、過(guò)氧化氫、三氯化鐵例：鹽酸氯丙嗪+HNO3→紅色→淡黃色（ChP2010）詳見P296153.與鈀離子配合顯色反應(yīng)原理：分子中未被氧化的硫與金屬鈀離子配合形成有色產(chǎn)物，不受亞砜和砜的干擾。

16紅例：與癸氟奮乃靜形成紅色配合物。174.鹵素取代基的反應(yīng)顯色反應(yīng)例：氟奮乃靜有機(jī)破壞（熾灼破壞）F-的鑒別試驗(yàn)焰色反應(yīng)例：奮乃靜上的氯185.氯化物的鑒別反應(yīng)硝酸銀，二氧化錳注意：不能加入硝酸?

加氨試液使成堿性，水浴加熱，冷卻濾過(guò)，取濾液進(jìn)行試驗(yàn)。二氧化錳的氧化產(chǎn)物氯氣能夠使碘化鉀淀粉試紙變藍(lán)，借以鑒別。19

藥物溶劑濃度(μg/ml)λmax(nm)AE1%1cm鹽酸氯丙嗪鹽酸（9→1000）52540.46915306—

—鹽酸異丙嗪鹽酸（0.01mol/L）6249—883-937奮乃靜無(wú)水乙醇72580.65—癸氟奮乃靜乙醇10260—

—鹽酸氟奮乃靜鹽酸（9→1000）10255—553-593鹽酸三氟拉嗪鹽酸（1→20）10256—630鹽酸硫利達(dá)嗪乙醇8264與315—

—二、光譜法（UV、IR）202122三、色譜法

TLC、HPLC

防止拖尾？四、其它方法

熔點(diǎn)測(cè)定法23HPLCTLC第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)檢查具有分離功能24第四節(jié)含量測(cè)定

弱堿性→酸堿滴定法紫外吸收→UV與鈀離子配合顯色→鈀離子比色法

HPLCLC-MS25一、酸堿滴定法（一）非水溶液滴定法原理：10位N具弱堿性例：鹽酸氯丙嗪溶劑：冰醋酸-醋酐滴定終點(diǎn)：電位法26（二）乙醇-水溶液中的氫氧化鈉滴定法原理：吩噻嗪類鹽酸鹽顯酸性溶于水溶于有機(jī)溶劑例：鹽酸異丙嗪的含量測(cè)定NaOH原形27等當(dāng)點(diǎn)1：H++Cl-+NaOH→H2O+NaCl等當(dāng)點(diǎn)2：BH++Cl-+NaOH→B+H2O+NaClV1V2供試品消耗滴定液體積=V2–V1方法：加入適量鹽酸，電位法指示終點(diǎn)；讀取滴定曲線上兩個(gè)等當(dāng)點(diǎn)間相應(yīng)的滴定液體積，計(jì)算28二、分光光度法本章藥物制劑多用此法（一）直接分光光度法適用：純度較高、沒有雜質(zhì)或輔料干擾的藥物例：鹽酸氯丙嗪片/鹽酸氯丙嗪注射液的測(cè)定采用吸收系數(shù)法29(二)提取后分光光度法例：鹽酸異丙嗪口服液（US32-NF27）適用：雜質(zhì)或輔料有干擾，可提取除去30（三）提取后雙波長(zhǎng)分光光度法

優(yōu)點(diǎn)：可消除樣品中氧化物對(duì)測(cè)定的干擾

例：鹽酸氯丙嗪注射液（US32-NF27）

原理：氯丙嗪λmax254nm,其氧化物在此波長(zhǎng)也有吸收且其氧化物A254=A277.而氯丙嗪在277nm處無(wú)吸收?？捎蓛刹ㄩL(zhǎng)處測(cè)得△A計(jì)算氯丙嗪含量31供試液：制備方法與提取后分光光度法基本相同對(duì)照液：鹽酸氯丙嗪對(duì)照品→8μg/ml測(cè)定：分別在254nm和277nm測(cè)定A計(jì)算：32再應(yīng)用對(duì)照品比較法計(jì)算即可33(四)二階導(dǎo)數(shù)分光光度法能夠消除吩噻嗪類藥物特征吸收峰附近的干擾吸收。34（五）鈀離子比色法原理：未被氧化的吩噻嗪類藥物，與鈀離子形成紅色配合物，λmax500nm優(yōu)點(diǎn)：氧化物不干擾反應(yīng)例：鹽酸異丙嗪片（US32-NF27）35三、高效液相色譜法經(jīng)典液相色譜法：采用普通規(guī)格的固定相及流動(dòng)相，常壓輸送的液相色譜法缺點(diǎn)：柱效低、分離周期長(zhǎng)，一般不具備在線檢測(cè)器，通常作為分離手段應(yīng)用36HPLC的特點(diǎn)和應(yīng)用高柱效：n=104片/米高靈敏度:10-9g（紫外檢測(cè)）、10-11g（熒光檢測(cè)）高選擇性應(yīng)用范圍廣泛：可分析80%有機(jī)化合物分析速度快：通常15～30min，快者5min色譜柱可反復(fù)使用樣品容易回收37

(一)反相高效液相色譜法RP-HPLC：流動(dòng)相極性大于固定相極性應(yīng)用最廣：派生的反相離子對(duì)色譜法與離子抑制色譜法，可以分離有機(jī)酸、堿、鹽等離子型化合物?？梢越鉀Q80％的液相色譜課題。38例：鹽酸氯丙嗪片含量測(cè)定（JP15)色譜條件：固定相：C18流動(dòng)相：0.05mol/LNaH2PO4稀釋液（1→2）-乙腈（27:13）流速：調(diào)整使tR為15min左右檢測(cè)波長(zhǎng)：256nm掃尾劑：流動(dòng)相中加入含N堿性競(jìng)爭(zhēng)試劑，抑制堿性藥物與硅醇基作用而產(chǎn)生的拖尾現(xiàn)象39色譜條件色譜柱：C18流動(dòng)相：甲醇-水，乙腈-水＋3~10mmol/L離子對(duì)試劑流動(dòng)相pH值分離堿：pH3~3.5

分離酸：pH7.540流動(dòng)相固定相B+H+

BH+RSO3NaRSO3-+Na++[BH+·RSO3-][BH+·RSO3-]中性離子對(duì)酸性流動(dòng)相烷基磺酸鹽有機(jī)堿藥物41例：鹽酸異丙嗪注射液的HPLC測(cè)定（USP32-NF27）色譜條件：固定相：苯基硅烷鍵合硅膠流動(dòng)相：0.2％戊烷磺酸鈉-乙腈-冰醋酸（100：100：1）流速1.5ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm測(cè)定：外標(biāo)法定量42干擾物多工作量大選擇液質(zhì)聯(lián)用的原因樣品需純化濃集LC專屬性強(qiáng)、分離能力強(qiáng)LC樣品前處理簡(jiǎn)單MS靈敏度高M(jìn)S檢測(cè)速度快

樣品量少，藥物濃度低檢測(cè)方法靈敏度要高四、LC-MS43液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時(shí)測(cè)定7種抗抑郁類和5種抗精神病類藥物的血藥濃度賈晶瑩，張夢(mèng)琪，桂雨舟等.中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2010,7(5):272-27544目的：建立同時(shí)測(cè)定血清中7種抗抑郁類藥物和5種抗精神病類藥物濃度的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）方法。樣品前處理方法：血清樣品中加入還陽(yáng)酚（內(nèi)標(biāo)，西地那非中間產(chǎn)物），采用乙腈直接沉淀法處理樣品。45HPLC條件分析柱:XbridgeTMPhenyl柱(150mm×2.1mm,5μm)流動(dòng)相:含0.02%甲酸水溶液-含0.02%甲酸乙腈溶液（35∶65）流速:0.3mL·min-1進(jìn)樣量:20μL。46MS條件離子源：電噴霧離子源離子源電壓：5000V離子源溫度：550℃霧化氣:50psi；輔助氣:50psi；氣簾氣體:30psi掃描方式：多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)47方法學(xué)考察線性、范圍、特異性、精密度、準(zhǔn)確度、提取回收率、穩(wěn)定性4849結(jié)論：本方法操作簡(jiǎn)便，特異性強(qiáng)，靈敏度高，可同時(shí)進(jìn)行7種抗抑郁類藥物和5種抗精神病類藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)。50[X型題]1.《中國(guó)藥典》規(guī)定用紫外分光光度法測(cè)定的藥物有苯巴比妥鹽酸氯丙嗪片C.地西泮片D.鹽酸氯丙嗪注射劑E.氯氮卓片練習(xí)與思考512、有氧化產(chǎn)物存在時(shí)，吩噻嗪類藥物的含量測(cè)定方法是（