杜仲葉分散片的制備與質(zhì)量控制王文寶;趙樹(shù)娟;楊俊濤;南極星淳B留成;朱吾元【摘要】目的利用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法優(yōu)選杜仲葉分散片處方，探討質(zhì)量控制方法.方法采用單因素試驗(yàn)法和正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法，以崩解時(shí)間、分散均勻性作為評(píng)定指標(biāo)，對(duì)填充劑、崩解劑的用量、種類、加入方式以及制片壓力等進(jìn)行考察,并依據(jù)2010版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄對(duì)杜仲葉分散片進(jìn)行質(zhì)量控制.結(jié)果最優(yōu)處方為50%微晶纖維素為填充劑,15%低取代羥丙基纖維素-羥甲基淀粉鈉(1:0.8)作為混合崩解劑,50%乙醇為潤(rùn)濕劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑結(jié)論自制的杜仲葉分散片的處方組成合理，符合分散片的質(zhì)量要求,為藥物的二次開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ).【期刊名稱】《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》【年(卷)，期】2014(033)004【總頁(yè)數(shù)】3頁(yè)(P508-510)【關(guān)鍵詞】杜仲葉，分散片;質(zhì)量控制;正交實(shí)驗(yàn)【作者】王文寶;趙樹(shù)娟;楊俊濤;南極星;郭留成;朱吾元【作者單位】漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，漯河462000;漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，漯河462000;漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，漯河462000;延邊大學(xué)藥學(xué)院，延吉133000;漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，漯河462000;漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，漯河462000【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R286;R927.2杜仲為我國(guó)的傳統(tǒng)中藥，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》就列為上品。歷代醫(yī)家作為〃補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，安胎”等要藥。杜仲葉為杜仲科植物杜仲（EucommiaulmoidesOliv.）的干燥葉［1］。現(xiàn)代研究表明，杜仲葉具有擴(kuò)張血管、降低血壓及血糖血脂、增強(qiáng)免疫功能以及鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、利尿、抗應(yīng)激、抗衰老和減弱子宮收縮等作用。杜仲葉能明顯增加冠脈流量，對(duì)血壓具有雙向調(diào)節(jié)作用，被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為最優(yōu)質(zhì)的天然降壓藥物，成為當(dāng)今藥用開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)。分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑［2］。這是一種新型固體制劑，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，對(duì)生產(chǎn)條件無(wú)特殊要求，制備工藝與普通片劑基本相同，生產(chǎn)成本低，同時(shí)具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點(diǎn),可吞服、咀嚼、含吮，也可用少量水制成混懸液后服下，尤其適用老、幼、吞服有困難的患者。筆者采用單因素試驗(yàn)法和正交實(shí)驗(yàn)方法對(duì)處方中輔料種類及用量進(jìn)行了優(yōu)選，為杜仲葉分散片的工業(yè)化生產(chǎn)和推廣應(yīng)用提供了一定依據(jù)。1.1儀器ZP198-17旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天峰制藥設(shè)備有限公司）；DZF-6020真空干燥箱（上?；|試驗(yàn)儀器設(shè)備有限公司）；電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；ZB-智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；RC-6溶出度測(cè)試儀（天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）。1.2試藥杜仲葉購(gòu)自河南張仲景大藥房,經(jīng)鑒定為正品杜仲葉。杜仲葉干浸膏粉（自制，其主要活性成分以綠原酸計(jì)不少于3.37%）；淀粉（安徽山河藥用輔料有限公司，批號(hào):091110）；乳糖（上海華茂藥業(yè)有限公司批號(hào):100601）；微晶纖維素伽任,安徽山河藥用輔料有限公司批號(hào):110710）；羧甲基淀粉鈉（CMSNa,安徽山河藥用輔料有限公司，批號(hào):110420）；低取代羥丙基纖維素（L-HPC,安徽山河藥用輔料有限公旬批號(hào):110525）；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP,美國(guó)國(guó)際特品有限公司批號(hào)090315）；硬脂酸鎂（天津市科密歐化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心批號(hào):100330）。2.1樣品制備將原、輔料充分干燥，分別過(guò)篩孔內(nèi)徑（150.0±6.6）pm篩。按處方量稱取杜仲葉干浸膏粉、填充劑MCC、崩解劑L-HPC（內(nèi)加）,混合均勻,50%乙醇作為潤(rùn)濕劑制軟材，孔徑1.40mn（14目）篩網(wǎng)制粒,60°C減壓干燥30min,整粒，夕卜加崩解劑CMS-Na,加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂適量,混勻,壓片。2.2處方設(shè)計(jì)以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)法對(duì)分散片制備工藝影響較大的因素——崩解劑及加入方式、填充劑的種類和用量進(jìn)行考察［3］。2.2.1崩解劑聯(lián)用及加入方式的確定預(yù)實(shí)驗(yàn)表明，兩種及以上崩解劑聯(lián)用及不同加入方式對(duì)分散片性能影響顯著。崩解劑的加入方法有外加法、內(nèi)加法和內(nèi)夕卜加法。因內(nèi)夕卜加法集中了內(nèi)加法和夕卜加法的優(yōu)點(diǎn),即夕卜加的崩解劑使分散片迅速崩解成較粗顆粒，內(nèi)加的崩解劑使粗顆粒崩解成更細(xì)的粒子使藥物更快溶出。因此本研究采用兩種崩解劑聯(lián)用,選擇內(nèi)外卜加法進(jìn)行考察。分別選用PVPP、CMS-Na和L-HPC中的兩種作為混合崩解劑以MCC為填充劑,50%乙醇為潤(rùn)濕劑，依照“2.1”項(xiàng)下方法制備分散片，以崩解時(shí)限和分散均勻性為考察指標(biāo),參照2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》檢查方法進(jìn)行。見(jiàn)表1。結(jié)果表明,PVPP、CMS-Na和L-HPC任意兩種崩解劑聯(lián)用，分散均勻性均較好。但L-HPC內(nèi)加、CMSNa夕卜加制得的分散片崩解效果最佳，故選擇L-HPC內(nèi)加、CMS-Na夕卜加作為混合崩解劑的加入方法。2.2.2填充劑的確定分別選用淀粉、乳糖和MCC作為填充劑，以L-HPC內(nèi)加、CMS-Na夕卜加為混合崩解劑,50%乙醇為潤(rùn)濕劑依照“2.1”項(xiàng)下方法制備分散片,以崩解時(shí)限和分散均勻性為考察指標(biāo)。結(jié)果表明,選用MCC作為填充劑時(shí)，分散片的分散性較好，崩解時(shí)間最短。2.2.3壓片壓力的確定按上述單因素試驗(yàn)法確定的分散片處方組成，按照“2.1”項(xiàng)下方法制備不同硬度的分散片,對(duì)分散片的崩解時(shí)間、分散均勻性、夕卜觀等進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明，分散片硬度控制在5.0~8.0kg?（cm2）-1范圍內(nèi)時(shí)較好。2.3處方優(yōu)化經(jīng)過(guò)輔料單因素篩選實(shí)驗(yàn)可知，在單因素考察的基礎(chǔ)上,以崩解時(shí)間和分散均勻性為評(píng)定指標(biāo)，采用L9(34)正交實(shí)驗(yàn)表,對(duì)處方中填充劑用量、崩解劑的用量和崩解劑內(nèi)夕卜加比例進(jìn)行篩選。結(jié)果見(jiàn)表2~4［4］。通過(guò)方差分析，由表4可知，因素A對(duì)崩解時(shí)間有影響顯著，且A>B>C,B、C對(duì)崩解時(shí)間均無(wú)顯著性影響，結(jié)合直觀分析結(jié)果，最終確定分散片的最佳工藝為A3B2C1,即MCC用量為50%,崩解劑用量15%,LHPC(內(nèi)加):CMS-Na(外加)為1:0.8。2.4制備工藝的驗(yàn)證取一定的處方量的藥物和輔料，按最優(yōu)的工藝條件生產(chǎn)3批(每批1000片),進(jìn)行工藝驗(yàn)證［5］。結(jié)果崩解時(shí)限分別為31,39,35s,硬度依次為6.71,6.41,6.69kg,分散均勻性均合格，表明所確定的最優(yōu)工藝條件穩(wěn)定，重復(fù)性好。2.5質(zhì)量評(píng)價(jià)2.5.1質(zhì)量差異取杜仲葉分散片20片，精密稱定總質(zhì)量，求得平均片量后，再分別精密稱定每片的質(zhì)量，每片質(zhì)量與平均片量相比較,得出質(zhì)量差異［6］。按上述操作平行測(cè)定3批樣品。結(jié)果表明,3批樣品的質(zhì)量差異均小于5%。2.5.2崩解時(shí)限取3批杜仲葉分散片各6片按《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版—部附錄XDA崩解時(shí)限檢查法檢查［6］。結(jié)果表明,3批樣品的崩解時(shí)限均在50s內(nèi)完全崩解。2.5.3分散均勻性分別取3批杜仲葉分散片各6片置250mL燒杯中，加15~20°C的水100mL,振搖3min,結(jié)果全部崩解并通過(guò)篩孔內(nèi)徑(850±29)pm(二號(hào))篩［6］。2.5.4混懸液穩(wěn)定性取杜仲葉分散片3片,分別放入盛有50mL水(20C)燒杯中，充分?jǐn)嚢璺稚⒑螅?00nm處測(cè)定其透光率,并記錄0,5,10,15,20,30min時(shí)的透光率取算術(shù)平均值后,計(jì)算(T1-T0)/T0,以(T1-T0)/T0對(duì)t作圖，通過(guò)參數(shù)評(píng)價(jià)分散均勻性。經(jīng)線性回歸得K=0.1621,r=0.9646,表明混懸液穩(wěn)定性良好。2.5.5溶出度測(cè)定取杜仲葉分散片6片按《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部溶出度測(cè)定法第一法(籃法)進(jìn)行［7］。溶出介質(zhì)為磷酸鹽緩沖液(pH7.4)900mL,溫度控制在(37.0±0.5)C,轉(zhuǎn)速為100r-min-1,依法操作。分別于1,2,4,6,8,10min時(shí)取樣，過(guò)濾，精密吸取續(xù)濾液20口^主入液相色譜儀，測(cè)定溶出度。結(jié)果杜仲葉分散片在6min時(shí)已溶出87.2%。見(jiàn)圖1。分散片是近年來(lái)研制開(kāi)發(fā)的一種新型劑型，它克服了注射劑風(fēng)險(xiǎn)大、滴丸載藥量小、氣霧劑限制因素多等缺點(diǎn)，其生產(chǎn)工藝無(wú)特殊要求，可采用普通片劑生產(chǎn)線生產(chǎn)，兼具固體制劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)克服了兩者的不足。作為中藥固體速釋劑型，分散片主要適用于難溶性藥物和有生物利用度問(wèn)題的藥物，不適用于毒副作用較大、安全系數(shù)較低和易溶于水的藥物。經(jīng)過(guò)不斷的發(fā)展和完善,在品種、質(zhì)量上都取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，是一種值得開(kāi)發(fā)的新型片劑具有廣闊的市場(chǎng)前景。根據(jù)分散片的特點(diǎn)和質(zhì)量要求，在杜仲葉分散片的制備過(guò)程中，原、輔料首先要經(jīng)過(guò)微粉化處理。在預(yù)實(shí)驗(yàn)中，筆者曾將杜仲葉浸膏粉與親水性輔料共研磨，以增加粉末粒子表面的潤(rùn)濕性,促進(jìn)藥物溶出，結(jié)果在崩解時(shí)間和溶出度方面無(wú)差異?？紤]工業(yè)化大生產(chǎn)實(shí)際需要，采用了浸膏粉末與填充劑直接混合的方法。分散片的硬度對(duì)藥物的崩解和溶出影響較大,在分散片制備中對(duì)壓力要進(jìn)行嚴(yán)格的控制，壓力越大，崩解越慢，溶出也越慢，吸收就越慢；反之，藥物吸收吸收越快。因此，既要保證有適當(dāng)?shù)膲浩贡澜夂腿艹鲞_(dá)到最優(yōu),同時(shí)又要能維持外觀、改善光潔度等?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄對(duì)分散片的質(zhì)量要求中規(guī)定了溶出度的檢查，在分散片的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)中，要明確崩解和溶出并不成正比關(guān)系，如果輔料使用不當(dāng)，雖崩解較快,但藥物的溶出可能慢，因此在處方設(shè)計(jì)及工藝研究中，一定要對(duì)溶出度進(jìn)行詳細(xì)的研究和周密的考察?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（一部）[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:154.崔福德.藥劑學(xué)[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:126.胡展紅，張學(xué)農(nóng),周士俊.婦炎康分散片的輔料處方優(yōu)化及體外釋藥特性[J].中成藥,2008,30(3):353-357.王文寶，王占一,崔燕兵，等.正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選虎杖葉滴丸的成型