質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑內(nèi)容123藥物相互作用4PPIs不良反應(yīng)PPIs概述引言小結(jié)5內(nèi)容123藥物相互作用4PPIs不良反應(yīng)PPIs概述引言引言引言

胃酸指胃液中分泌的鹽酸；由胃底腺的壁細胞分泌；其分泌呈晝夜變化；入睡后幾小時達高峰，清晨醒來之前最低。促進胰液的分泌胃酸激活胃蛋白酶促使蛋白質(zhì)變性殺滅食物中的細菌促進膽汁小腸液分泌利于Fe2+和Ca2+吸收

雙刃劍促進胰液的分泌胃酸激活胃蛋白酶促使蛋白質(zhì)變性殺滅食物中的“咯酸水”“燒心”“胃部隱隱作痛”等癥。嚴重的會降低食欲，消化不良。十二指腸潰瘍、胃泌素瘤、慢性急性胃炎、反流性食管炎、膽囊炎等。分泌不足，無力擔(dān)負起消化與防腐制酵的工作，影響消化吸收功能。容易患腸胃病，導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)消化和吸收的障礙。過多過少“咯酸水”“燒心”“胃部隱隱作痛”等癥。分泌不足，無力擔(dān)胃酸分泌機制：胃部的壁細胞底-邊膜組胺受體（H2-R）乙酰膽堿受體（Ach-R）胃泌素受體（G-R）第二信使cAMP↑或Ca2+增加↑刺激向細胞內(nèi)傳遞激活胃質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）發(fā)揮作用H+與

K+交換，H+從胞內(nèi)泵向胃腔HCl（胃酸的主要成份）1、H2受體拮抗劑2、抗膽堿能藥物4、質(zhì)子泵抑制劑與Cl-結(jié)合介導(dǎo)3、抗胃泌素藥胃酸分泌機制：胃部的壁細胞底-邊膜組胺受體乙酰膽堿受體胃泌素

H2受體阻斷藥西咪替丁雷尼替丁法莫替丁PPIs奧美拉唑泮托拉唑蘭索拉唑M膽堿受體阻斷藥阿托品哌侖西平胃泌素受體阻斷藥丙谷胺抗酸藥氫氧化鎂氫氧化鋁碳酸鈣碳酸氫鈉

抑制胃酸分泌藥H2受體阻斷藥西咪替丁雷尼替丁法莫替丁PPPIs概述作用機制適應(yīng)癥分類及其特點穩(wěn)定性PPIs概述作用機制適應(yīng)癥分類及其穩(wěn)定性質(zhì)子泵：亦稱為酸泵，人體胃黏膜壁細胞分泌的小管膜上的H+/K+-ATP酶。質(zhì)子泵抑制劑為苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細胞膜吸收入血，后進入到壁細胞的分泌小管的酸性環(huán)境中與H+結(jié)合而失去膜通透性，與H+結(jié)合的PPIs需要在酸的作用下進一步形成活性產(chǎn)物，形成共價結(jié)合的二硫鍵，而與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合，從而抑制質(zhì)子泵的泌酸功能。作用機制質(zhì)子泵：亦稱為酸泵，人體胃黏膜壁細胞分泌的小管膜上的H+/K第二代新藥奧美拉唑(注射、口服)蘭索拉唑(注射、口服)泮托拉唑(注射、口服)雷貝拉唑(注射、口服)埃索美拉唑(注射、口服）萊米諾拉唑艾普拉唑(上市)替那拉唑二硫拉唑泰妥拉唑

第一代分類第二代新藥奧美拉唑雷貝拉唑萊米諾拉唑第一代分作用特點抑酸效果起效速度24小時抑酸水平個體差異藥物相互作用不良反應(yīng)第一代第二代++++++++++++++++++++++++++分類特點作用特點抑酸起效24小時抑酸水平個體藥物相互作用不良第一代+艾司奧美拉唑鎂腸溶片商品名：耐信適應(yīng)癥：GERD；與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺旋桿菌；需要持續(xù)NSAIDs治療的患者。用法用量：①藥片應(yīng)與液體一起整片吞服，而不應(yīng)咀嚼或壓碎；對于存在吞咽困難的患者，可將片劑溶于半杯不含碳酸鹽的水中，攪拌直至片劑完全崩解，立即在30min內(nèi)服用，再加入半杯水漂洗飲用。②GRED:40mg每日一次4w

艾司奧美拉唑鎂腸溶片

③幽門螺旋桿菌（治療和預(yù)防）：艾司20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500mg

每日兩次7d艾司奧美拉唑經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，艾司奧美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素（500mg，每日兩次）合用，可使機體對艾司奧美拉唑的暴露加倍；艾司奧美拉唑與CYP2C19、CYP3A4共同抑制劑合用可使艾司的暴露增加兩倍以上。以上兩種情況艾司的劑量無需調(diào)整。但是對于肝損傷嚴重或者需要長期治療的患者應(yīng)該考慮調(diào)整艾司的劑量。

④需要持續(xù)NSAID治療的患者：20mg

每日一次4-8w③幽門螺旋桿菌（治療和預(yù)防）：艾司20mg+阿莫西林1g易受溶液PH、光線、金屬離子、溫度等多種因素的影響，在配制其靜脈輸液時，需使用專用的溶媒進行配制，且推注和靜滴溶媒不同，不得混用；溶媒體積和輸注時間都應(yīng)嚴格控制；儲存、使用過程中均需避光；與很多其他藥物配伍時，PPIs藥物易發(fā)生變色、渾濁等多種理化性質(zhì)的改變。穩(wěn)定性易受溶液PH、光線、金屬離子、溫度等多種因素的影響，在配制其

注射用奧美拉唑鈉（40mg，洛賽克）為附帶專用溶媒的注射用奧美拉唑鈉（40mg凍干粉+10ml專用溶媒）：可以用于靜脈推注（在短時間內(nèi)達到更高的血藥濃度，更適于臨床搶救、急救），使用前將10ml專用溶媒注入凍干粉小瓶中，配制完成后應(yīng)在2.5-4min內(nèi)推注完。注射用奧美拉唑鈉（40mg，洛賽克）為附帶專用溶媒的注射靜脈滴注：臨用前將0.9％NS注入凍干粉小瓶內(nèi)，溶解后及時加入到100ml0.9%NS中稀釋后進行靜脈滴注。配制好的輸液應(yīng)在25°C下保存，最好2H內(nèi)用完，最多不要超過4H。建議臨床上使用微泵給予奧美拉唑時間宜控制在6H內(nèi)，避免長時間給藥造成藥品含量下降,從而達不到臨床治療效果。同時，應(yīng)酌情增加奧美拉唑的劑量,保證臨床用藥劑量的準確性。另一方面,應(yīng)盡量減少管路長度,選用對奧美拉唑吸附小的輸液器。靜脈滴注：臨用前將0.9％NS注入凍干粉小瓶內(nèi)，溶解后及時加適應(yīng)癥胃食管反流病消化性潰瘍（胃潰瘍和十二指腸潰瘍）上消化道出血急性胰腺炎（主張是在重癥急性胰腺炎時使用PPIs，其可通過抑制胃酸分泌而間接抑制胰腺分泌；還可預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。）適應(yīng)癥幽門螺旋桿菌治療

三聯(lián)療法：PPIs+二種抗生素,7-10d

四聯(lián)療法：PPIs+鉍劑+二種抗生素，7-10d

序貫治療：用于初次治療失敗者,4周后復(fù)查。

抗生素：阿莫西林

1.0 bid甲硝唑

0.4 bid替硝唑

0.5 bid克拉霉素

0.25～0.5bid左氧氟沙星

0.2bid

三聯(lián)療法是全球推薦根治幽門螺旋桿菌的一線方案中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺旋桿菌研協(xié)作組.第三次全國幽門螺旋桿菌若干問題共識報告（2007.廬山）現(xiàn)代消化及介入診療，2008，13（1）：73-76幽門螺旋桿菌治療中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺旋桿菌研協(xié)作組.藥物相關(guān)性預(yù)防和治療抗血小板藥物：此類藥物對消化道有直接或者間接的局部刺激作用，破壞胃黏膜的疏水保護屏障。美國心臟病學(xué)會基金會/美國胃腸道疾病學(xué)會/美國心臟協(xié)會聯(lián)合制定并頒布了專家共識，建議：①由于抗血小板藥物可以增加患者潰瘍性胃腸道并發(fā)癥的危險，故對于高?；颊呓o予必要的胃腸道保護性治療；②為預(yù)防或治療阿司匹林所致的胃腸道損害，PPIs是首選藥物。非甾體抗炎藥：NSAIDS相關(guān)性胃腸道黏膜損傷主要是指長期服用后引起胃竇、幽門前、胃體部的損傷。大量研究表明，PPIs對NSAIDS相關(guān)性胃腸道黏膜損傷及治療均有效果，它具有抑制胃酸分泌、擴張胃黏膜血管、改善胃黏膜血流等作用；PPIs還可能通過抑制胃粘液分泌，提高黏膜的疏基生物利用度，糾正被NSAIDS擾亂的細胞生長周期動力學(xué)等來保護胃黏膜。藥物相關(guān)性預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素藥物：目前對于使用糖皮質(zhì)激素的人群是否要應(yīng)用PPIs預(yù)防胃黏膜損傷，相關(guān)指南并沒有直接證據(jù)。建議：給藥劑量（以潑尼松為例）大于0.5mg/（kg﹒d）人群，應(yīng)予以PPIs預(yù)防胃黏膜損傷；對于使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)用NSAIDS的人群，無論何種劑量，都予以PPIs預(yù)防用藥；對于長期服用維持劑量：2.5-15.0mg/d人群，應(yīng)密切關(guān)注其胃腸道出血癥狀，必要時予以PPIs。LuoJC,ChangTS,LinHY,etal.Thepotentialriskfactorsleadingtopepticulcerformationinautoimmunediseasepatientsreceivingcorticosteroidtreatment.AlimentPharmacolTher,2002,16(7):1241-1248糖皮質(zhì)激素藥物：目前對于使用糖皮質(zhì)激素的人群是否要應(yīng)用PPI

外科手術(shù)預(yù)防用藥

PPIs在外科的應(yīng)用主要為防治手術(shù)后上消化道出血、急性胃黏膜損害等并發(fā)癥。大手術(shù)作為一種應(yīng)激源，可使機體處于應(yīng)激狀態(tài)，在多因素綜合作用下，使胃黏膜缺血，胃酸分泌亢進，胃黏膜屏障功能減弱，造成胃黏膜損傷，最終形成應(yīng)激性潰瘍（SU）。有至少以下一個危險因素可以考慮預(yù)防治療：重大手術(shù)（手術(shù)時間＞4小時）嚴重創(chuàng)傷嚴重?zé)齻齻娣e＞35%）嚴重顱腦外傷、脊髓損傷膿毒血癥多器官功能衰竭臟器移植術(shù)后合并休克或持續(xù)低血壓

肝功能衰竭急性腎衰竭心肌梗死腸梗阻應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于250mg/d以上氫化可的松）1年內(nèi)有消化性潰瘍或上消化道出血史胃內(nèi)低PH值（PH＜1.3）高齡（年齡≥65歲）肝功能衰竭PPIs不良反應(yīng)PPIs不良反應(yīng)通常認為PPIs已有20多年的臨床使用經(jīng)驗，相對而言，不良反應(yīng)輕，患者長期應(yīng)用耐受性較好，是一個相對較安全的藥物。然而，隨著PPIs的廣泛和大量使用，加之奧美拉唑已被列為OTC藥品。因此近幾年，隨著PPIs應(yīng)用人群的不斷擴大，一些新的嚴重的不良反應(yīng)逐步被發(fā)現(xiàn)。其潛在風(fēng)險和不合理應(yīng)用的問題浮出水面，特別是PPIs的過度使用問題。通常認為PPIs已有20多年的臨床使用經(jīng)驗，相對而言，不臨床上常有醫(yī)師給有消化道癥狀或者腹部不適的患者口服或靜脈滴注PPIs類藥物，特別是長期使用時，由于PPIs的強力作用能掩蓋胃癌的特點而延誤診斷，延長暴露可加速胃癌的生長等問題越來越受到重視。據(jù)統(tǒng)計，美國醫(yī)師每年開具約1.134億份PPIs處方，其中符合PPIs適應(yīng)癥的處方不足1億份。PPIs使用量之所以很大，在很大程度上是因為約有1/4的成人自稱有消化不良癥狀，而PPIs可有效緩解這類癥狀，且短期內(nèi)一般不會發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。臨床上常有醫(yī)師給有消化道癥狀或者腹部不適的患者口服或消化：腹痛、脹氣、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、肝臟功能損傷、口腔黏膜潰瘍泌尿：急性腎功能衰竭神經(jīng)：頭痛、頭暈、失眠、嗜睡、視覺損傷過敏：皮疹、水腫--臨床用藥須知2012年版，藥品說明書藥物本身不良反應(yīng)常見的不良反應(yīng)消化：腹痛、脹氣、腹瀉、便秘、--臨床用藥須知2012年版，

橫紋肌溶解:有報道在雷貝拉唑和多潘立酮聯(lián)合用藥治療期間，患者出現(xiàn)橫紋肌溶解。

致幻覺：藥物引起的幻覺是一種嚴重的不良反應(yīng)，奧美拉唑和雷貝拉唑易使人產(chǎn)生幻覺，英國西米德蘭茲不良反應(yīng)報告中心在2003年11月的報告中將PPIs列入最易引發(fā)幻覺的10類藥物之一。嚴重及新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)BourlonS,VeyracG,ArmandC,etal.RhabdomyolysisduringtreatmentwithraberprazolePariel,aprotonpunpinhibitorCombinedwithdomperidone.Therapia,2002,57(6):597橫紋肌溶解:有報道在雷貝拉唑和多潘立酮聯(lián)合用藥治療期間，胃嗜鉻細胞增生和類癌形成：長期服用PPIs，胃內(nèi)PH值改變，引起胃內(nèi)細菌過度生長，胃內(nèi)亞硝酸鹽水平和胃泌素水平升高，可引起胃嗜鉻細胞增生和類癌形成,可能導(dǎo)致胃癌發(fā)生率上升。髖骨骨折：長期使用PPIs可增加髖骨骨折的危險。應(yīng)用時間越長，骨折發(fā)生的可能性越大。有隊列研究顯示，使用PPIs者的髖骨骨折年發(fā)生率為4‰，未使用者的骨折年發(fā)生率為1.9‰。當(dāng)患者使用劑量大于常規(guī)劑量的1.75倍時，骨折的危險性加大，發(fā)生率男性大于女性。長期（≥1年）使用PPIs的不良反應(yīng)祝錫聰。埃索美拉唑的臨床應(yīng)用與安全性。藥物流行病學(xué)雜志，2007，16（4）：215.胃嗜鉻細胞增生和類癌形成：長期服用PPIs，胃內(nèi)PH值改變，

低鎂血癥：FDA曾于2011年發(fā)布安全警告，長期(＞1年)使用PPIs處方藥可能增加低鎂血癥的風(fēng)險。因此，建議使用PPIs時需嚴格控制用藥療程，對于必須長期(＞1年)使用PPIs者，建議監(jiān)測血鎂濃度，重視可能出現(xiàn)的低鎂血癥癥狀。血清鐵、維生素B12、白細胞等下降：另有報道，長期服用埃索美拉唑的患者出現(xiàn)血清鐵、維生素B12、白細胞等下降，發(fā)生率為1.5%-2.3%。質(zhì)子泵抑制劑概述及合理應(yīng)用課件123胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高，但癥狀一般較輕，停藥后可自行緩解。PPIs也抑制了結(jié)腸的質(zhì)子泵，影響結(jié)腸液的分泌，膽鹽溶解下降，導(dǎo)致腹瀉，患有結(jié)腸炎的患者建議避免使用。肝功能不全者不易長期大劑量應(yīng)用PPIs，而且應(yīng)定期檢查肝功能，用藥期間可輔助使用護肝類藥物，AST、ALT升高時應(yīng)立即停藥。腎功能不全者和老年患者應(yīng)用PPIs時要特別慎重，應(yīng)減少劑量，注意觀察ADR，定期進行腎功能檢查。防治措施和注意事項123胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高，但癥狀一般較輕，停藥后可自行緩解45接受PPIs靜脈治療的患者在滴注過程中發(fā)生失明和其他一些視覺障礙，如盲點、視物模糊等時應(yīng)及時停藥。對于駕駛和從事高空作業(yè)的患者使用PPIs要特別注意，以免造成嚴重的危害長期使用PPIs的患者中，當(dāng)存在缺鐵或貧血的證據(jù)尚不能用其他原因解釋時，建議慎重考慮是否繼續(xù)使用PPIs，可以換用H2受體拮抗劑6使用PPIs者，建議監(jiān)測血鎂濃度，重視可能出現(xiàn)的低鎂血癥狀，如果出現(xiàn)補充鎂劑仍無法糾正的低鎂血癥，應(yīng)及時停用PPIs或改用H2受體拮抗劑。45接受PPIs靜脈治療的患者在滴注過程中發(fā)生失明和其他一些藥物相互作用藥物相互作用

PPIs主要在肝臟經(jīng)肝臟細胞色素P450(CYP)酶系代謝，形成幾無活性的水溶性代謝物。其代謝的主要同工酶是CYP2C19，其次為CYP3A4。PPIs具有肝藥酶抑制作用。由于各種PPIs藥物的代謝依賴CYP2C19和CYP3A4的程度不同，故不同PPIs與其他藥物發(fā)生相互作用的概率差異很大。親和力：奧美拉唑：CYP2C19>CYP3A4

埃索美拉唑：CYP3A4>CYPC19蘭索拉唑：CYP3A4+CYP2C19泮托拉唑：雖然通過CYP2C19和CYP3A4代謝，但其與這兩種酶的親和力不高。雷貝拉唑:與其他PPIs不同，其主要經(jīng)非酶代謝。PPIs主要在肝臟經(jīng)肝臟細胞色素P450(CYP)酶系患者，女，60歲。因“間斷腹脹、惡心3周，加重伴腹痛4天”于2016年6月25日入院?；颊?周前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，有自主排氣和排便，伴反酸、惡心，進食后明顯，嘔吐多次，均為胃內(nèi)容物，嚴重時進食即吐，入院診斷為十二指腸潰瘍、胃潰瘍。后給予靜脈滴注注射用埃索美拉唑（40mg，bid，6月27日-7月8日）；7月1日甲狀腺功能提示：彌漫性毒性甲狀腺腫，加用醋酸潑尼松片（30mg，qd，服用1月后減量，7月8日～7月15日）治療甲狀腺相關(guān)性疾病。藥師建議埃索美拉唑換成泮托拉唑。醫(yī)師采納臨床藥師建議，于7月9日將注射用埃索美拉唑換為泮托拉唑（40mg，bid）。

為什么？患者，女，60歲。因“間斷腹脹、惡心3周，加重伴腹痛4氯吡格雷和PPIs血小板的激活和聚集是動脈硬化性心血管疾病和血栓事件發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)。氯吡格雷和阿司匹林等抗血小板等藥物成了急性冠脈綜合癥（ACS）和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后藥物治療的基石。氯吡格雷吸收后約85%經(jīng)酯酶代謝為無活性物質(zhì)；15%經(jīng)肝臟CYP2C19和CYP3A4酶代謝為活性物質(zhì)，發(fā)揮抗血小板聚集作用。在這一過程中CYP2C19起主要作用。由于PPIs競爭性抑制CYP2C19活性，使得氯吡格雷的活化受到影響，故降低了其藥理作用。

曾秋堂，毛曉波。氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑相互爭議。臨床心血管病雜志，2011,27（5）：321-322氯吡格雷和PPIs曾秋堂，毛曉波。氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑概述及合理應(yīng)用課件5種PPIs對CYP2